Beriplex P/n 500 Iu Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIBERIPLEX P/N 500 IU Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü

Steril, Apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

İnsan protrombin kompleksi, 500 IU

İnsan protrombin kompleksi, insan plazma koagülasyon faktörleri II, VII, IX ve X ile Protein C ve Protein S'den oluşur. İnsan protrombin kompleksini oluşturan bu bileşenlerininformülasyon miktarları aşağıdadır.

İçerik	Çözündürmeden sonra içerik (IU/ml)	Toz içerik/Flakon (IU)
İnsan koagülasyon faktörü II	20-48	400-960
İnsan koagülasyon faktörü VII	10-25	200-500
İnsan koagülasyon faktörü IX	20-31	400-620
İnsan koagülasyon faktörü X	22-60	440-1200
Protein C	15-45	300-900
Protein S	12-38	240-760

Hazırlanan çözeltinin toplam protein içeriği 6-14 mg/ml'dir.

Faktör IX'un spesifik aktivitesi 2.5 IU/mg toplam protein'dir.

Yardımcı maddeler:

Heparin (domuz mukozasından elde edilir)

İnsan Albümini

İnsan Antitrombin III

Sodyum klorür (60-120 mg/flakon),

Sodyum sitrat (40-80 mg/flakon),

Hidroklorik asit ya da sodyum hidroksit (pH ayarı için yeterli miktar) Yardımcı maddeler için bkz.6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk Çözelti Tozu ve Çözücüsü Beyaz toz ve berrak renksiz çözücü.

1

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

¦ K vitamini antagonistleri ile tedavinin neden olduğu yetmezlik gibi protrombin

kompleksi koagülasyon faktörlerinin kazanılmış yetmezliğinde meydana gelen kanamaların tedavisi ve perioperatif proflaksisinde; veya K vitaminiantagonistlerinin doz aşımında, yetmezliğin hızla düzeltilmesi gerekiyorsa.

Saflaştırılmış spesifik koagülasyon faktör ürünlerinin mevcut olmadığı durumlarda, K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinden herhangi birinin konjenitalyetmezliğinde meydana gelen kanamaların tedavisi ve perioperatif proflaksisinde.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Aşağıda sadece genel dozaj kılavuzu verilmiştir. Tedavi, koagülasyon hastalıkları tedavisinde deneyimli bir doktorun denetiminde başlatılmalıdır. Dozaj ve replasman tedavisinin süresihastalığın şiddetine, kanamanın yeri ve büyüklüğüne ve hastanın klinik şartlarına bağlıdır.Miktar ve uygulama sıklığı bireysel olarak her hastaya göre hesaplanmalıdır. Dozaj aralıklarıprotrombin kompleksindeki her koagülasyon faktörünün dolaşımdaki farklı yarılanma-ömürlerine uyarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bireysel dozaj gereksinimleri, bu koagülasyonfaktörlerinin her biri için düzenli olarak gerçekleştirilen plazma seviyesi tayinleri veyaprotrombin kompleks düzeylerinin global testleri [INR (Uluslararası Normalleşme Oranı,Quick testi] esas alınarak ve hastanın klinik şartları sürekli izlenerek belirlenebilir.

Büyük cerrahi müdahalelerde, koagülasyon tayinleriyle (spesifik koagülasyon faktör tayinleri ve/veya protrombin kompleks düzeylerinin global testleri), replasman tedavisinin kesin olarakizlenmesi şarttır

- K vitamini antagonistleri ile tedavi sırasında meydana gelen kanamaların tedavisi ve perioperatif proflaksisi:

Doz, tedavi öncesi ve hedeflenen INR'a bağlı olacaktır. Aşağıdaki tabloda farklı başlangıç INR düzeylerinde, INR normalizasyonu için (örn. < 1.3) gerekli olan yaklaşık dozlar,çözünmüş ürün için ml/kg vücut ağırlığı ve IU FIX/kg vücut ağırlığı olarak, verilmiştir.

