Monopril Plus 10 Mg/12,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MONOPRİL PLUS 10 mg/12.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablette;

Etkin madde:

Fosinopril sodyum.......................................................10 mg

Hidroklorotiyazid (HCTZ)..........................................12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz (sığır sütünden üretilir) ....................80,3 mg

Laktoz monohidrat (inek sütünden üretilir) .............83 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Yuvarlak, bikonveks, bir yüzünde “DEVA MP 10” yazılı, şeftali rengi tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MONOPRİL PLUS hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Dozlar bireylere göre ayarlanmalıdır.

Yetişkinler ve yaşlılarda:

Mutad doz günde bir kez 10/12.5 mg veya 20/12.5 mg MONOPRİL PLUS tablettir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

MONOPRİL PLUS yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile sabahları alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73m¹, serum kreatini yaklaşık < 3 mg/dl ya da 265 mikromol/L) günlük mutad dozönerilir. Ancak, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30ml/dak/1,73m2, serum kreatini yaklaşık > 3 mg/dl ya da 265 mikromol/L) loop diüretiklertiyazidlere tercih edilir (bkz. Bölüm 4.4). ²

Karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda, MONOPRİL PLUS başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Seyrek olarak, ADE inhibitörlerinin uygulanmasını takiben kolestatik sarılık, ve hepatik nekroz ve bazen de buna bağlı ölüm gözlenebilir. Bu sendromun mekanizması henüzaydınlatılamamıştır. MONOPRİL PLUS tedavisine başlayan ve sarılık veya hepatik enzimartışı gözlenen hastaların MONOPRİL PLUS (fosinopril sodyum ve hidroklorotiyazid)tedavisini sonlandırması ve medikal takibe alınması önerilir.

MONOPRİL PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki hafif değişikliklerhepatik komaya neden olabilir. Ayrıca, fosinoprilin fosinoprilata metabolize edilmesi normalolarak hepatik esterazlara bağlı olduğundan, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalardafosinoprilin plazma seviyeleri yükselebilir. Alkolik ya da biliyer sirozu olan hastalarıkapsayan bir çalışmada fosinoprilata hidroliz hızı (oranı değil) düşmüştür. Bu hastalardafosinoprilatın klerensi de düşmüş ve fosinoprilat-zaman eğrisi altındaki alan yaklaşık olarakiki katına çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

MONOPRİL PLUS'ın 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik tecrübelere dayanarak 65 yaş ve üzerindeki böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda doz ayarlanmasına gerek olmadığı düşünülmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

MONOPRİL PLUS aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

- Fosinopril sodyum veya diğer anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine, hidroklorotiyazid veya sülfonamidler gibi diğer tiyazidlere (olası çapraz reaksiyonlaradikkat edilmelidir) veya bölüm 6.1'de listelenen diğer bileşenlerden herhangi birine karşıalerjisi olanlarda kontrendikedir. Aşırı hassasiyet reaksiyonları daha çok bilinen alerjiöyküsü veya bronşiyal astımı olan hastalarda ortaya çıkmaktadır.

- Daha önce yapılmış olan bir ADE inhibitörü tedavisi nedeniyle anjiyonörotik ödemoluşması halinde,

- Herediter veya idiyopatik anjiyonörotik ödem durumunda,

- Şiddetli böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi < 30 ml/dak.),

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluklarında (hepatik prekoma / koma),

- Kardiyojenik şok,

- Renal arter stenozu,

- Anüri durumunda,

- Gebelikte kontrendikedir. ¹

MONOPRİL PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Baş ve boyunda anjioödem:

ADE inhibitörleriyle (fosinopril sodyum dahil) tedavi edilen hastalarda anjioödem gözlemlenmiştir. Eğer anjioödem, dil, glottis ve larenksi kapsıyorsa havayolu tıkanıklığıgelişebilir ve fatal olabilir. Derhal acil durum tedavisi başlatılmalıdır. Yüz, ağız mukozası,dudaklar ve ekstremiteler ile sınırlı olan ödemler fosinoprilin kesilmesinden sonra çoğunluklaortadan kalkmış, sadece bazı vakalarda tıbbi tedavi gerekli olmuştur. Solunum yetmezliğibulunmayan, sadece dilde ödem görülen durumlarda dahi antihistaminiklerle vekortikosteroidlerle yapılan bir tedavi her zaman yeterli olmadığından, hastanın uzun süregözlemlenmesi gerekebilmektedir.

Çok seyrek olarak, larenks veya dildeki ödemle ilişkili anjiyoödemin neden olduğu ölüm vakaları raporlanmıştır. Dil, glottis ve larinksin de katıldığı durumda solunum yoluobstrüksiyonu, özellikle de geçmişinde solunum yolu operasyonu bulunan hastalarda olasıdır.Bu durumlarda derhal bir acil durum tedavisi başlatılmalıdır; duruma göre adrenalin verilmesive/veya solunum yollarının açık tutulması gereklidir. Hasta, semptomlar tamamen ve daimişekilde ortadan kalkana kadar, çok sık aralıklarla hekim gözetimi altında kalmalıdır.

ADE inhibitörleri, siyah ırka ait insanlarda beyaz ırka ait insanlara nazaran daha sık anjiyoödeme neden olmaktadır.

Bir ADE inhibitörü ile bağlantılı olmaksızın anjiyoödem geçmişi olduğu bilinen hastalarda, bir ADE inhibitörü ile tedavi sırasında bir anjiyoödem oluşması riski daha yüksektir (bkz.Bölüm 4.3). ³

Yüksek-akımlı diyaliz/lipoprotein aferezi membranı teması sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında yüksek akımlı diyaliz membranları ile hemodiyaliz uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, değişik tipte birdiyaliz membranı veya değişik bir ilaç sınıfı kullanılması dikkate alınmalıdır.

Dekstran sülfat absorpsiyonuyla aferezi uygulanan hastalarda da anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda dekstran sülfat absorbsiyonuyladüşük-dansiteli lipoprotein aferezi sırasında seyrek olarak yaşamı tehdit edici reaksiyonlarmeydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar her aferez öncesi ADE inhibitörünün geçici süreylekesilmesiyle engellenebilmiştir.

