Delix 5mg/25mg Plus Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DELİX 5 mg/25 mg plus tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ramipril 5 mg

Hidroklorotiazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çentikli tablet.

Beyaz veya hemen hemen beyaz, çentikli, oblong tabletler Tabletler eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyon preparatlı tedavinin endike olduğu esansiyel hipertansiyonda kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DELİX PLUS tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır.

Aşağıda belirtilen özel durumlar dışında şu dozaj uygulanır:

Mutat başlangıç dozu:

Günde 2.5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiazid . Gerekirse, doz 2 - 3 haftalık aralıklarla yükseltilebilir.

İzin verilen maksimum günlük doz: 10 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid.

Çoğu durumda, günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiazid ila 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid dozu sonrasında kan basıncı yeterli derecede düşecektir.

Uygulama şekli:

DELİX PLUS oral kullanım içindir. Genellikle tek bir doz olarak sabahleyin uygulanacak günlük doz önerilir. DELİX PLUS yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık 1/2 bardak su) yemektenönce/sonra veya yemek sırasında bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği:

DELİX PLUS tabletin ağır böbrek yetmezliği olan (1.73 m² vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi <30 ml/dak.) ve diyaliz uygulanan hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3).

1/19

Orta derecede böbrek yetmezliği:

2

1.73 m vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi 60 - 30 ml / dak. olan hastalar:

Tedaviye sadece günde 1,25 mg ramipril ile başlanır. Kademeli olarak ramipril dozu arttırıldıktan sonra, kombinasyon tedavisine günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiaziddozu ile başlanır. İzin verilen maksimum günlük doz: 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazittir.10 mg /12,5mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği:

DELİX PLUS Tablet bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda DELİX PLUS Tablet ile tedaviye ancak yakın tıbbi gözetim altında başlanmalı ve maksimum günlük doz 2,5 mg ramiprilolmalıdır. 5 mg/25 mg, 10 mg/12,5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hasta grubundakullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın bu yaş grubundaki etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler yeterli olmadığından, DELİX PLUS tabletin çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez (Bkz.Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yan etki görülme olasılığı, özellikle çok yaşlı ve zayıf hastalarda daha yüksek olduğundan, başlangıç dozu daha düşük tutulmalı ve doz titrasyonu daha yavaş yapılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4). Bazı yaşlı hastalar özel olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinekarşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirmesi tavsiyeedilir.

Diğer:

Diüretik kullanan hastalar:

Diüretik kullanan hastalarda, Delix PLUS tedavisine başlanmadan en az 2 - 3 gün önce veya (diüretik etkisinin sürmesine bağlı olarak) daha uzun bir süre diüretik ilaç kesilmeli veya enazından diüretik dozu azaltılmalıdır.

İlaç kesilmesi mümkün değilse tedavinin serbest bir kombinasyonda mümkün olan en az ramipril dozuyla (günde 1,25 mg) başlatılması önerilir. Sonradan 2,5 mg ramipril / 12,5 mghidroklorotiazidden daha yüksek olmayan başlangıç günlük dozuna geçiş yapılması tavsiyeedilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DELİX PLUS aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Ramipril, herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörü, hidroklorotiazid,diğer tiazid diüretikleri, sülfonamidler veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olan hastalar.

- Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.

2/19

- Kreatinin klerensi 30 ml/dak.'nın altındaki şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan vediyaliz uygulanamayan hastalar.

- Renal arterin, bilateral veya unilateral, hemodinamik etkili stenozu ve tek bir böbrekte arterstenozu olan hastalar.

- DELİX PLUS tedavisini takiben kötüleşebilecek belirgin vücut elektrolit içeriği bozukluğuolan hastalar (örn. hipokalemi, hiponatremi veya hiperkalsemi).

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar.

- Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

- Diyabetik nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonisti (AIIRA) ile birliktekullanım

- Hamilelerde

- Emziren anneler

Hipotansif durumda olan hastalarda

Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için bu türkullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz yada hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi iledekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DELİX PLUS ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekl fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskireninbirlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli veyeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

3/19

Özel _ popülasyonlar

Gebelik:

Gebelik döneminde, ramipril gibi ADE inhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü/AIIRA tedavisinedevam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayanhastalarda, gebelik döneminde kullanım için uygun güvenlilik profiline sahip olduğukanıtlanmış alternatif antihipertansiflere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, ADEinhibitörleri/AIIRA tedavisi hemen sonlandırılmalı ve gerekiyorsa alternatif bir tedaviyebaşlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

DELİX PLUS'ın çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m²)kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

•

Hipertansiyon açısından özellikle risk altında olan hastalar - Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar

Hiper-stimüle renin-anjiyotensin aldosteron sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ilk kez verildiği ya da ilk kez dozartışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğuve kan basıncında akut belirgin bir düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıçdoz artırımlarına, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kanbasıncı takibi eşlik etmelidir.

Örneğin aşağıdaki hasta gruplarında, renin anjiyotensin sisteminin kayda değer aktivasyonu beklenir ve kan basıncı takibini de içeren tıbbi gözetim gereklidir:

- Şiddetli ve özellikle habis hipertansiyonu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresiözel tıbbi kontrol gerektirir.

- Eşlik eden (özellikle ağır) kalp yetmezliği olan hastalarda. Eğer kalp yetmezliğişiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

- Sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında hemodinamik açıdan anlamlı engel olanhastalarda (örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Diüretik tedavinin kesilmesigerekebilir. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

- Hemodinamik açıdan anlamlı renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıçevresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda,'Renal fonksiyonun izlenmesi' başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.

- Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya dadozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özeltıbbi kontrol gerektirir.

- Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımısonucunda, ya da tuz ve sıvı yenilenmesinin yetersiz olduğu durumların örn. ishal,kusma ya da aşırı terleme sonucunda).

- Karaciğer sirozu ve/veya asidi olan hastalarda

- Önemli bir operasyon geçiren hastalarda ve hipotansiyon oluşturan ajanlarla anestezisırasında

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırıhacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerindeolduğu zaman, DELİX PLUS tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü

4/19

ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir.

Cerrahi

Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle tedavinin, mümkünse cerrahi girişimden bir gün önce kesilmesi önerilir.

-

Kan basıncındaki belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturduğu hastalar

Kan basıncındaki arzu edilmeyen belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturacağı hastalarda (örn. hemodinamik olarak ilgili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarınınstenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

•

Primer Hiperaldosteronizm

Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu primer hiperaldosteronizmde tercih edilen bir tedavi değildir. Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonunun primer hiperaldosteronizmiolan bir hastada kullanılması halinde, plazma potasyum düzeylerinin dikkatli takibi gerekir.

•

Yaşlı hastalar

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki hastalarda hiperkalemi riski artar. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunundeğerlendirmesi tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2)..

•

Karaciğer hastalığı olan hastalar

Hidroklorotiyazidler dahil diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir.

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

Tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve dozajın ayarlanması tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

- Kalp yetmezliği.

- Hemodinamik olarak ilgili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere,renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük birartış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.

- Böbrek fonksiyon bozukluğu.

- Böbrek nakli hastaları.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tiazidler üremiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, etkin maddenin birikimine bağlı etkiler ortaya çıkabilir. Proteinolmayan azot artışının işaret ettiği, ilerleyici böbrek yetmezliğinin ortaya çıkması halinde,tedavi titizlikle yeniden değerlendirilmeli, gerekirse diüretik tedavinin kesilmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Elektrolit dengesizliği

Diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, serum elektrolitlerinin uygun aralıklarla düzenli olarak izlenmesi gerekir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veyaelektrolit dengesizliğine neden olabilirler (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz).Tiyazid diüretiklerin kullanımına bağlı olarak hipokalemi gelişebilmekle beraber, ramiprilleeşzamanlı tedavi diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riskikaraciğer sirozu olan, diürezin hızlı olduğu, elektrolit alımı yetersiz ve eşzamanlı olarakkortikosteroidler veya ACTH ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5). İlk

5/19

plazma potasyum düzeyi tayini, tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde yapılmalıdır. Düşük potasyum düzeylerinin saptanması halinde, gereken düzeltme yapılmalıdır.