Başlangıç INR	2.0-3.9	4.0-6.0	> 6,0
Yaklaşık doz ml/kg vücut ağırlığı	1	1.4	2
Yaklaşık doz IU (faktör IX/kg vücut ağırlığı	25	35	50

Maksimum tek dozun 5000 IU FIX'u geçmemesi önerilmiştir.

K-vitamini antagonistlerinin indüklediği hemostaz bozukluğunun düzeltilmesi, enjeksiyondan sonra en geç 30 dakika içinde gerçekleşir ve yaklaşık 6-8 saat sürer. Ancak,aynı zamanda K vitamini veriliyorsa, K-vitamini etkisi genellikle 4-6 saatte ortaya çıkar.Yani K vitamini verildiğinde, insan protrombin kompleksi ile tekrar tedavi genelliklegerekli değildir.

Bu öneriler sınırlı sayıda denekle gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Geri dönüşüm ve etki süresi değişebilir, bu nedenle tedavi sırasında INRizlemesi şarttır.

2

- K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinden herhangi birinin konjenital yetmezliğinde meydana gelen kanamaların tedavisi ve perioperatif proflaksisinde, spesifikkoagülasyon faktör ürünlerinin mevcut olmadığı durumlarda:

Gerekli protrombin kompleks konsantresi dozajı, klinik çalışmalardan e lde edilen veriler esas alınarak hesaplanır:

¦ Her kg vücut ağırlığı için 1 IU Faktör IX'un, plazma Faktör IX aktivitesini normalin%

1.3'ü (0,013 IU/ml) kadar artırması beklenebilir.

¦ Her kg vücut ağırlığı için 1 IU Faktör VII'nin, plazma Faktör VII aktivitesini normalin% 1.7'si (0,017 IU/ml) kadar artırması beklenebilir.

¦ Her kg vücut ağırlığı için 1 IU Faktör II'nin, plazma Fakt ör II aktivitesini normalin %1.9'u(0,019 IU/ml) kadar artırması beklenebilir.

¦ Her kg vücut ağırlığı için 1 IU Faktör X'un, plazma Faktör X aktivitesini normalin %1.9'i (0,019 IU/ml) kadar artırması beklenebilir.

Uygulanan spesifik faktör dozu, her faktör için güncel WHO standardı olan Uluslararası birim (IU) (International Unit) ile ifade edilir. Plazmada spesifik bir koagülasyonfaktörünün aktivitesi ya yüzde oran (normal plazmaya göre) ya da Uluslararası Birim(plazmadaki spesifik koagülasyon faktörü için uluslar arası standart) olarak ifade edilir.

Bir Uluslararası birim (IU)'lik bir koagülasyon faktörünün aktivitesi, 1 ml normal insan plazmasında bulunan o koagülasyon faktörü miktarına eşittir.

Örneğin gerekli faktör X dozajının hesaplanmasında, 1 IU Faktör X/kg vücut ağırlığı'nın plazma Faktör X aktivitesini 0,019 IU/ml yükselttiği bulgusu esas alınır.

Gerekli dozaj aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

Gerekli ünite = vücut ağırlığı [kg] x istenen faktör X artışı [IU/ml] x 53 53 (ml/kg) karşı gelen tahmini geri kazanım.

Eğer bireysel geri kazanım biliniyorsa, hesaplamada bu değer kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

BERİPLEX ambalaj içerisindeki çözücü ile çözündürüldükten sonra intravenöz enjeksiyon ile uygulanır (dakikada 3 IU/kg'dan fazla değil, maksimum 210 IU/dk, yaklaşık 8 ml/dk).Çözündürme ve uygulama şekliyle ilgili ayrıntılı bilgiler için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ait ek bilgiler:Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı ile ilgili yapılan bir klinik çalışma yoktur.

Geriatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir, pozoloji ve uygulama genel önerilere uyar.