İntestinal anjioödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda seyrek olarak intestinal anjioödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (bulantı ve kusma ile birlikte veya tek başına) gözlenmiştir; bazıhallerde daha önce yüz ödemi de oluşmuş olup, C-1 esteraz seviyeleri normaldir. Anjioödemtanısı, karın CT tarama veya ultrasonu içeren prosedürler ile ya da cerrahi sırasında konulurve ADE inhibitörü kesildiğinde belirtiler ortadan kalkar. ADE inhibitörü alan ve karın ağrısıgözlenen hastaların ayırt edici tanısına intestinal anjioödem dahil edilmelidir.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer bir ADE inhibitörü olan enalaprili alırken aynı zamanda himenoptera zehiri ile desensitizasyon tedavisi gören iki hastada hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlargözlenmiştir. Aynı hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlargörülmemiştir ancak yanlışlıkla yeniden zehire maruz kaldıklarında reaksiyonlar yenidenortaya çıkmıştır. Bu nedenle, ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalara bu gibidesensitizasyon prosedürleri uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi gözlemlenmiştir. Nötropeni, böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonfaktörlerinin bulunmadığı hastalarda seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. Agranülositoz vekemik iliği depresyonu sıklıkla böbrek fonksiyonları sınırlı olan hastalarda, özellikle de aynızamanda sistemik lupus eritematozus veya skleroderma gibi kollajen vasküler hastalığı olanhastalarda görülmüştür. Nötropeni ve agranülositoz ADE inhibitörü kesildikten sonra ortadankalkmaktadır. Kollajenöz, immunsüpressif tedavi, allopurinol veya prokainamid alımı veya burisk faktörlerine ilişkin bir kombinasyonun alımı durumunda fosinoprilin, özellikle de birböbrek fonksiyon bozukluğu bilgisi bulunuyorsa, olağanüstü dikkatle kullanılmasıgerekmektedir. Bu tür bazı hastalarda, yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyen ağırenfeksiyonlar bazı vakalarda gelişmiştir. Fosinoprilin belirtilen risk faktörlerinin varlığındakullanılması durumunda, beyaz kan hücresi seviyesinin düzenli olarak kontrol edilmesiönerilir; hastalara bir enfeksiyona işaret etmesi mümkün olan tüm semptomları hekimlerinebildirmeleri söylenmelidir. Seyrek olarak, tiyazid tedavisinde de agranülositoz ve kemik iliğidepresyonu bildirilmiştir. ⁴

Hipotansiyon:

MONOPRİL PLUS komplike olmayan hipertansiyon vakalarında seyrek olarak hipotansiyon ile ilişkilendirilmiştir. Semptomatik hipotansiyon uzun süreli diüretik tedavisine bağlı tuzve/veya volüm eksikliği görülen hastalarda (diyetle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya dakusma sonucu) veya renine bağlı şiddetli hipotansiyon durumunda (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)fosinopril ile tedavi edilen hastalarda daha sık ortaya çıkar. MONOPRİL PLUS tedavisinebaşlamadan önce volüm ve/veya tuz eksikliği giderilmelidir. Semptomatik hipotansiyon riskiyüksek olan hastalar tedavinin başlangıcında ve doz ayarlaması sırasında sık sık yakındanizlenmelidir. Bu durum, kardiyak veya serebrovasküler iskemisi olan ve aşırı kan basıncıdüşüşünün miyokard enfarktüsü veya apopleksiye neden olabildiği hastalarda da geçerlidir.

Böbrek yetmezliği ile ilişkili veya ilişkili olmayan konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitör tedavisi oligüri veya azotemi ile ilişkili aşırı hipotansiyon ve seyrek olarakakut böbrek yetmezliği ve ölüme neden olabilir. Bu gibi hastalarda, MONOPRİL PLUStedavisi sıkı tıbbi denetim altında başlatılmalıdır. Hastalar tedavinin ilk iki haftası boyunca vefosinopril ya da diüretik dozunun her arttırılışında yakından izlenmelidir.

Tiyazidler başka antihipertansiflerin etkisini güçlendirmektedir. Sempatektomi sonrasında diazid içeren diüretikler de aynı şekilde kan basıncını daha güçlü şekilde düşürücü etkigösterebilmektedir.

Hipotansiyon görülmesi durumunda, hasta yatar duruma getirilmeli ve gerekirse serum fizyolojik (% 0,9 NaCl) intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Tuz ve/veya volümreplasmanından sonra rahatlıkla verilebilen başka dozlara karşı geçici hipotansif yanıt birkontrendikasyon değildir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskireninbirlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hamilelik:

ADE inhibitörleri hamilelik döneminde kullanılmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavinin zorunlu olmadığı durumlarda, hamile kalmayı planlayan hastaların tedavisi hamilelik dönemiboyunca güvenlilik profili uygun olan alternatif bir antihipertansif ajanla değiştirilmelidir.Gebelik tespit edildiğinde, ADE inhibitörleri derhal kesilmeli ve uygun olduğu durumlardabaşka bir tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). ⁵

Fetal/ Neonatal Morbidite ve Mortalite:

Hamilelik döneminde kullanıldığında, ADE inhibitörleri fetusa zarar verebilir ve hatta ölüme neden olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda fosinoprilin plazma seviyeleri yükselebilir. Çok seyrek olarak, kolestatik sarılık veya hepatit ile başlayan ve fulminan hepatik nekroz veölüm (bazen) ile ilerleyen bir sendrom ADE inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olmuştur. Busendromun mekanizması anlaşılmış değildir. MONOPRİL PLUS ile tedavi sırasında sarılıkolan ya da karaciğer enzimleri dikkat çekecek kadar yükselen hastalarda MONOPRİL PLUStedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlamalıdırlar.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

MONOPRİL PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki hafif değişikliklerhepatik komaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer fonksiyonları bozuk olanhastalarda fosinopril/hidroklorotiyazid plazma seviyeleri yükselebilir. Alkolik ya da biliyersirozu olan hastaları kapsayan bir çalışmada, fosinoprilatın görünen toplam vücut klerensiazalmış ve plazma EAA (eğri altında kalan alan) yaklaşık olarak iki katına çıkmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda fosinopril başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir. Potasyum ve kreatininin rutin olarak kontrol edilmesi, kesinlikle buhastaların standart bakımının bir parçasıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). Ancak, şiddetli böbrekyetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda MONOPRİL PLUSdikkatle uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazidin kümülatif etkileri ve hidroklorotiyazidinbaşlattığı bir azotemi, böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkabilmektedir. Duyarlıhastalarda ayrıca, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin fosinopril ile inhibe edilmesisonucunda böbrek fonksiyonlarında değişiklikler meydana gelebilmektedir.

