Tansifa 32 Mg/10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TANSİFA 32 mg/10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kandesartan sileksetil 32 mg

Amlodipin besilat 13,89 mg (10 mg amlodipine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 166,7 mg Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzü pembe ve “32” baskılı, diğer yüzü beyaz ve “10” baskılı oblong tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde endikedir.

Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına kandesartan veya amlodipin ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir. Klinik açıdan uygun olduğunda, doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir. Uyum için ayrı tabletler halinde kandesartan ve amlodipinalan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren TANSİFA'ya geçebilirler (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5ve 5.1).

Hangi dozda TANSİFA kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

TANSİFA günde tek doz olarak uygulanmalıdır. Aç ya da tok karnına alınabilir. TANSİFA'nın biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >30 mL/dakika/1,73 m² BSA olan hastalarda, TANSİFA tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerilen başlangıç dozu 4 mg'dır). Butitrasyon TANSİFA ile sağlanamadığından hafif, orta derece böbrek yetmezliği olanhastalarda başlangıç tedavisinde (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika /1,73 m² BSA)kullanılmamalıdır.

Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, böbrek yetmezliğinin derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Hangi dozda TANSİFA kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen kandesartan başlangıç dozu günde bir defada 4 mg'dır. Bu doz TANSİFA ile sağlanamadığından hafif ve orta derecekaraciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç tedavisinde kullanılmamalıdır.

Amlodipin için hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj önerileri mevcut değildir; Dolayısıyla doz seçimi temkinli olmalı ve dozaj aralığının alt ucundanbaşlamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Amlodipinin farmakokinetiği şiddetli hepatik bozuklukta incelenmemiştir. Amlodipin en düşük dozda başlatılmalı ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş yavaş titreedilmelidir.

TANSİFA şiddetli karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Hangi dozda TANSİFA kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek veya daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Fakat doz arttırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Kan basıncı daha sık monitorize edilmelidir. 75 yaşüzeri hastalarda TANSİFA son derece dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

TANSİFA'nın çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı) üzerindeki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.

İntravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanımı:

İntravasküler sıvı kaybı olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan başlangıç dozu olarak 4 mg önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bu doz TANSİFAile sağlanamadığından intravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Siyah ırktan hastalarda kullanım:

Siyah ırktan hastalarda kandesartan'ın antihipertansif etkisi, siyah ırktan olmayan hastalara göre daha azdır. Sonuç olarak siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre dahasık TANSİFA titrasyonu gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

• TANSİFA'nın içerdiği maddelerden herhangi birisine ya da dihidropiridin türevlerinekarşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1)

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6).

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak/1,73 m² BSA) olanlarda

• Şiddetli karaciğer yetmezliği ve / veya kolestazis

• Şiddetli hipotansiyon

• Şok (kardiyoj enik şok dahil)

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

• Miyokart infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliğidurumlarında kontrendikedir.

• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden diğer ilaçlarla olduğu gibi, TANSİFA ile tedavi edilen duyarlılığı yüksek hastalarda renal fonksiyon değişiklikleri beklenebilir.

TANSİFA, böbrek yetmezliği olan hipertansif hastalarda kullanıldığında, serum potasyum ve kreatinin düzeyleri, düzenli olarak ölçülmelidir. Çok şiddetli ya da son evrede böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <15 mL/dak.) kullanımına ilişkin deneyimsınırlıdır. Bu hastalarda, kan basıncı yakından izlenerek TANSİFA dozu dikkatle titreedilmelidir.

Kalp yetmezliği hastalarının değerlendirilmesi için özellikle 75 yaşın üzerindeki ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonları düzenli olarak incelenmelidir. TANSİFAdozu titre edilirken serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Kalpyetmezliğindeki klinik çalışmalar serum kreatinin düzeyi >265 mikromol /L (>3 mg/dL) olanhastaları kapsamamaktadır.

Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişiklikler böbrek yetmezliğinin derecesiyle korele değildir. Amlodipin diyaliz edilemez.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzundönemli bir çalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilengrupta plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur. (bkz. Bölüm 5.1)

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliği ³olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliğinde diğer ADE inhibitörleri ile birlikte kullanım:

TANSİFA, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoidreseptör antagonisti ve kandesartandan oluşan üçlü kombinasyon önerilmez. Bukombinasyonlar uzman gözlemi altında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler vekan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hepatik yetmezlikte amlodipine maruziyet artar. Hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda TANSİFA dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Amlodipin en düşük dozdabaşlanmalı ve doz dikkatli bir şekilde arttırılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliğindekontrendikedir.

Hemodiyaliz:

Diyaliz sırasında, plazma hacminin düşmesi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktive edilmesi sonucu kan basıncı, anjiyotensin II tip I (AT1) - reseptör blokajına karşıözellikle hassas olabilir. Bu nedenle, hemodiyaliz hastalarında kan basıncı yakından izlenerekTANSİFA dozu dikkatle titre edilmelidir.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden ilaçlar, bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arteriyel stenozu olan hastalarda, kanüre miktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptörantagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir.

Böbrek transplantasyonu:

Böbrek transplantasyonu uygulanan hastalarda kandesartan sileksetil kullanımıyla ilgili klinik kanıtlar kısıtlıdır.

Hipotansiyon:

Kalp yetmezliği hastaları TANSİFA kullandıklarında hipotansiyon gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, yüksek doz diüretik kullanan intravasküler sıvı kaybı olan hipertansif hastalarda da hipotansiyon görülebilir.Tedaviye başlarken dikkatli olunmalı ve hipovolemi düzeltilmelidir.

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortayaçıkabilir. Çok nadir olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçlarınkullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu olan ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, TANSİFA çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

4

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaTANSİFA kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın ikili blokajınayol açtığından, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer ikili blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözlemi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarla olan deneyimlere göre kandesartan'ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile potasyum içerenyapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin) birliktekullanımı, hipertansif hastalarda serum potasyum düzeylerini artırabilir.

Potasyumun izlenmesi uygun şekilde yapılmalıdır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi görülebilir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda, özellikle ADE inhibitörleri ve spironolakton gibi potasyum tutucu diüretiklerle (örn. spironolakton) birlikte kullanıldığında serum potasyum düzeylerinindüzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Bir ADE inhibitörü, bir potasyum tutucu diüretik(örn. spironolakton) ve TANSİFA'nın kombinasyonu önerilmemektedir ve sadece dikkatli birpotansiyel fayda ve risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra düşünülmelidir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve vasküler tonüsü, büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arterstenozunu da kapsayan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavi akuthipotansiyon, azotemi, oliguri ya da nadiren akut böbrek yetmezliği ile ilişkilidir. AIIRA ilebenzer etkilerin görülme olasılığı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemikkalp hastalığı ya da aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, aşırı kan basıncıdüşmesi, miyokard enfarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Kandesartan'ın antihipertansif etkisi, bir antihipertansif ajan olarak veya diğer bir endikasyon için reçete edilmiş olsa bile, kan basıncının düşürücü özelliği olan diğer medikal ilaçlar ilearttırılabilir.

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. TANSİFA, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Gebelik:

Gebelik sırasında TANSİFA ile tedaviye başlanmamalıdır. TANSİFA tedavisinin devamlılığı ⁴ gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmışbaşka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, TANSİFA ile tedaviderhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (bkz. Bölüm

4.3 ve 4.6).

Adet gören hastalarda gebelik olasılığı düzenli olarak değerlendirilmelidir. Hamilelik sırasında maruz kalma riskini önlemek için uygun bilgiler verilmeli ve / veya uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

TANSİFA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TANSİFA, içeriğindeki magnezyum nedeniyle tetrasiklinlerin emilimini azaltabilir. Dolayısıyla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Kandesartan:

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;etinilestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipindir ve enalaprildir. Bu çalışmalardaklinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

TANSİFA'nın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran tıbbi ürünler (örneğin; heparin) ile birlikte kullanılmasıserum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, AT

TR

A ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanınkullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonundaazalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımında, serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki ATTRA ile de görülebilir.Kandesartan'ın lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Kombinasyon gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayanNSAİ ilaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, ATTRA ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine ⁵tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarınınizlenmesine dikkat edilmelidir.