4.3 Kontrendikasyonlar

BERİPLEX aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

BU BELGE 5O

^Et^k^₁ma^ddsye₁y&^da,xar^dımckfflâ^dde^leip₁₁asAa₁^duyar₍ii^l^„ http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZmxXaklURG83SHY3ZlAxZlAx

3

¦ Tromboz, anjina pektoris riski, yeni geçirilmiş myokard enfarktüsü (istisna: oralantikoagülanların aşırı dozu sonrası yaşamı-tehdit eden kanamada ve fıbrinolitik terapiindüksiyonundan önce kullanılabilir.)

¦ Dissemine intravasküler koagülasyon olgusunda, protrombin kompleks-preparatları ancaktüketim aşaması sonlandıktan sonra kullanılabilir.

¦ Heparine bağlı trombositopeni hikayesi

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Koagülasyon hastalıklarının tedavisinde deneyimli bir uzmanın önerisi aranmalıdır.

K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinin kazanılmış yetmezliği olan hastalarda (örn. K vitamini antagonistleri ile tedavinin neden olduğu yetmezlik), BERİPLEX sadece protrombinkompleks düzeylerinin hızla düzeltilmesi gereken durumlarda (büyük kanamalar ya da acilcerrahi müdahaleler gibi) kullanılmalıdır. Diğer durumlarda K vitamini antagonistlerinindozunun azaltılması ve/veya K vitamini verilmesi genellikle yeterlidir.

K vitamini antagonisti kullanan hastalarda, hastalığın altında yatan neden hiper -koagülasyon olabilir ve insan protrombin kompleksinin kullanımı bunu alevlendirebilir.

Herhangi bir K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörünün konjenital yetmezliğinde, eğer mevcutsa, spesifik koagülasyon faktör ürünleri kullanılmalıdır.

Eğer alerjik ya da anaflaktik-tipte reaksiyonlar meydana gelirse, BERİPLEX uygulaması derhal durdurulmalı (örn. enjeksiyon kesilir) ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Terapötikönlemler istenmeyen etkinin türüne ve şiddetine bağlıdır. Şok tedavisi için standart tıbbiönlemler uygulanmalıdır.

Konjenital veya kazanılmış yetmezliği olan hastalar protrombin kompleksiyle tedavi edildiğinde, özellikle tekrarlanan dozlarda, tromboz veya dissemine intravaskülerkoagülasyon riski vardır. Risk, izole Faktör VII yetmezliğinin tedavisinde daha yüksekolabilir; çünkü daha uzun yarılanma ömrüne sahip diğer K vitaminine bağımlı koagülasyonfaktörleri normalden oldukça yüksek düzeylere kadar birikebilir. İnsan protrombin kompleksiverilen hastalar dissemine intravasküler koagülasyon veya tromboz bulgu ve semptomları içinyakından izlenmelidir.

Tromboembolik komplikasyon riski nedeniyle, BERİPLEX koroner kalp rahatsızlığı ya da miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalara, karaciğer rahatsızlığı olan hastalara, ameliyatdönemindeki ve sonrası dönemdeki hastalara, yeni doğanlara veya tromboembolik fenomenveya dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) veya eşzamanlı inhibitör yetmezlik riskibulunan hastalara yakın gözlem altında verilmelidir. Bu durumlarda BERİPLEX'in potansiyelyararları, bu komplikasyonların potansiyel risklerine karşı tartılmalıdır. DIC veya sepsisgörülen hastalarda, BERİPLEX tedavisinden önce, antitrombin III replasman tedavisidüşünülmelidir.

Dissemine intravasküler koagülasyonlu hastalarda, özel şartlar altında, protrombin kompleks koagülasyon faktörleriyle replasman tedavisi gerekli olabilir. Bu replasman tedavisi, sadecetüketim aşaması sonlandıktan sonra yapılır (örn. hastalığın altında yatan nedenin tedavisi,antitrombin III düzeyinin kalıcı normalizasyonu).