Dilüsyonel hiponatremi ortaya çıkabilir. Sodyum düzeylerindeki düşüş başlangıçta asemptomatik seyredebileceğinden, düzenli takip şarttır. Yaşlı ve sirozlu hastalarda daha sıktakip yapılmalıdır.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdıkları gösterilmiştir; buna bağlı olarak hipomagnezemi görülebilir.

Hiperkalemi

DELİX PLUS da dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi açısından risk taşıyan hastalar, böbrekyetmezliği olanlar, >70 yaş üzeri hastalar, kontrol altına alınmamış diabetes mellitusu olanlarveya potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğeretkin maddeleri kullanan veya buna yol açan bir durumu (dehidratasyon, kalp yetmezliğindeakut dekompanzasyon, metabolik asidoz) olan hastalardır.

Hepatik ensefalopati

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir. Hepatik ensefalopatiortaya çıkması halinde tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

Hiperkalsemi

Hidroklorotiyazid böbreklerden kalsiyum reabsorbsiyonunu uyararak hiperkalsemiye neden olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir.

Aniiyoödem

- Baş, Boyun ve Ekstremiteler:

Bir ADE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG vekan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenözenjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancaksemptomların tam olarak çözülmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.

Intestinal

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar abdominal ağrıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazıolgularda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ADEinhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.

Akut Miyopi ve İkincil Kapalı Açılı Glokom:

Hidroklorotiyazid bir sülfonamiddir. Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopi ve akut kapalı açılı glokoma yol açan idiyosinkratik bir reaksiyona neden olabilir. Görmekeskinliğinde akut başlangıçlı azalma veya göz ağrısı gibi semptomlar, tipik olarak ilacabaşlandıktan sonraki birkaç saat ila birkaç hafta içinde başlayabilir. Tedavi edilmeyen akutkapalı açılı glokom, kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımınınmümkün olduğunca çabuk kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol altına alınamamasıdurumunda derhal tıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekebilir. Önceden sülfonamid

6/19

veya penisiline alerji hikayesi de akut kapalı açılı glokom gelişiminin risk faktörleri arasında yer alır.

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar

ADE inhibisyonu altında, böcek zehrine ve diğer alerjenlere karşı oluşabilecek anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyon gelişme eğilimi ve reaksiyonların şiddeti artar. Desensitizasyonöncesinde DELİX tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Nötropeni agranülositoz

Nadiren nötropeni/agranülositoz gözlenmiş, kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiyeedilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birliktekolajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımındadeğişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir(Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Etnik farklılıklar

ADE inhibitörleri siyahi hastalarda, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de, siyahi hastalardakan basıncının düşürülmesinde, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha düşük etkinlikgösterebilir. Bunun büyük olasılıkla, siyahi hipertansiyon hastalarında renin düzeyi düşükhipertansiyonun daha yüksek sıklıkta görülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Atletler

Hidroklorotiyazid anti-doping testte pozitif analitik sonuca neden olabilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülinin veya oral hipoglisemik ilaçların dozunda ayarlama yapmak gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında gizlidiyabet, aşikar hale gelebilir.

Tiyazid diüretiklerle tedaviye bağlı olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar olabilir. Tiyazid tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir veya aşikargut tetiklenebilir.