Alkol veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri: Güçlü veya orta CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol grubu antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)ile birlikte kullanımı amlodipinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede yükselterekhipotansiyon riskini arttırabilir. Bu farmakokinetik değişikliklerin klinik anlamlılığı yaşlılardadaha belirgin olabilir. Bu nedenle klinik takip ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında vesonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Greyfurt suyu: Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebepolabileceğinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile malign hipertermi yatkınlığı olan hastalarda vemalign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçlarların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimus kan düzeylerinin yükselme riski vardır. Takrolimus toksisitesinin önlenebilmesi için, takrolimus tedavisi gören bir hastaya amlodipinuygulaması yapılırken takrolimus kan düzeylerinin izlenmesi ve uygun olan durumlardatakrolimus için doz ayarlaması yapılması gereklidir.

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. MTOR inhibitörlerinin birlikte kullanımı ileamlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir

Siklosporin:

Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renaltransplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukur konsantrasyonartışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyon ⁶hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde siklosporindedoz azaltması yapılmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'likbir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20mg'a sınırlandırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirildi.

4.6. Fertilite, gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi

:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TANSİFA kullanan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

TANSİFA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TANSİFA gebelik döneminde kontrendikedir.

TANSİFA kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespitedildiğinde TANSİFA ile tedavi derhal durdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif birtedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. Anjiyotensin II reseptör antagonisttedavisinin insan fötotoksisiteye (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3)

Laktasyon dönemi

Kandesartan anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın ⁷ süte geçtiği gözlenmiştir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayıTANSİFA kullanımının gerekli olduğu durumlarda emzirmeye son verilmelidir (Bkz. Bölüm4.3).

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipintedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdfir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartanın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. EğerTANSİFA alan hastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyonverme yeteneği bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunmasıönerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKandesartan:

Kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin hafif ve geçici olduğu ve plasebo ile kıyaslanabilir olduğu görülmüştür. Yan etkilerin görülme sıklığının doz ve yaşla bir ilişkisiyoktur. Kandesartan sileksetil'in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3,1),plasebo (% 3,2) ile benzerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan ile sık görülen advers olaylar aşağıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında dahafazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Buna göre, en yaygın raporlanan yan etkireaksiyonları sersemlik/vertigo, baş ağrısı ve solunum yolu enfeksiyonudur.

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi ⁸

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/ vertigo, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar Bulguları:

Genelde TANSİFA'nın rutin laboratuvar bulguları üzerine klinik açıdan önemli etkisi yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin diğer inhibitörleri gibi, hemoglobin düzeyindeküçük oranda azalma görülmüştür. TANSİFA kullanan hastalarda laboratuvardeğişikliklerinin rutin takibi gerekmez. Ancak, böbrek yetmezliği olan hastalarda serumpotasyum ve kreatinin düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda:

Kalp yetmezliği hastalarında görülen kandesartan sileksetil'in yan etki profili, ilacın farmakolojik etkileri ve hastaların sağlık durumu ile tutarlılık gösterir. Kandesartan sileksetilin 32 mg dozunun (n=3,803) plasebo (n=3,796) ile karşılaştırıldığı CHARM klinikçalışmasında, kandesartan sileksetil verilen grupta hastaların %21'i, plasebo verilen grupta ise%16,1'i advers etkilerden dolayı tedaviyi bırakmışlardır. En yaygın raporlanan yan etkilerhiperkalemi, hipotansiyon ve böbrek yetmezliğidir. Bu etkiler daha yaygın olarak 70 yaşınüzerindeki, diyabeti olan veya renin-anjiyotensin-aldestoron sistemini etkileyen diğer medikalilaçları kullanan (özellikle ADE inhibitörü ve/veya spironolakton) kişilerde görülmüştür.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler aşağıda verilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agronülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperkalemi Çok seyrek: Hiponatremi ⁹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Sersemlik, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı Bilinmiyor: Diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (Bkz. Bölüm 4.4)