İstenmeyen reaksiyonlar arasında heparinle indüklenen trombositopeni, Tip II (HIT, tip II) olabilir. HIT'nin belirgin özellikleri, platelet sayımının %50 altına düşmesi ve/veya heparin

BU BE

tpdavi siyısırastndaiıyeninvıftyaaıaçiklanamayan iıtEamboero^a^k ıkpmpliikasyonlaftûuoiuşmafiâdıır.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZmxXaklURG83SHY3ZlAxZ!Ax

4

Başlangıcı, genellikle heparin tedavisinin başlamasından 4 ila 14 günleri arasında olur ancak, heparine yakın zamanda maruz kalmış hastalarda (geçmiş 100 gün içinde) 10 saat içinde deoluşabilir.

Faktör IV inhibitörleri ile immüntolerans indüksiyonu yapılan Hemofili B hastaları ve alerjik geçmişi olan hastalarda, tekil vakalarda nefrotik sendrom rapor edilmiştir.BERİPEEX'in yenidoğanlarda K vitamini yetmezliğine bağlı perinatal kanamalarda kullanımına ilişkin verimevcut değildir.

BERİPLEX her 10 ml'de 34,3 mg kadar sodyum içerir (yaklaşık 1,5mmol). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

İnsan kaynaklı protrombin kompleks ürünleri ile düzenli/tekrarlı tedavi gören hastalarda uygun aşılama (hepatit A ve hepatit B) düşünülmelidir.

Hasta ile ürün serisi arasındaki bağıntıyı koruyabilmek amacı ile, hastaya her BERİPLEX P/N uygulandığında ürünün ismi ve seri numarasının kayıt edilmesi önemle tavsiye edilmektedir.

Hastada daha önce Heparine bağlı olarak trombositopeni gelişmiş ise BERIPLEX kullanılmamalıdır.

5

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan protrombin kompleksi ürünleri K vitamini antagonistleriyle tedavinin etkisini nötralize eder, ancak diğer tıbbi ürünlerle etkileşimi bilinmemektedir.

Yüksek dozda insan protrombin kompleksi alan hastalarda heparine duyarlı pıhtılaşma testleri yapılırken, heparinin alınan ürünün bir bileşeni olduğu dikkate alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon :

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. BERİPLEX gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

BERİPLEX'in insanlarda emzirme sırasında kullanımının güvenliliğine dair kontrollü klinik çalışma mevcut değildir. Bu nedenle laktasyon sırasında uygulanması ile ilgili olarak dikkatliolunmalıdır. BERİPLEX, tedavinin emziren anne açısından faydası, ilaçtan beklenen yarar/zarar oranı değerlendirildikten sonra kullanılabilir.

Üreme yeteneği/fertilite

BERİPLEX'nin fertilite üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerinin olduğu bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

BERİPLEX'in araç ve makine kullanım kabiliyetini bozacağına dair herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Şiddetli anafilaktik reaksiyonlar dahil alerjik veya anafilaksi benzeri reaksiyonlar yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir (bkz bölüm 4.4).

Replasman tedavisi, dolaşımda insan protrombin kompleks faktörlerinden birinin veya daha fazlasının inhibe olmasına neden olan antikorlar oluşmasına neden olabilir. Böyle birinhibisyon oluşursa, durum kendisini zayıf klinik yanıt olarak gösterecektir. Böyledurumlarda, rehberlik almak amacıyla özel bir hemofili merkezine başvurulması tavsiye

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZmxXaklÛRG83SHY3ZlAxZlAx

6

edilir. BERİPLEX içinde bulunan faktörlere karşı antikorları olan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir.

Vücut sıcaklığında artış yaygın olarak gözlemlenmiştir.

İnsan protrombin kompleks uygulamasını müteakip tromboembolik episod riski vardır (bkz bölüm 4.4).