Kalp yetmezliği

olan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedaviye başlandığında ortaya çıkan kan basıncı düşüklüğüne ek olarak böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye de neden olabilmektedir.Bu durumda, çoğunlukla geri dönüşlü akut böbrek yetmezliği vakaları gözlemlenmiştir.

Bir ya da her iki böbrekte renal arter stenozu

olan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi sırasında kan üre azotu ve serum kreatininde artış görülebilir. Bu artışlar tedavi kesilincegenelde reversibl olur. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda görülmektedir.Bunun dışında renovasküler hipertansiyonun da bulunması halinde, güçlü bir kan basıncıdüşüşü ve bir böbrek yetmezliği açısından daha büyük risk bulunmaktadır. Bu hastalardatedaviye kısa aralıklarla hekim kontrolü altında başlanmalıdır. Diüretik tedavisi bukomplikasyonlara katkıda bulunabildiğinden, diüretik kullanımı durdurulmalı, fosinoprilsodyum tedavisinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir. ⁶

Daha önce hiç bir belirgin böbrek damar hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalara fosinopril bir diüretikle eşzamanlı verildiğinde kan üre azotlarında ve serum kreatinindegenellikle hafif ya da geçici yükselmeler görülmüştür. Bu durum özellikle daha öncedenböbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkmaktadır. MONOPRİL PLUS dozununazaltılması ve/veya diüretik kullanımının ve/veya ADE inhibitörünün kullanımınındurdurulması gerekebilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavisi gören her hastanın serum elektrolitleri düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir çünkü HCTZ dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi vehipokloremik alkaloz) neden olabilir. Ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, sersemlik,yorgunluk, kas ağrıları ya da kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi veyabulantı/kusma gibi gastrointestinal bozukluklar sıvı veya elektrolit dengesizliğinin belirtisiolup, hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Her ne kadar özellikle diürez ya da ciddi siroz ilebirlikte tiyazid diüretiklerinin kullanılmasıyla hipokalemi ortaya çıkabilse de eşzamanlıfosinopril uygulanması, diüretik-kaynaklı hipokalemi riskini düşürür. Hipokalemi riskiözellikle karaciğer sirozu olan hastalarda, şiddetli diürezde, elektrolitlerin yetersiz veya oralyoldan alımında ve eş zamanlı kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)tedavisi durumunda çok yüksektir (bkz. Bölüm 4.5). Ödematöz hastalarda dilüsyonelhiponatremi görülebilir. MONOPRİL PLUS'ın net etkisi, serum potasyum seviyeleriniyükseltmek, azaltmak veya değişmeden kalmasını sağlamak olabilir.

Gözlemlenen klorür eksiklikleri genellikle hafif dereceli olup tedavi gerektirmez. Tiyazidler böbreklerden kalsiyum atılımını azaltabilir ve kalsiyum metabolizmasını etkilemedenkalsiyum seviyesinde bir süre hafif bir artışa neden olabilmektedir. Uzun süreli tiyazidtedavisi gören az sayıda hastada paratiroid bezinde patolojik değişiklikler ile beraberhiperkalsemi ve hipofosfatemi görülmüştür. Hiperparatiroidizmin daha ciddikomplikasyonları (renal litiazis, kemik rezorpsiyonu ve peptik ülser) görülmemiştir.Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidler magnezyumun idrarla atılımını artırabilir ve hipomagnezemiye neden olabilirler.

Metabolik bozukluklar:

Tiyazid tedavisi alan bazı hastalarda hiperürisemi gelişebilir ve akut gut atakları meydana gelebilir. Diyabet hastalarında insülin gereksinimi değişebilir ve tiyazid uygulaması sırasındagizli diyabetes mellitus alevlenebilir. Tiyazid içeren diüretiklerle tedavide kolesterol vetrigliserit seviyelerinde de artış tespit edilmiştir.

Öksürük:

Fosinopril dahil ADE inhibitörlerinin kullanımıyla öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak öksürük nonprodüktif ve sürekli olup tedavinin kesilmesiyle ortadan kalkar. ADEinhibitörüyle-indüklenen öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır. ⁷

Ameliyat/Anestezi:

Ameliyata alınan ya da tansiyon düşüren ajanlarla anestezi altında olan hastalarda fosinopril, dengeleyici renin salınımı nedeniyle ortaya çıkan anjiyotensin II oluşumunu blokeedebilmektedir. Bu mekanizma sonucu oluşan hipotansiyon volüm artışı ile düzeltilebilir.

Sistemik lupus eritematozus:

Tiyazid diüretiklerinin lupus eritematozusun alevlenmesine veya etkinleşmesine neden oldukları bildirilmiştir.

Aort kapakçığı ve mitral kapakçık stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi fosinopril sodyum da mitral kapakçık stenozu ve sol ventriküler akış yolunun obstrüksiyonu (örneğin aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopatinedeniyle) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Çocuklarda kullanım:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Yaslılarda kullanım:

Klinik çalışmalarda fosinopril/HCTZ alan hastaların

%

20'si 65-75 yaşlarındadır. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından genel bir fark gözlenmemiştir;ancak yaşlıların daha hassas olduklarını da unutmamak gerekir.

Böbrek transplantasyonu sonrası kullanım:

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarla ilgili deneyim bulunmadığından, bu hasta grubunda fosinopril kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Etnik faktörler:

Diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, fosinopril sodyumun kan basıncını düşürücü etkisi siyahi hastalarda diğer nüfus gruplarına göre daha zayıf olmaktadır; bunun nedenimuhtemelen kan basıncı yüksek olan siyahi hastaların daha düşük bir renin seviyesine sahipolmalarıdır.