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Öksürük tipik olarak balgamsız ve inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra iyileşir. ADE inhibitörlerine bağlı öksürük, öksürüğünayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer

Alerji ve bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritemtazus (SLE) alevlenmesi veya aktivasyonubildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gıda:

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Kontrendike kombinasyonlar:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein aferezi gibi, kanın negatif yüklü

7/19

yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: şiddetli anafilaktoid reaksiyon riski (Bkz. Bölüm 4.3). Bu tür tedavilerin yapılması gerekiyorsa, ya farklı bir diyaliz membranıkullanılmalı ya da farklı sınıftan bir antihipertansifle tedavi düşünülmelidir.

Aliskiren:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tuzları, heparin, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğer etkin maddeler (Anjiyotensin II antagonistlerin, trimetoprim, takrolimus, siklosporin) ilebirlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış mümkündür. Potasyumiçeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serumpotasyumunun sıkı takibini gerektirir.

Kullanım önlemleri:

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin, doksazosin,prazosin, tamsulosin, terazosin) ile birlikte kullanıldığında antihipertansif etkininpotansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (diüretikler için Bkz. Bölüm 4.2,4.4 ve 4.8).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilen diğer maddeler (epinefrin): Bunlar, DELİX PLUS'ın antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özelolarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir. Ayrıca vazopresör sempatomimetiklerinetkisi hidroklorotiazid tarafından azaltılabilir.

Allopurinol, immünosüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar kan tablosu değişikliği olasılığını artırırlar. Hematolojikreaksiyonlar artmış olabilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları: ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityumdüzeyleri izlenmelidir. Ramipril+hidroklorotiyazidin lityumla birlikte kullanılması önerilmez.

Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri): ADE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilenhastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Hidroklorotiazid antidiyabetiklerin etkisiniazaltabilir. Bu yüzden, özellikle birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, sıkı kan glikozutakibi tavsiye edilmektedir.

Dikkat edilmesi gereken durumlar:

8/19

Nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (örn. indometazin) ve asetilsalisilik asit: Akut böbrek yetmezliği gelişebileceği veya serum potasyumunda artış olabileceği gibi, DELİX 5 PLUSetkisinde olası azalma olasılığı vardır.

Oral antikoagülanlar: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı kullanıma bağlı olarak antikoagülan etki azalabilir.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B, karbenoksolon, büyük miktarlarda meyan kökü, laksatifler (uzun süreli kullanımda) ve diğer kaliüretik veya plazma potasyum düzeyinidüşüren ajanlar: Hipokalemi riskinde artış.

Digitalis preparatları, QT aralığını uzattığı bilinen etkin maddeler ve antiaritmikler: Elektrolit konsantrasyonundaki değişmelerin (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) bir sonucu olarak builaçların proaritmik toksisitesi artabilir veya antiaritmik etkileri azalabilir.

Metildopa: Hemoliz mümkündür.

Kolestiramin veya enteral uygulanan diğer iyon değiştiriciler: Hidroklorotiazid

absorpsiyonunda azalma. Sülfonamid diüretiklerin, bu ilaçlardan en az bir saat önce veya 4-6 saat sonra alınması gerekir.

Kürar tipi kas gevşeticiler: Kas gevşetici etkinin kuvvetlenmesi ve daha uzun süreli olması mümkündür.

Kalsiyum tuzları ve plazma kalsiyum düzeyini yükselten tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı uygulanmaları halinde serum kalsiyum düzeylerinde artış beklenir; bu nedenleserum kalsiyum düzeyinin yakından takip edilmesi gereklidir.

Karbamazepin: Hidroklorotiyazidle aditif etkiye bağlı olarak hiponatremi riski.

İyot içeren kontrast maddeler: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu diüretiklerle dehidratasyon durumunda, özellikle iyot içeren kontrast maddeler yüksek dozda uygulandığında akut böbrekyetmezliği riski artar.

Penisilin: Hidroklorotiyazid distal tubulustan atılır ve penisilin atılımını azaltabilir.

Kinin: Hidroklorotiyazid kinin atılımını azaltabilir.