BERİPLEX'in tablo halinde istenmeyen etkilerinin listesi

Klinik çalışmalarda BERİPLEX tedavisinde gözlenen advers ilaç reaksiyonları MedDRA'daki sistem organ sınıfına göre listelenmektedir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1000,) çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemeyen)

MedDRA Sistem Organ Sınıf MeDRA tercih takımı Advers Sıklık Kategorisi Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları Dissemine intravasküler koagülasyon Bilinmiyor Bağışıklık Sistemi Hastalıkları Aşırı duyarlılık veya allerjik reaksiyonlar Bilinmiyor Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar Bilinmiyor Antikor gelişimi Bilinmiyor Sinir Sistemi Hastalıkları Baş ağrısı Yaygın Vasküler Hastalıklar ve diğer Sistem OrganSınıfı Tromboembolik olaylar* Yaygın Genel Bozukluklar ve uygulama yeridurumları Yüksek ateş Yaygın

* ölümcül sonuçlar içeren vakalar dahil

Viral güvenilirlik ile ilgili bilgiler: Uyarılar ve önlemler bölümüne bakın (bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99)

7

4.9 Dozaşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda protrombin kompleks konsantresi kullanılmasına bağlı olarak miyokard enfarktüsü, dissemine intravasküler koagülasyon, venöz tromboz ve pulmoner embolioluşabileceğinden, doz aşımından kaçınılması için koagülasyon durumunun tedavi süresinceizlenmesi şarttır. Doz aşımı durumunda tromboembolik komplikasyonlar ya da dissemineintravasküler koagülasyon, bu komplikasyonlarla ilgili olarak risk grubunda bulunanhastalarda artmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorojikler, kombine kan koagülasyon faktörleri II,VII, IX ve X

ATC Kodu : B02BD01

Karaciğerde K vitamini yardımı ile sentezlenen koagülasyon faktörleri II, VII, IX ve X yaygın olarak protrombin kompleksi olarak isimlendirilir. BERİPLEX koagülasyon faktörlerine ekolarak K vitaminine bağımlı koagülasyon inhibitörleri Protein C ve Protein S de içermektedir.

Faktör VII, ekstrinsik kan koagülasyon yolağını başlatan aktif serin proteaz faktör VHa'nın zimojenidir. Doku tromboplastin faktörü-faktör VIIa kompleksi koagülasyon faktörleri IX veX'u aktive eder ve böylece faktör IXa ve Xa oluşur. Koagülasyon kaskatının daha ileriaktivasyonuyla, protrombin (Faktör II) aktive edilir ve trombine dönüşür. Trombininaktivasyonuyla fibrinojen fibrine çevrilir ve sonuç olarak pıhtı oluşur. Normal trombinoluşumu platelet fonskiyonu için primer hemostazın bir parçası olarak hayati öneme sahiptir.

İzole şiddetli faktör VII yetmezliği, trombin oluşumu azalmasına ve bozulmuş fibrin oluşumu ve bozulmuş primer hemostaza bağlı olarak kanama eğilimine neden olur. İzole faktör IXyetmezliği klasik hemofililerden bir tanesidir (Hemofili B). İzole faktör II ya da faktör Xyetmezliği ise çok nadirdir, ancak ağır formda klasik hemofilide görülenle benzer bir kanamaeğilimine neden olur.

Diğer bileşenler koagülasyon inhibitörleri Protein C ve Protein S de karaciğerde sentezlenir. Protein C'nin biyolojik aktivitesi ko-faktör Protein S tarafından artırılır.

Aktive edilmiş Protein C, koagülasyon faktörleri Va ve VIIIa'yı inaktive ederek koagülasyonu inhibe eder. Protein S ise Protein C'nin ko-faktörü olarak koagülasyoninaktivasyonunu destekler. Protein C yetmezliği, tromboz riski artışı ile ilişkilidir.