Laboratuvar bulguları

Kandesartan sileksetil ile kalp yetmezliği tedavisinde hiperkalemi ve böbrek yetmezliği yaygın olarak görülmektedir. Serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin düzenli olarakizlenmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Amlodipin:

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başağrısı, palpitasyonlar, yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıdalistelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi ¹⁰

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uykusuzluk (insomnia), duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon, irritabiliteSeyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (diplopi ve bulanık görme dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)
Yaygın olmayan: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon da dahil)

Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Yüzde kızarma
Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit (nekrotizan anjitis dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Öksürük, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, dispepsi, bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil)
Yaygın olmayan: Kusma, ağız kuruluğu

Çok seyrek: Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ile uyumlu)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (pirürit), deride renk değişikliği, döküntü, eksantem
Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker, eksfoliatif dermatit,

Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ayak bileği eklemi şişmesi, kas krampları ¹¹

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, sırt ağrısı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ödem
Yaygın: Yorgunluk, asteni

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, kırıklık hali, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması
İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisiKandesartan:

Belirtiler:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, doz aşımının temel bulgusu semptomatik hipotansiyon, sersemlik ve refleks taşikardi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vakaraporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuzolmuştur.

Tedavi:

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Amlodipin:

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Belirtiler:

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen 12uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka darapor edilmiştir.

Tedavi:

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmive atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipinemiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB07

Kandesartan

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyoterapisindeönemli rol oynar. Aynı zamanda uç organ hasarı ve hipertrofisinin patogenezinde de önemlirolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz vesu dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileriAT1 reseptörü aracılığı ile olur.

Kandesartan sileksetil oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır. Gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Kandesartan,ATı reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA'dır. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye çeviren ve bradikinini parçalayan ADE''yi inhibe etmez. Bradikinin, P maddesi veya ADE üzerine etkisi yoktur. ADE inhibitörleri ilekandesartan'ın karşılaştırıldığı kontrollü klinik deneylerde, öksürük, kandesartan sileksetilalan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya blokeetmez.AT1 reseptörleri antagonizması, plazma renin, anjiyotensin I ve anjiyotensin IIdüzeylerinde doza bağlı artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebepolur.

Hipertansiyon

14

Kandesartan, hipertansiyon tedavisinde, arteriyel kan basıncında uzun etkili ve doza bağlı bir düşüş sağlayarak etki gösterir. Antihipertansif etkisi, kalp hızında refleks artışa nedenolmadan sistemik periferik direnci azaltmasına bağlıdır. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya datedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur.

Kandesartan sileksetil'in tek doz kullanımını takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. İlaç herhangi bir dozda devamlı kullanıldığında, kan basıncındaki düşüşünbüyük bir kısmı genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındakibu seviye idame ettirilir. Meta-analizlere göre günde tek seferlik dozun 16 mg'dan 32 mg'açıkarılmasının ortalama ilave etkisi azdır. Kişiden kişiye gösterilen farklılık göz önünealınırsa, bazı hastalarda ortalamanın üzerinde bir etki beklenebilir.

Kandesartan sileksetil'in günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında çukur ve tepe etkileri arasındaki fark çokazdır. Kandesartan ve losartanın antihipertansif etkisi ve tolerabilitesi, hafif ve orta dereceli1268 hipertansiyon hastasının katıldığı iki adet randomize, çift kör çalışmadakarşılaştırılmıştır. Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basıncı düşüşü(sistolik/diastolik) 13,1/10,5 mmHg, günde tek doz 100 mg losartan potasyum ile 10,0/8,7mmHg'dır (kan basıncındaki düşüş farkı 3,1/1,8 mmHg, p< 0,0001/p<0,0001).

Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki ortaya çıkar. Kandesartan, hidroklorotiyazid ya da amlodipin ile birlikte kullanıldığında iyitolere edilmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke eden medikal ürünlerin belirgin antihipertansif etkisi, siyah tenli hastalarda (genellikle düşük renin popülasyonu) siyah tenli olmayanhastalara göre daha azdır. Bu durum kandesartan için de geçerlidir. Diyastolik hipertansiyonuolan 5156 hastanın katıldığı açık klinik çalışmada, kandesartan tedavisi sırasındaki kanbasıncı düşüşü, siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre önemli ölçüdedaha azdır (14,4/10,3 mmHg / 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan, renal vasküler direnci ve filtrasyon fraksiyonunu azaltırken böbreğin kan akımını artırır, glomerüler filtrasyon hızını ya artırır ya da hiç etki göstermez. Tip II

diabetesmellitus

ve mikroalbuminürisi olan hipertansiyon hastalarında yapılan 3 aylık bir klinikçalışmada, kandesartan sileksetil, üriner albumin atılımını (albumin/kreatinin oranı ortalama%30, %95 güvenlik aralığı %15-42) azaltmıştır. Halen, kandesartan'ın diyabetik nefropatininilerlemesi üzerine etkisine ilişkin veri yoktur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş; %21 80 yaşında veya daha üstü), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan sileksetil'inkardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma(SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama3,7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan sileksetil veya plasebo gruplarına gerektiğindebaşka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90mmHg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubunda ise 167/90 mmHg'dan 149/82 mmHg'yadüşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda(kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü)istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30olay görülürken kandesartan grubunda 26,7 olay görülmüştür (rölatif risk 0,89, %95 güvenlikaralığı 0,75-1,06, p=0,19).

15

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VANEPHRON-D Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunanhastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve AIIRA için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir ARIIA tedavisinealiskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuçriskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebogrubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sıkgörülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renaldisfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

“Candesartan in Heart Failure-Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity-CHARM programında görüldüğü gibi kandesartan sileksetil ile tedavi, mortalite ve kalp yetmezliğinebağlı hospitalizasyonu azaltır ve sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozulmuş olan hastalardasemptomlarda düzelme sağlar.

CHARM-Alternatif (CHARM-Alternative, n=2,028), SVEF <%40 olan ve tolere edemedikleri için (özellikle öksürüğe bağlı, %72) ADE inhibitörü kullanamayan hastalar;CHARM-İlave (CHARM-Added, n=2,548) SVEF < % 40 olan ve bir ADE inhibitörü iletedavi edilen hastalar; CHARM-Korunmuş (CHARM-Preserved, n=3,023) SVEF>%40 olanhastalar dahil edilmişlerdir.

Başlangıçta optimal kronik kalp yetmezliği tedavisi gören hastalar plasebo ve kandesartan sileksetil (günde tek doz olarak verilen 4 mg veya 8 mg'dan günde tek doz 32 mg veya tolereedilebilen en yüksek doza titrasyon, ortalama doz 24 mg) uygulanmak üzere randomizeedilmiştir ve ortalama 37,7 ay izlenmiştir. Tedaviden 6 ay sonra kandesartan sileksetil (%89)almaya devam eden hastaların %63'ü hedeflenen doz olan 32 mg dozu kullanmakta idi.

CHARM-Alternatif Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktası, plaseboya oranla kandesartan ilebelirgin olarak daha fazla azalmıştır (nispi risk (hazard ratio)-HR- 0,77, %95 güvenlik aralığı0,67-0,89, p<0,001). Bu da, %23 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanın

16

kardiyovasküler olay nedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunu önlemek için, 14 hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında, kandesartan ile anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (nispi risk(hazard ratio) 0,80,

%

95 güvenlik aralığı 0,70-0,92, p= 0,001). Birleşik sonlanım noktalarınınmortalite ve morbidite (kronik kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon) bileşenlerinin,kandesartanın olumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi,NYHA fonksiyonel sınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır (p=0,008).

CHARM- İlave Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında plaseboya oranla kandesartan ile anlamlıbir düşüş olmuştur (nispi risk (hazard ratio) 0,85, %95 Güvenlik aralığı 0,75-0,96, p=0,011).Bu da, %15 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanın kardiyovasküler olaynedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunu önlemek için 23hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında kandesartan ile anlamlı bir düşüş olmuştur (nispi risk (hazardratio) 0,87, %95 güvenlik aralığı 0,78-0,98, p=0,021). Birleşik sonlanım noktalarınınmortalite ve morbidite bileşenlerinin, kandesartan'ın olumlu etkisi üzerinde katkılarıolmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonel sınıfın düzelmesi ilesonuçlanmıştır (p=0,020).