Heparin: Serum potasyum konsantrasyonu artabilir

Alkol: Ramipril artmış vazodilatasyona sebep olabilir ve böylece alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz: Yüksek gıdasal tuz alımı DELİX 5 PLUS'ın antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödemriskini artırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

9/19

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün lmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavisüresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerineetkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Ramipril, gebelerde kullanılmamalıdır. Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Aksi taktirde fetüse zarar verme riski doğar.

Gebeliğin ilk trimestirinde ADE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin teratojenik riske ait epidemiyolojik kanıt için karara varılamamış olmakla birlikte bir miktar risk artışıdışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebelik planlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış alternatifantihipertansif tedaviye değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörü iletedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimestirde ADE inhibitörü/ Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisinin insanda fetotoksisite (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestirinde ADEinhibitörü maruziyetinde renal fonksiyon ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir.Anneleri ADE inhibitörü kullanmış yenidoğanlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemiaçısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin üçüncü trimestirinde uzun süreli hidroklorotiazid kullanımı fetoplasental iskemi ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Ayrıca nadiren doğuma yakın zamanda kullanımdayenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni olguları bildirilmiştir. Hidroklorotiazid plazmahacmini ve uteroplasental kan akımını düşürebilir.

Laktasyon dönemi

Ramipril tedavisi emzirme sırasında gerekliyse, bebeği az miktarda anne sütüne geçen ramiprilden ve hidroklotiazidden korumak için hasta annenin süt vermemesi veya tedaviyisonlandırması gerekir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. İlacın bileşenleriyle tek tek elde edilen sonuçlar temelinde herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombine ürünün fertilite veüreme yeteneği üzerindeki olası etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, buyetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (örn. bir motorlu araç ya da makinekullanımı) bir risk teşkil eder.

10/19

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramipril + hidroklorotiazidin güvenlilik profili hipotansiyon ve/veya artan diürez sonucu sıvı azalmasına bağlı advers reaksiyonları içerir. Ramipril etkin maddesi sürekli kuru öksürüğe yolaçabilirken hidroklorotiazid etkin maddesi glukoz, lipid ve ürik asit metabolizmasındabozulmaya yol açabilir. İki etkin madde plazma potasyum düzeyi üzerinde ters etkiye sahiptir.Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem ya da anafilaktik reaksiyon, renal ya da hepatikyetmezlik, pankreatit, ciddi deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Bilinmiyor
İvi huylu neoplazmlar,malign vebelirtilmemiş (kistve polip dahil)				Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücrelikarsinom ve Skuamözhücreli karsinom)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökosit hücresi sayısında azalma, eritrosit sayısında azalma, hemoglobinde azalma, hemolitik anemi, trombosit sayısında düşüş		Kemik iliği yetersizliği, agranülositoz dahilolmak üzere nötropeni,pansitopeni, eozinofili,sıvı eksikliğikapsamındahemokonsantrasyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Ramiprile veya hidroklorotiazide karşıanafilaktik ya daanafilaktoidreaksiyonlar,antinükleer antikor artışı (ADE inhibisyonunda böcek zehrine karşıciddi anafilaktik veanafilaktoidreaksiyonlar daartmaktadır)
Endokrin hastalıklar				Uygunsuz antidiüretik hormon salıverilmesisendromu (SIADH)