K vitamini antagonistleri ile tedavi sırasında K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinin kazanılmış yetmezliği meydana gelir. Eğer yetmezlik ağırsa şiddetli kanama eğilimi ilesonuçlanır; bu, kas ve eklem kanamasından çok retroperitonal ya da serebral kanama ilekarakterizedir. Ağır hepatik yetmezlik de K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörleridüzeyinde önemli ölçüde azalma ve ilgili klinik cevap kanama eğilimi ile sonuçlanabilir.Ancak bu, eş zamanlı olarak devam eden düşük-derecede intravasküler koagülasyon, düşüktrombosit düzeyleri, koagülasyon inhibitörlerinin yetmezliği ve bozulmuş fibrinoliz yüzündengenellikle çok komplekstir.

İnsan protrombin kompleksi uygulaması, K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinin plazma düzeylerinde artış sağlar ve bu faktörlerden biri ya da birkaçında yetmezlik olan

Bu behastSlard&kikoagüla^yondefektini geçici olarak düzeltebilir¹¹ http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Ğuvenli elektronik imza aslı ite aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZmxXaklURG83SHY3ZlAxZ!Ax

8

5.2 Farmakokinetik özellikler

Farmakokinetik ve

in vivo geri

kazanım verisi bir sağlıklı gönüllü çalışması (N= 15) ve akut majör kanama veya kanamaların perioperatif profilaksinde vitamin K anatgonist etkileriningeri dönüştürülmesi tedavisini içeren iki çalışmadan (N=98, N=43) elde edilmiştir.

Emilim:

İntravenöz uygulama, ürünün etki yerinde derhal mevcut olması demektir; biyoyararlanım uygulanan dozla orantılıdır.

Dağılım:

BERİPLEX, organizmada endojen K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörleri ile aynı şekilde dağılır.

Biyotransformasyon:

BERİPLEX, organizmada endojen K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörleri ile aynı şekilde metabolize olur.

Eliminasyon:

Medyan plazma yarı ömrü ile ilgili bilgiler sağlıklı gönüllü çalışmasındaki tabloda sunulmuştur.

Sağlıklı Gönüllü Çalışması:

15 sağlıklı gönüllüye 50IU/kg BERİPLEX uygulanmıştır. BERİPLEX dozu olarak uygulanan faktör infüzyonunu (IU/kg) müteakip beklenen plazmadaki ölçülebilir faktör seviyelerindeki(IU/ml) artış IVR olarak tanımlanmıştır. Faktör II, VII, IX, X and Protein C ve S için marjinalIVR'ler değerlendirilmiştir. Tüm maksimum bileşen düzeylerine 3 saatlik sürede ulaşılmıştır.Ortalama marjinal IVR, Faktör IX için 0.016IU/ml ve Protein C için 0.028'dir. Medyanplazma yarılanma ömürleri ve marjinal IVR aşağıdaki tabloda gösterilmiştir :

9

Akut majörkanamadurumundavitaminKantagonisttedavisininetkileriningeri

dönüştürülmesi çalışması

K vitamini antagonisti ile tedavi sırasında, kanama tedavisi amacıyla BERİPLEX alan 98 hastada_ ortalama

in-vivo

kazanım (IVR) hesaplanmıştır. Marjinal IVR yanıtları, Faktör VIIiçin 0,016 IU/ml ve Protein C için 0,019 IU/ml aralığındadır.

Akut majörkanamadurumundavitaminKantagonisttedavisininetkileriningeri

döndürülmesi ve perioperatif kanama profılaksisi çalışması

K vitamini antagonisti ile tedavi sırasında, kanama tedavisi veya kanamanın perioperatif profılaksisi için BERİPLEX alan 43 hastada, ortalama

in-vivo5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

BERİPLEX etkin madde olarak protrombin kompleks faktörleri (Faktör II, VII, IX ve X) içerir. Bunlar insan plazmasından türetilmiştir ve endojen plazma bileşenleri gibi hareket eder.