CHARM-Korunmuş Çalışması'nda, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşelde edilmemiştir (nispi risk (hazard ratio) 0,89, %95 güvenlik aralığı 0,77-1,03, p=0,118).

Üç CHARM Çalışması'nın her biri ayrı ayrı değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalite istatistik olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte tüm nedenlere bağlı mortalitehasta gruplarına ait toplam veriler ile de değerlendirilmiştir, CHARM-Alternatif ve CHARM-İlave (nispi risk (hazard ratio) 0,88, %95 güvenlik aralığı 0,79-0,98, p=0,018) ve 3 çalışmanıntoplamı (tehlike oranı 0,91, %95 güvenlik aralığı 0,83-1,00, p=0,055).

Kandesartanın kardiyovasküler mortalite ve kronik kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon üzerindeki yararlı etkileri yaş, cinsiyet ve kombine tedaviden bağımsız olarak tüm hastalardaaynıdır. Kandesartan ayrıca, beta reseptör blokörü ve ADE inhibitörünü aynı anda kullananhastalarda da etkilidir ve bu etki hastanın ADE inhibitörünü kılavuzlarda önerilen dozlarda yada farklı dozda alması halinde de elde edilmektedir.

Kronik kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik fonksiyonu bozulmuş hastalarda (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, SVEF < %40) kandesartan sistemik vasküler direnci vepulmoner kapiller uç basıncı azaltır, plazma renin aktivitesini ve anjiotensin IIkonsantrasyonunu yükseltir ve aldesteron düzeylerini düşürür.

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

17

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarakbelirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferikrezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığında, kalbin yükünün hafifletilmesi,miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki anakoroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyonkoroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarta oksijenulaşımını artırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ileEnalaprilin Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis, CAMELOT)². Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımınyanısıra, bu hastaların 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedaviedilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarındaamlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişiminiazalttığını göstermiştir.

Tablo 1. CAMEL	OT'ta Anlamlı Klinik Sonuçların İnsidansı
	Kardivovasküler olav oranı No. (%)			Amlodipin vs. plasebo
Klinik Sonuç	Amlodipin	Plasebo	Enalanril	Risk oranı (%95 Güven Aralığı GA)	Pdeeeri
Primer sonlanım noktası
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54 -0,88)	0,003
Bireysel bileşenler
Koroner revaskülarizasyon	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54 -0,98)	0,03
Anjina sebebiyle hospitalizasyon	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41 -0,82)	0,002
Ölümcül olmayan miyokart infarktüsü	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37 -1,46)	0,37

18

İnme veya geçici iskemik atak	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19 -1,32)	0,15
Kardiyovasküler ölüm	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 -12,7)	0,27
Konjestif kalp yetmezliği içinhospitalizasyon	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14 -2,47)	0,46
Resüsitasyon yapılmış kardiyakarrest	0	4 (0,6)	1 (0,1)	UD	0,04
Yeni başlamış periferik vaskülerhastalık	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50 -13,4)	0,24

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ADE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollübir izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerineetki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödemraporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşmainsidansında anlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyumkanal blokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ilekarşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı:>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovaskülerhastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında,

19

kalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7,RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocuklukdöneminde amlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerKandesartanGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan'a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan'ın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık % 40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34'dür ve çok az değişkenlik gösterir. Dolayısıyla tahmini mutlakbiyoyararlanımı %18'dir. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna(Cmaks) 3-4 saatte ulaşılır. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik dozaralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartan'ın farmakokinetik özelliklerindecinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartan'ın serum konsantrasyonu-zamaneğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez. Biyoyararlanımıbesinlerden etkilenmez.

Kandesartan'ın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Dağılım:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartan'ın plazma dağılım hacmi 0,1 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan'ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

In vitroin vivo

etkileşimi beklenmez.