Hiperkalemi:

Bazı hastalarda ADE inhibitörleri verildiğinde (fosinopril dahil) serum potasyum seviyesinde artış ölçülmüştür. Hiperkalemi riski özellikle de böbrek yetmezliği veya diabetes mellitus'uolan hastalar ile aynı zamanda potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veyapotasyum içeren tuz ikame preparatları alan veya serum potasyum seviyesinin artmasınaneden olabilen ilaçlar (örneğin heparin) kullanan hastalarda mevcuttur. Bu maddelerin eşzamanlı olarak kullanımının gerekli görülmesi halinde, serum potasyum seviyesinin düzenlişekilde kontrolü tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5).

Diabetes mellitus:

ADE inhibitörleriyle tedavinin ilk ayında, oral antidiyabetik ilaçlarla veya insülin ile tedavi edilen hastaların glisemik kontrolleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

8 / 24

Hi drokl orotiyazi d

Endokrin ve metabolik etkileri:

Tiyazid ile tedavi sırasında glukoz toleransı azalmış olabilmektedir. Diyabetiklerde insülinin veya oral antidiyabetiklerin dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid iletedavide latent bir diabetes mellitus açığa çıkabilir.

Tiyazid ile tedavi sırasında kolesterol ve trigliserit seviyesinde yükselme görülmüştür. Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemiyi veya gut ataklarını başlatabilmektedir.

Diğer uyarılar:

Geçmişinde alerjisi veya bronşiyal astımı olan veya olmayan hastalarda aşırı hassasiyet reaksiyonları görülebilmektedir.

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Hipokalemi riski:

Bir ADE inhibitörü ile tiyazid içeren bir diüretikten oluşan kombinasyon, hipokalemi oluşması olasılığını ortadan kaldırmamaktadır. Potasyum seviyesinin düzenli olarak kontrolügerekir.

Doping testi:

Bu ilacın içinde bulunan hidroklorotiyazid doping testinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz dayanıksızlığı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fosinopril sodyum

Diüretikler

Eğer fosinopril tedavisi gören bir hastaya ilaveten bir diüretik verilirse, kan basıncını düşürücü etki genellikle artar.

Halihazırda diüretik kullanan hastalarda, özellikle de diüretik tedavisine kısa süre önce başlanmış olan hastalarda, ilave olarak fosinopril sodyum verildiğinde bazen kan basıncındaşiddetli bir düşüş meydana gelebilmektedir. Fosinopril sodyum tedavisinde semptomatikhipotansiyon görülme olasılığı, fosinopril sodyum tedavisine başlanmadan önce diüretikkullanımına son verilerek azaltılabilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Potasyum takviyeleri, potasyumu tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz takviyeleri veya serum potasyum seviyesini arttıran diğer ilaçlar (örneğin heparin) (bkz. Bölüm 4.4,Hiperkalemi)

Serum potasyum seviyesi klinik araştırmalarda normal aralık içinde kalmış olmasına rağmen, bazı hastalarda hiperkalemi ortaya çıkabilmektedir. Hiperkalemi gelişmesine yönelik riskfaktörleri böbrek yetmezliği, diabetes mellitus ve eş zamanlı olarak potasyum tutucu diüretik

9 / 24

(örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz takviyeleri veya serum potasyumunda artışa neden olan diğer ilaçların (örneğin heparin)kullanımıdır. Yukarıda belirtilen ürünlerin kullanımı özellikle de böbrek fonksiyon bozukluğuolan hastalarda serum potasyumda belirgin bir artışa neden olabilmektedir.

Fosinopril sodyumun potasyumun atılmasını sağlayan bir diüretikle birlikte kullanılması durumunda diüretik nedeniyle ortaya çıkan hipokalemide iyileşme görülebilmektedir.

Lityum

Lityum ile eşzamanlı ADE inhibitörleri alan hastalarda serum lityum düzeylerinde artışlar ve lityum toksisitesi riski rapor edilmiştir. MONOPRİL PLUS ve lityum bir arada dikkatliuygulanmalıdır ve serum lityum düzeylerinin sık sık gözlenmesi önerilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve asetilsalisilik asit > 3 g/gün Kronik NSAİİ uygulaması, ADE inhibitörünün kan basıncını düşürücü etkisiniazaltabilmektedir. NSAİİ ve ADE inhibitörleri serum potasyum üzerinde katlanan bir etkiyapmakta ve böbrek fonksiyonlarında bir düşüşe neden olabilmektedir. Bu etki geneldetersinir bir etkidir. Seyrek hallerde, özellikle de böbrek fonksiyonları bozulmuş olan yaşlıveya dehidratasyonu olan hastalarda böbrek yetmezliği görülmektedir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Beta-blokerler, metildopa, kalsiyum antagonistleri ve diüretikler gibi diğer antihipertansif etkili maddelerle kombinasyon kan basıncını düşürücü etkiyi arttırabilmektedir.

Gliserol trinitrat ve diğer nitratları veya diğer vazodilatörleri içeren kombinasyonlar kan basıncını daha da düşürebilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler

Bazı anestezikler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerle ADE inhibitörlerinin eş zamanda kullanımı kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkisini azaltabilir. Antidiyabetikler

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörleri ile antidiyabetiklerin (insülin, oral antidiyabetikler) birlikte kullanılmasının hipoglisemi riski eşliğinde kan şekerini düşürücüetkinin şiddetlenmesine neden olduğunu göstermiştir. Bu olayın bir kombine tedavinin ilkhaftaları sırasında ve böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda daha yüksek birolasılıkla görüleceği düşünülmektedir.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler, beta-blokerler, nitratlar

Fosinopril sodyum asetilsalisilik asit (kalbe etkili dozlarda), trombolitikler, beta-blokerler ve/veya nitratlar ile aynı zamanda kullanılabilir.

10 / 24

İmmunsüpresifler, sitostatikler, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid, allopurinol Fosinopril sodyumun immunsüpresifler ve/veya lökopeniye neden olabilen diğer ilaçlarlabirlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Alkol

Alkol, fosinopril sodyumun kan basıncını düşürücü etkisini güçlendirir.

Antasitler

Antasitler (örn. alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit, dimetikon) MONOPRİL PLUS'ın emilimini yavaşlatabilirler. Bu yüzden, eğer bu ajanların eşzamanlı uygulanmasıgerekiyorsa, dozlar arasında 2 saat beklenmelidir.