BERİPLEX'in önceki pastörize edilmiş, ama nanofiltre edilmemiş diğer bir ürün ile farelerde yapılan tek doz toksisite çalışmaları, test edilen en yüksek doz olan 200 IU/kguygulamasından sonra orta dereceli bir toksisiteyi göstermiştir. Tekrarlanan dozuygulamalarıyla yapılan pre-klinik çalışmalar (kronik toksisite, kanserojenisite, ve üremetoksisitesi), konvansiyonel hayvan modellerinde heterolog insan proteinleri uygulamasısonrası antikor gelişmesi nedeniyle uygun şekilde gerçekleştirilemez.

Lokal tolerans tavşanlarda intravenöz BERİPLEX uygulaması sonrasında gösterilmiştir. Tavşanlarla yapılan bir neo-antijenisite çalışması pastörizasyon prosesine bağlı olarakneoepitop oluşumuna dair bir bulgu göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Toz :

Heparin (domuz mukozasından elde edilir)

İnsan albümini İnsan antitrombin IIISodyum klorürSodyum sitrat

Hidroklorik asit veya sodyum hidroksit (pH ayarı için az miktarda)

Çözücü :

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

BERİPLEX diğer tıbbi ürünler, çözücüler veya solvanlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Bu belse 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresi36ayn(rAç^lmadany_nli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZmxXaklURG83SHY3ZlAxZlAx

10

Hazırlandıktan sonra, mikrobiyolojik açıdan ve BERİPLEX'in koruyucu içermemesi nedeniyle çözelti hemen kullanılmalıdır. Bu çözeltinin oda sıcaklığında (maksimum 25°C) 24saate kadar fiziko-kimyasal açıdan dayanıklı olduğu gösterilmiştir. Ancak hemenkullanılmayacaksa, çözelti oda sıcaklığında en fazla 8 saat bekletilebilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız.

Flakonu ışıktan korumak için dış karton kutusunun içinde saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, gri bromobütil lastik tıpalı, alüminyum/polipropilen flip-off kapaklı 30 ml'lik renksiz Tip II cam flakon, 20 ml enjeksiyonluk su içeren klorobütil lastik tıpalı,alüminyum/polipropilen flip-off kapaklı 25 ml'lik renksiz Tip I cam flakon ve bir adet filtretransfer cihazı ile birlikte, 1 adet flakon ve 1 adet çözücü flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önl emler

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama talimatları

- Hazırlanan çözelti berrak ve hafif opak olmalıdır. Enjektöre çekilmiş ürün kullanılmadanönce partikül ve renk değişikliği için gözle kontrol edilmeli, bulanık veya tortu görülençözeltiler kullanılmamalıdır.

- Çözündürme ve enj ektöre çekme aseptik şartlarda yapılmalıdır.

11

Enjektöre çekme ve uygulama

	p8	8. Şırınga pistonunu basılı tutarken, sistemi ters çevirin ve pistonu yavaşça geri çekerekkonsantre ürünü şırıngaya çekin.
1	9	9.Şimdi konsantre ürün şırıngaya aktarılmıştır, şırınga haznesini sıkıca tutun(şırınga pistonunu aşağıya doğru tutarak ) veMix2Vial setini şırıngadan çıkartın.

Ürün doldurulmuş şırıngaya kan girmemesine dikkat edilmelidir, çünkü kanın şırınga içinde pıhtılaşma riski vardır ve bu şekilde hastaya fibrin pıhtıları enjekte edilebilir.

Hazırlanan çözelti ayrı bir infüzyon hızı ile uygulanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

CSL Behring Biyoterapi İlaç

Dış Ticaret Anonim Şirketi

Levent Esentepe mah , Büyükdere Cad.

Apa Giz Plaza, No:191 K:14 Levent 34394, Şişli- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/262

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.05.2019 Ruhsat yenileme tarihi

105 ÖKÜB'ÜN 'YENİLENME¹' TARİHİ

olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyZmxXaklURG83SHY3ZlAxZlAx

13