Eliminasyon:

Kandesartan'ın terminal yarılanma süresi (t1/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan'ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0,37 mL/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0,19 mL/dak/kg'dır. Kandesartan'ın renal eliminasyonu, hem glomerülar filtrasyon hem deaktif tübüler sekresyon ile gerçekleşir. C¹⁴ işaretli kandesartan sileksetil'in oral

20

uygulanmasından sonra dozun yaklaşık %26'sı idrarla kandesartan olarak, %7'si inaktif metabolit olarak, yaklaşık %56'sı da feçeste kandesartan olarak ve % 10'u inaktif metabolitolarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında sırasıyla %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen,kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki veistenmeyen etki aynıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan'ın Cmaks ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında, sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında tı/2 değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık% 50 ve % 110'dur. Kandesartan'ın tı/2'si şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık ikikatına çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliğiolanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80'dir(bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

AmlodipinGenel özellikler

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitleredönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

Veri mevcut değildir.

21

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliğiolan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hastayaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Renal yetmezliğin derecesi ile, amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişmeler bağlantılı değildir. Amlodipin diyalizile uzaklaştırılamaz.

Pediyatrik hastalarda kullanımı:

Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta birpopülasyon farmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaşarasındaki adolesanlarda tipik oral klerens (CUF) sırasıyla erkeklerde 22,5 ve 27,4 L/saat vedişilerde 16,4 ve 21,3 L/saat olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksekdeğişkenlik gözlenmiştir. 6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKandesartan

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartan'ınfareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerindeetki yaptığı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit,hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvançalışmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanınrenin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğudüşünülmektedir. Kandesartan'ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisinesekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofiliktübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Budeğişikliklere kandesartan'ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.İnsanlarda, terapötik dozlarda kullanılan kandesartan'ın renal jukstaglomerüler hücrelerindehiperplazi/hipertrofi ile ilişkisi gözlenmemiştir.

Normotansif ve juvenil sıçanlarla yapılan klinik öncesi çalışmalarda, kandesartan vücut ağırlığında ve kalp ağırlığında düşüşe neden olmuştur. Yetişkin hayvanlarda, bu etkilerinkandesartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. En düşük doz 10

22

mg/kg'da kandesartana maruziyet, 0,2 mg/kg dozunda kandesartan sileksetil almış olan 1 ila <6 yaşlarında olan çocuklarda tespit edilen düzeylerin 12 ila 78 katı ve 16 mg dozundakandesartan sileksetil almış olan 6 ila <17 yaşları arasındaki çocuklarda tespit edilendüzeylerin 7 ila 54 katı arasındaydı. Bu çalışmalarda etki gözlenmeyen düzey tespit edilmişolmadığından, kalp ağırlığı üzerindeki etkilere ilişkin güvenlik marjini ve bulguya ilişkinklinik anlamlılık bilinmemektedir.

Gebeliğin ileri evrelerinde fötotoksisite gözlemlenmiştir (bkz Bölüm 4.6)

In vitroin vivo

mutajenite testlerinde, klinik kullanımda kandesartan'ın mutajenik ve klastojenik etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin, rahim içindeki böbrek gelişiminde kritik bir rolü vardır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajının çok genç farelerde anormal böbrek gelişimine yol açtığı gösterilmiştir. Doğrudan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerindeetkisi olan ilaçların uygulanması normal renal gelişimi değiştirebilir. Bu yüzden, 1 yaşınaltındaki çocuklara kandesartan sileksetil verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Amlodipin

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısısüresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulguelde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimumklinik doz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10mg'ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün)fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazındainsan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka birsıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerininsayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteron miktarında da azalmagözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

23

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil selüloz L (HPC-L)

Polietilen glikol 6000 Kalsiyum karboksimetilselülozKırmızı demir oksitMagnezyum stearatDibazik kalsiyum fosfat dihidratMikrokristalin selüloz PH 102Sodyum nişasta glikolat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak PVC/PE/PVDC - Al Blister ile ambalajlanmıştır.

Kutuda 28 tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Nobel İlaç Pazarlama ve Sanayii Ltd. Şti.

Ümraniye / İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2015/346

24

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰

¹¹

¹²