Laboratuvar incelemeleri

Fosinopril sodyum karbon absorpsiyon yöntemiyle (RIA Digi-Tab® Digoksin kiti) serum digoksin seviyesi ölçümünde yanlış sonuç alınmasına neden olabilir. Bunun yerineantikorlarla kaplı tüplerin kullanıldığı diğer kitler kullanılabilir. Paratiroid bezininfonksiyonunun ölçümünden birkaç gün önce fosinopril sodyum tedavisine ara verilmesitavsiye edilir.

Hi drokl orotiyazi d

Alkol, barbitüratlar ve narkotik analjezikler

Potansiyel ortostatik hipotansiyon artışı meydana gelebilir.

Amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) veya motiliteyi arttırıcı laksatifler

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle de hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

Kan şekerini düşürücü ilaçlar (oral ilaçlar ve insülin)

Tiazidler kan glukoz seviyesini yükseltebilirler, bu nedenle antidiyabetiklerde doz ayarlamasının yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kalsiyum tuzları ve D vitamini

Aynı zamanda tiyazid grubu diüretik kullanılması durumunda, serum kalsiyum seviyesi atılımın azalması nedeniyle yükselebilmektedir.

Dijital glikozitler

Tiyazidin neden olduğu bir hipokalemi ile bağlantılı olarak daha yüksek bir dijital intoksikasyon riski mevcuttur.

Kolestiramin ve kolestipol

Bunlar hidroklorotiyazidin emilimini geciktirebilir veya düşürebilirler. Bu nedenle sülfonamidli diüretikler bu ilacın alınmasından 1 saat önce veya 4-6 saat sonra alınmalıdır.

11 / 24

Vazopressörler (örneğin epinefrin)

Vazopressörlere verilen reaksiyonda düşüş olabilmektedir, ancak bu düşüş, kullanımını öncelikli olarak gözden çıkarmayı gerektirecek ölçüde değildir.

Sitostatikler (örneğin siklofosfamid, fluorurasil, metotreksat)

Hidroklorotiyazid, sitotoksik maddelerin renal atılımının azalması nedeniyle kemik iliği toksisitesini (özellikle granülositopeni) arttırmaktadır.

Gut ilaçları (örneğin allopurinol, benzbromaron)

Hidroklorotiyazid kandaki ürik asit seviyesi yükseltebileceğinden, gut ilaçlarının dozunda ayarlama yapılması gerekecektir. Probenesidin veya sülfinpirazonun dozunun arttırılmasıgerekli olabilir.

Torsade de pointes'e neden olan ilaçlar

Hidroklorotiyazidin torsade de pointes'e neden olabilecek ilaçlarla (örneğin antiaritmikler, bazı antipsikotikler ve torsade de pointes'e yol açan diğer ilaçlar) kullanımı sırasındahipokalemi oluşma riskine dikkat edilmelidir.

Cerrahide kullanılan ilaçlar

Cerrahide kullanılan depolarizan olmayan anestezik ve preanestezik kas gevşeticilerinin (örneğin tübokürarin klorit ve galamin) etkileri hidroklorotiyazid tarafından artırılabilir; dozayarlaması gerekebilir. Eğer mümkünse cerrahiden önce hidroelektrolitik dengesizliklerizlenmeli ve düzeltilmelidir. MONOPRİL PLUS ile birlikte vazopressör ilaçların (örneğinnorepinefrin) birlikte kullanımı sırasında tedbirli olunmalıdır. Preanestezik ve anestezikilaçlar azaltılmış dozda verilmelidir, eğer mümkünse cerrahiden bir hafta öncehidroklorotiyazid tedavisi sonlandırılmalıdır.

Klinik biyokimya

Hidroklorotiyazid bentiromid testinde diagnostik bir etkileşime neden olabilir. Tiyazidler serum PBI (proteine bağlı iyot) seviyesini bir tiroid bezi fonksiyon bozukluğu belirtisivermeden yükseltebilir.

Diğer diüretikler ve kan basıncını düşürücü ilaçlar

MONOPRİL PLUS'ın içerdiği HCTZ diğer kan basıncını düşürücü ilaçların (özellikle de ganglion blokerlerinin veya periferik adrenerjik reseptör blokerlerin) etkisinigüçlendirebilmektedir. HCTZ diazoksit ile etkileşebilmektedir; kan şekeri, ürik asit seviyesive kan basıncı düzenli şekilde kontrol edilmelidir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla dual blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

12 / 24

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum takviyeleri

ADE inhibitörleri diüretiklerin indüklediği potasyum kaybını azaltmaktadır. Potasyum tutucu diüretikler (örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veyapotasyumu tutucu tuz takviyeleri, özellikle de böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalardaserum potasyumu belirgin şekilde yükseltebilirler. Kanıtlanmış bir hipokalemi nedeniyle aynızamanda kullanımının endike olması durumunda, bunun dikkatle ve serum potasyum sık sıkölçülerek yapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum

Lityumla ADE inhibitörlerinin aynı zamanda kullanımı durumunda, serum lityum konsantrasyonunda ve serum lityum toksisitesinde tersinir bir artış gözlemlenmiştir.Diüretiklerle birlikte kullanımı, ADE inhibitörleri nedeniyle var olan lityum toksisitesi riskinidaha da arttırmaktadır. Fosinopril sodyum ve hidroklorotiyazidin lityum ile kombine haldekullanımı bu nedenle tavsiye edilmemektedir; kombinasyonun zorunlu görülmesi halinde,serum lityum seviyeleri dikkatle takip edilmelidir.

Endojen prostaglandin sentezi inhibitörleri

Bazı hastalarda bu maddeler diüretiklerin etkisini zayıflatmaktadır. Ayrıca, indometazinin başka ADE inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkisini (özellikle de düşük reninhipertansiyonu olan olgularda) azaltabildiği açıklanmıştır. Diğer non-steroidal antiinflamatuarilaçların (örneğin asetilsalisik asit) benzer bir etkileri olabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrolü ve planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

MONOPRİL PLUS gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörleri

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü kullanımından sonra teratojenite oluşma riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmemiştir. Fakat bu riskte küçük bir artış olduğudışlanmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavinin zorunlu olmadığı durumlarda, hamilekalmayı planlayan hastaların tedavisi hamilelik dönemi boyunca güvenlilik profili uygun olanalternatif bir antihipertansif ajanla değiştirilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, ADEinhibitörleri derhal kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda başka bir tedaviye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalmanın insanda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve

13 / 24

neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). İkinci trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalınırsa, böbrekfonksiyonlarının ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi önerilir. ADE inhibitörlerikullanan annelerin bebekleri hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazidin hamilelikte, özellikle de hamileliğin ilk trimesterinde kullanımı ile ilgili olarak sadece sınırlı deneyim mevcuttur. Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlaryetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanımı fetoplasentalperfüzyonda bozulma ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi fetalve neonatal etkiler söz konusu olabilmektedir.