11/19

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yetersiz diabetesmellituskontrolü,glukoztoleransındaazalma, kanglukozu artışı,kanda ürik asitartışı, gutunşiddetlenmesi,hidroklorotiazide bağlı olarakkan kolesterolüve/veyatrigliserid artışı	Anoreksi, iştah azalması Kan potasyum düzeyinde düşüş, hidroklorotiazi de bağlısusama	Kan potasyum düzeyinderamiprile bağlı artış	Kan sodyum düzeyinde düşüş Hidroklorotiazide bağlı glikozüri, metabolikalkaloz, hipokloremi,hipomagnezemi,hiperkalsemi,dehidratasyon
Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygudurum, apati, anksiyete, sinirlilik, somnolans dâhil olmak üzere uyku bozuklukları (sersemlik, uyku hali)		Konfüzyonel durum, huzursuzluk, dikkatbozuklukları(konsantrasyonsorunları)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi,tremor, dengebozukluğu,yanma hissi,disgözi (tatbozuklukları),agözi (tat almaduyusu kaybı)		İskemik inme ve geçici iskemik atak dahilolmak üzere serebraliskemi, psikomotorbecerilerde bozukluk(reaksiyonlarınbozulması), parozmi(koku bozuklukları)
Göz hastalıkları		Bulanık görme dahil olmaküzere görmebozuklukları,konjunktivit		Ksantopsi, hidroklorotiazide bağlı olarak lakrimasyonunazalması ve akut açıkaçılı glokom
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak çınlaması		İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar		Angina pektoris dahil olmak üzere miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, palpitasyonlar, periferik ödem		Miyokard infarktüsü

12/19

Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon, ortostatik kanbasıncı düşüşü(ortostatikregülasyonbozukluğu),senkop, ciltkızarması		Ciddi sıvı eksikliği kapsamında tromboz,vasküler stenoz,hipoperfüzyon(perfüzyonbozukluklarınınalevlenmesi), Raynaudfenomeni, vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Prodüktif olmayan, gıcıkyapan öksürük,bronşit	Sinüzit, dispne, burun tıkanıklığı		Astımın şiddetlenmesi dâhil olmak üzerebronkospazmAlerjik alveolit(pnömonit),hidroklorotiazide bağlıkardiyojenik olmayanpulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar		Gastrointestinal enflamasyon (gastrointestina l kanaldaki enflamatuvar reaksiyonlar), sindirim bozuklukları, abdominal rahatsızlık, dispepsi, gastrit, bulantı, konstipasyon Hidroklorotiazi de bağlı gingivit	Kusma, aftöz stomatit (oralkavitedekienflamatuvarreaksiyonlar),glossit, diyare, üstabdominal ağrı,ağız kuruluğu	Pankreatit (ADE inhibitörleri ile, fatalsonuç veren olgular çokistisnai olarakbildirilmiştir), pankreasenzimlerinde artış, incebağırsakta anjiyoödem Hidroklorotiazide bağlı sialoadenit
Hepatobiliyer hastalıklar		Kolestatik ya da sitolitikhepatit (fatalsonuç çokistisnaidir),karaciğerenzimi ve/veyakonjugebilirubin artışı Hidroklorotiazi de bağlı taşlıkolesistit		Akut karaciğer yetersizliği, kolestatiksarılık, hepatosellülerhasar
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları		Anjiyoödem: çok istisnaiolarak, anjiyoödemden kaynaklananhava yolutıkanıklığı fatal		Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,eritema multiforme,pemfigus, psöriazisinşiddetlenmesi,eksfolyatif dermatit,

13/19

		sonuç verebilmektedir ; psöriaziform dermatit, hiperhidroz (terleme), özellikle makülopapüler döküntü, kaşıntı, alopesi		fotosensitivite reaksiyonu, onikoliz,pemfigoid ya dalikenoid ekzantem veyaenantem, ürtiker Hidroklorotiazide bağlı sistemik lupuseritematoz
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları		Miyalji		Artralji, kas spazmları (kas krampları) Hidroklorotiazide bağlı kas zayıflığı, kas-iskeletsertliği, tetani
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Akut böbrek yetersizliğidahil olmaküzere böbrekfonksiyonbozukluğu,idrar çıkışındaartış, kan üreartışı, kankreatinindeartış		Önceden mevcut olan proteinürinin kötüleşmesi Hidroklorotiazide bağlı interstisyel nefrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Geçici erektil impotans		Libido azalması, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Bitkinlik (yorgunluk), asteni (zayıflık)	Göğüs ağrısı, pireksi (ateş)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, kalıcı diürez, aşırı periferik vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, kardiyak aritmi, komayı da içerenbilinç kaybı, serebral konvülziyonlar, parezi ve paralitik bağırsak tıkanmasına yol açabilir.