Hastalığın seyri üzerinde uygun bir etkisi olmaksızın plazma hacminde azalma ve plasental hiperfüzyon riski nedeniyle hidroklorotiyazid hamilelik ödemi, hamilelik hipertonisi veyapreeklampsi durumunda kullanılmamalıdır.

Hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon görülmesi durumunda hidroklorotiyazid başka bir tedavinin mümkün olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Fosinopril

Fosinopril/hidroklorotiyazidin emzirme döneminde kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Emzirme döneminde fosinopril kullanımı önerilmemektedir ve (özellikle yenidoğan veyaprematüre bebeği emzirirken) daha yüksek güvenlilik profili olan alternatif tedaviler tercihedilmelidir.

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid düşük miktarlarda anne sütüne geçmektedir. Yoğun diürez için yüksek dozlarda uygulanan tiazidli diüretikler laktasyonu engelleyebilmektedir. MONOPRİLPLUS'ın laktasyon döneminde kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşüktutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bilinmemektedir.

14 / 24

4.8stenmeyen etkiler

Fosinopril sodyum, diğer ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile yapılan tedavilerde aşağıda belirtilen yan etkiler gözlemlenmiştir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıda belirtilen tabloda gösterilmiştir. Bu amaçla kullanılan kategoriler şunlardır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Rinit Seyrek:Tükürük bezi iltihabı

Bilinmiyor: Farenjit

yi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemi(kist ve polip dahil):

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hemoglobin konsantrasyonunda geçici azalma, hematokrit seviyesinde azalma

Seyrek: Eozinofili, kemik iliği depresyonu

Bilinmiyor: Lenfadenopati, lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, anemi

(aplastik ve hemolitik formları)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Hiperglisemi, glikozüri,hiperürisemi,elektrolit bozuklukları (hiponatremi

ve hipokalemi dahil), kolesterol ve trigliserit miktarında artış Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperkalemi

Bilinmiyor: Gut, hipokloremik alkaloz,metabolik alkaloz

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Seyrek: Huzursuzluk, uyku bozuklukları

Bilinmiyor: Depresyon, libido bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Tat alma duyusunda değişiklik, tremor

Seyrek: Konuşma bozuklukları, hafıza bozuklukları, dezoryantasyon

Bilinmiyor: Somnolans, parestezi, hipoestezi, senkop, bayılma, apopleksi

15 / 24

Göz hastalıkları:

Bilinmiyor: Görme bozuklukları, ksantopsi (sarı görme), geçici olarak bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kulak ağrısı Bilinmiyor:Tinnitus, baş dönmesi

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Taşikardi, palpitasyon

Yaygın olmayan: Kardiyak arrest, kalp iletim bozuklukları

Bilinmiyor: Aritmi, anjina pektoris, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, şok, geçici iskemi Seyrek:Hemoraji, periferal damar hastalıkları

Bilinmiyor: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, aralıklı topallama (Claudicatio

intermittens), nekrotizan vaskülit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Dispne, trakeobronşit, sinüzit

Seyrek: Epistaksis, larenjit/ses kısıklığı, pnömoni

Bilinmiyor: Nazal sinüslerde tıkanma, nefes darlığı, pulmoner ödem, bronkospazm

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Konstipasyon, midede iritasyon

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, meteorizm

Seyrek: Oral lezyonlar, dilde şişlik, karında gaz birikmesi, yutma bozukluğu

Çok seyrek: İntestinal anjiyoödem, ileus

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, dispepsi, gastrit, özofajit, pankreatit,

tat alma bozukluğu

Hepatobiliyer hastalıkları:

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Bilinmiyor: Hepatit, kolestatik ikterus

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Dermatit

Yaygın olmayan: Terlemede artış

Seyrek: Lupus eritematozus benzericiltreaksiyonları,kutanözlupus

eritematozus'un tekrarlaması, anafilaktik reaksiyon, toksik epidermal nekroliz

Bilinmiyor: Anjiyoödem, deri döküntüsü,Stevens-Johnsonsendromu,purpura,

pruritus, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları, kompleks reaksiyonlar*

16 / 24

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas-iskelet ağrıları

Seyrek: Artrit

Bilinmiyor: Miyalji, kas krampları, eklem ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: İnterstisyel nefrit, proteinüri

Seyrek: Renal disfonksiyon, prostat hastalıkları

Çok seyrek: Akut böbrek yetmezlği

Bilinmiyor: Sık idrara çıkma, dizüri, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Bilinmiyor: Seksüel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıkları:

Yaygın: Yorgunluk, güçsüzlük

Yaygın olmayan: Ateş, periferik ödem, ani ölüm, göğüs ağrısı

Seyrek: Ekstremitelerde güçsüzlük

Bilinmiyor: Ödem, göğüs ağrısı, asteni

Aratırmalar:

Yaygın: İdrarla atılan maddelerde tersinir artış (kreatinin, üre)

Yaygın olmayan: Kilo artışı

Seyrek: Hemoglobin seviyesinde hafif yükselme, hiponatremi

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (transaminazlar, laktat

dehidrojenaz, alkali fosfataz ve bilirubinde artış), elektrolitler, ürik asit, glikoz, magnezyum, kolesterol, trigliserit, kalsiyum ile ilgili patolojik kanseviyeleri

* Aşağıda belirtilen yan etkileri kapsayabilen bir semptom kompleksi açıklanmıştır: Ateş, vaskülit, miyalji, artralji/artrit, antinükleer antikor kanıtı (ANA), artmış kan sedimentasyonhızı (BSG), eozinofili ve lökositoz, ekzantem, fotosensitivite veya başka dermatolojikmanifestasyonlar.

Fosinopril/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik araştırmalarda yan etkilerin sıklığı açısından yaşlı hastalar (> 65 yaş) ile genç hastalar arasında farklılık görülmemektedir.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

17 / 24

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Aşırı dozun miktarına bağlı olarak aşağıda belirtilen semptomların görülmesi mümkündür: Şiddetli hipotansiyon, bradikardi, dolaşım şoku, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği,inatçı diürez, bilinç bozuklukları (komaya varabilen), konvülsiyonlar, parezi, kalp ritmbozuklukları, paralitik ileus.

Tedavi

Aşırı doz durumunda tavsiye edilen tedavi intravenöz fizyolojik tuz solüsyonu infüzyonudur. Hasta, aşırı dozda ilaç aldıktan sonra sıkı bir denetim altında, tercihen yoğun bakım koşullarıaltında tutulmalıdır. Serum elektroliti ve kreatinin sık sık kontrol edilmelidir. Diğer işlemlerolarak kusturma ve/veya mideyi yıkama ile dehidratasyonun, elektrolit bozukluklarının vehipotansiyonun yerleşik yöntemlerle düzeltilmesi tavsiye edilir. Eğer aşırı doz alımı kısa süreönce gerçekleşmişse, ilacın alınmasından itibaren 30 dakika içinde midenin yıkanması,rezorbe edici maddeler ve sodyum sülfat verilmesi ile hızlı bir eliminasyon uygulanmalıdır.Kan basıncının düşmesi durumunda hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hızlı bir şekilde tuzve volüm takviyesi yapılmalıdır.

Anjiyotensin II ile tedavi düşünülmelidir. Bradikardi veya şiddetli vagal reaksiyonlar atropin ile tedavi edilmelidir. Bir kalp pilinin kullanılması düşünülmelidir. Fosinoprilat diyaliz ileuzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştücü Enzimİnhibitörü ve Diüretik

Kombinasyonları

ATC kodu: C09BA09

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı biilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir.Yüksek düzeyde

hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif

18 / 24

doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

MONOPRİL PLUS bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (fosinopril sodyum) ile bir diüretiğin (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

Fosinopril sodyumEtki mekanizması

Fosinopril sodyum uzun etkili bir ADE inhibitörü olan fosinoprilatın ön ilacıdır. Oral yoldan verildikten sonra hızlı bir şekilde ve tamamen fosinoprilata metabolize olur. Fosinoprilsodyum, peptidil-dipeptidaz anjiyotensin dönüştürücü enzimin aktif bağlanma noktasınabağlanan bir fosfinik asit grubu içermekte olup, bunun sonucunda dekapeptit anjiyotensin I'inoktapeptit anjiyotensin II'ye dönüşmesi engellenmektedir. Bunun sonucunda anjiyotensin IIseviyesinde meydana gelen düşüş vazokonstriksiyonun azalmasına ve aldosteronsekresyonunun azalmasına neden olmaktadır; bu ise serum potasyumunda hafif bir artışa vesodyum ve sıvı kaybına neden olabilmektedir. Kural olarak, renal plazma akışında veglomerular filtrasyon hızında klinik açıdan önemli değişiklikler olmamaktadır.

ADE inhibisyonu aynı şekilde etkili vazodepressör bradikinin metabolizmasını engellemekte ve bu nedenle de kan basıncını düşürücü etki göstermektedir; fosinopril sodyum reninseviyesi düşük olan hastalarda terapötik etkinlik göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Fosinopril sodyum, hipertansiyonu olan hastalarda yatar durumdayken ve ayakta dururken kan basıncının düşmesine neden olmakta, bu sırada kalp atım hızı kompanse edici şekildeartmaktadır.

Hipertansiyonda, fosinopril sodyum oral olarak alındıktan sonra bir saat içinde kan basıncının düşmesine neden olmuştur, maksimum etkiye 3-6 saat sonra erişilmiştir. Normal günlükdozda kan basıncını düşürücü etki 24 saat sürmektedir. Daha düşük doz alan hastalarda, etkidoz aralığının sonunda düşmüş olabilmektedir. Ortostatik etki ve taşikardi seyrek oluşmaklabirlikte, tuz eksikliği olan hastalarda veya hipovolemi durumunda tespit edilebilmektedir(bkz. Bölüm 4.4). Bazı hastalarda optimal kan basıncının ayarlanması için 3-4 haftalık birtedavi süresi gerekmektedir. Fosinopril sodyum ve tiazid grubu diüretikler arttırıcı etkiyesahiptirler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (the Veterans

19 / 24

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovosküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hi drokl orotiyazi d

Hidroklorotiyazid bir benzotiadiaziddir. Tiyazidler, sodyum klorür atımını ve buna bağlı olarak da su atımını arttırmak suretiyle, doğrudan böbreklere etki etmektedir.

Klinik açıdan önemli ana etki yeri distal tubulus'un ilk segmentidir. Orada luminal hücre membranında elektronötral Na-Cl kotransportu inhibe edilmektedir. Potasyum ve magnezyumartan miktarda, kalsiyum ise azalan miktarda atılmaktadır. Hidroklorotiyazid bikarbonatatılımının düşük olmasına neden olmakta ve klorür atılımı sodyum atılımını aşmaktadır.Hidroklorotiyazid etkisi altında metabolik bir asidoz gelişebilmektedir.

Hidroklorotiyazid de diğer organik asitlerde olduğu gibi proksimal tübülde aktif olarak salgılanmaktadır. Diüretik etkisi metabolik asidozda veya metabolik alkalozda muhafazaedilmektedir.

Hidroklorotiyazidin antihipertansif etki mekanizmaları olarak sodyum dengesinde değişim, ekstrasellüler su hacminde ve plazma hacminde azalma, renal damar direncinde değişiklik ilenorepinefrine ve anjiyotensin II'ye karşı cevapta düşüş tartışılmaktadır.

20 / 24

Hidroklorotiyazidde elektrolit ve su atılımı 2 saat sonra oluşmakta, azami etkiye 3-6 saatte erişmekte ve 6-12 saat etkisini muhafaza etmektedir. Antihipertansif etki ilk olarak 3-4 günsonra ortaya çıkmakta ve tedaviye son verildikten sonra bir haftaya kadar sürebilmektedir.

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid kullanımında şimdiye kadar kardiyovasküler morbidite ve mortalite incelemeleri bulunmamaktadır. Epidemiyolojikaraştırmalarda,

hidroklorotiyazidin uzun süreli kullanımında kardiyovasküler morbiditenin ve mortalitenin azalmış olduğu gösterilebilmiştir.

MONOPRİL PLUS hem antihipertansif hem de diüretik etkiye sahiptir. Yüksek kan basıncı tedavisi için fosinopril ve hidroklorotiyazid her biri tek tek ve kombine haldekullanılabilmektedir. Klinik testlerde fosinoprilin ve hidroklorotiyazidin kan basıncınıdüşürücü etkisinin sinerjistik olduğu görülmüştür.

Azami kan basıncı düşüşü kombinasyonun verilmesinden 2-6 saat sonra görülmüş olup, antihipertansif etki 24 saat korunmuştur.

Fosinopril, hidroklorotiyazide eşlik eden potasyum kaybını azaltabilmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Fosinopril sodyum

Emilim:

Fosinopril, oral uygulamayı takiben ortalama % 30-40 oranında emilir. Fosinoprilin emilimi gastrointestinal kanaldaki yiyeceklerden etkilenmez, ancak emilim oranı yavaşlayabilir. Aktiffosinoprilatın hızlı ve tam olarak hidrolizi gastrointestinal mukozada ve karaciğerdegerçekleşmektedir. Cmaks değerine erişene kadar geçen süre doza bağlıdır, Cmaks değerineyaklaşık 3 saat sonra erişilmekte ve bu değer kullanımdan 3-6 saat sonra kan basıncınınanjiyotensin I'e gösterdiği reaksiyonla azami inhibisyonla çakışmaktadır. Tek veya çokludozdan sonra farmakokinetik parametreler (Cmaks, EAA) doğrudan alınan fosinopril dozu ileorantılıdır.

Dağılım:

Fosinoprilat serum proteinlerine yüksek oranda (>

%

95) bağlanır. Fosinoprilat nispeten küçük bir dağılım hacmine sahiptir ve proteinlere yüksek oranda bağlanır.

Biyotransformasyon:

Fosinopril sodyum oral olarak verildikten bir saat sonra fosinoprilin % 1'inden azı plazmada değişime uğramadan bulunur; % 75'i aktif fosinoprilat, %15-20'si (inaktif) fosinoprilatglukuronid, geri kalanı (~% 5) ise (aktif) fosinoprilatın 4-hidroksi metaboliti olarakbulunmaktadır.

21 / 24

Eliminasyon:

Fosinoprilat intravenöz olarak verildikten sonra hemen hemen eşit şekilde karaciğer ve böbrekler üzerinden atılır. Tekrarlayan dozlarda fosinopril alan, böbrek ve karaciğerfonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, fosinoprilatın eliminasyon yarı ömrü (t_1/2)11,5 saattir. Fosinopril hem karaciğerden hem de böbreklerden elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 80 mL/dak/1,73m ), fosinoprilatın toplam vücut klerensi normal böbrek fonksiyonu olan hastaların yaklaşık yarısı iken emilim,biyoyararlanım ve proteine bağlanmada belirgin bir değişiklik olmamaktadır. Fosinoprilatklerensi böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı olarak belirgin bir fark göstermez; azalanböbrek eliminasyonu, artan hepato-bilier eliminasyonla dengelenir. Son dönem böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi < 10 mL/dak./1,73m ) dahil çeşitli derecelerde böbrekyetmezliği olan hastalarda plazma EAA düzeylerinde hafif bir artış (normallerin iki katındandaha az) gözlemlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (alkolik veya biliyer siroz) fosinopril hidrolizi önemli ölçüde azalmaz ancak hidroliz hızı yavaşlayabilir. Karaciğer yetmezliği olanlardafosinoprilatın görünen toplam vücut klerensi hepatik fonksiyonu normal olan kişilerinyaklaşık yarısı kadardır.

Hi drokl orotiyazi d

Emilim:

Hidroklorotiyazid oral olarak alındıktan sonra yaklaşık

%

80 oranında gastrointestinal kanaldan emilmektedir. Sistemik biyoyararlanımı %71±15'tir.

Dağılım:

Hidroklorotiyazidin plazma proteinine bağlanma oranı % 65, relatif dağılım hacmi 0,5-1,1 lt/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid sağlıklı insanlarda % 95'in üzerinde bir oranda böbrekler yoluyla atılmaktadır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü böbrek fonksiyonlarının normal olması durumunda 2,5 saattir. Maksimum plazma seviyesine normal olarak 2-5 saat sonra erişilmektedir. Bu süre böbrekfonksiyon bozuklukları olması durumunda uzamakta olup, son dönem böbrek yetmezliği olanhastalarda yaklaşık 20 saat olmaktadır.

Diüretik etki 1-2 saat içinde ortaya çıkmaktadır. Bu etkinin süresi, doza bağlı olarak 10-20 saat olup, kan basıncını düşürücü etki 24 saate kadar sürmektedir.

22 / 24

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan uygulamada toksisite, genotoksisite ve karsinojenite potansiyeli ile ilgili olarak konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler insan açısındanözel riskler olmadığını göstermektedir.

Hayvanlarla yapılan deneylerde, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörünün geç fetal gelişme üzerinde negatif bir etkisinin olduğu, bunun ise fetal mortaliteye ve kongenitaldeformasyonlara, özellikle de kafatasında deformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Aynışekilde fetotoksisite, rahimiçi gelişme bozuklukları ve süreğen ductus arteriosus dagözlemlenmiştir. Bu gelişme bozukluklarına muhtemelen kısmen ADE inhibitörünün fetalrenin-anjiyotensin sistemi üzerindeki etkisi, kısmen iskemi, kısmen de annede görülenhipotansiyon, fetoplasental dolaşımdaki ve fetüsün oksijen/besin tedarikindeki düşüş nedenolmaktadır (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır sütünden üretilir)

Laktoz monohidrat (inek sütünden üretilir)

Kroskarmeloz sodyum Povidon K30Sodyum stearil fumaratSarı demir oksitKırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

Nemden korumak için kuru yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

23 / 24

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG AŞ.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

226/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.10.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24 / 24
¹

/ 24
²

/ 24
³

/ 24
⁴

/ 24
⁵

/ 24
⁶

/ 24
⁷

/ 24