14/19

Ani diürezler, üriner çıkışın tıkandığı hastalarda (ör.: prostatik hiperplazi), mesanenin aşırı şişmesi ile birlikte akut üriner retansiyona sebep olabilir.

Tedavi: Aşırı doz alımında tedavi semptomatik ve destekleyicidir. mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) gibi primer detoksifikasyondüşünülmelidir. Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz verilmesine ek olarak aı-adrenerjikagonistlerin (örn. norepinefrin, dopamin) ve bazı nadir araştırma laboratuvarlarında mevcutolan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları dikkate alınmalıdır.

Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'ındaki değişimin, hemofiltrasyonun ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir.Yine de, diyaliz ya da hemofiltrasyon düşünülüyorsa Bölüm 4.3'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü ve diüretik kombinasyonları ATC kodu: C09BA05

DELİX PLUS antihipertansif ve diüretik etkilere sahiptir. Ramipril ve hidroklorotiazid antihipertansif tedavi için tek başına ya da birlikte kullanılmaktadır. Her iki maddeninantihipertansif etkileri birbirini tamamlamaktadır.

Her iki bileşenin kan basıncını düşürücü etkileri yaklaşık olarak katkısal iken, hidroklorotiazidin etkisine eşlik eden potasyum kaybı ramipril kullanımıyla hafiflemektedir.

Etki mekanizması Ramipril:

Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin dönüştürücü enzim, kininaz II) inhibe etmektedir. Plazma vedokuda, bu enzim anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktör madde anjiotensin II'ye dönüşümünüve aktif vazodilatatör bradikinin parçalanmasını katalize etmektedir.

Azalan anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin parçalanmasının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de uyardığından, ramiprilat aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır.

ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukladüşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğusaptanmıştır.

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid bir tiazid diüretiktir. Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorpsiyonunu inhibe etmektedir. Bu iyonların artan renal atılımına idrar çıkışında artış (suyun ozmotikbağlanmasına bağlı) eşlik etmektedir. Potasyum ve magnezyum atılımı artmakta ve ürik asitatılımı azalmaktadır. Yüksek dozlar bikarbonatların atılımında artışa yol açmakta ve uzunsüreli tedavi kalsiyum atılımını azaltmaktadır.

Hidroklorotiazidin olası antihipertansif etki mekanizmaları şunlar olabilir: değişen sodyum dengesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminde azalma, renal vasküler dirençte bir değişiklikve norepinefrin ile anjiyotensin II'ye yanıtta bir azalma.

15/19

Farmakodinamik özellikler Ramipril:

Ramiprilin uygulanması periferik arteriyel dirençte belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli bir değişiklikyoktur.

Ramiprilin hipertansiyonu olan hastalara uygulanması, kalp atım hızında dengeleyici bir artış olmaksızın yatar durumda ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.

Hastaların çoğunda, tek bir dozun antihipertansif etkisinin başlangıcı oral uygulamadan 1 - 2 saat sonra açıkça görülmektedir. Tek dozun doruk etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3 -6 saat sonra erişilmektedir. Tek bir dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saatsürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 - 4 hafta sonra açıkça görülmektedir. Antihipertansif etkinin 2 yıl süren uzun süreli tedavide devamettiği gösterilmiştir.
Ramiprilin ani kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır. Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat sonra başlamakta, 4 saat sonra doruk düzeye ulaşmakta ve yaklaşık 6 - 12 saat devam etmektedir.

Antihipertansif etki 3 - 4 gün sonra başlamakta ve tedavi kesildikten sonra bir haftaya kadar devam edebilmektedir.

Kan basıncını düşürücü etkiye, filtrasyon fraksiyonunda, renal vasküler dirençte ve plazma renin aktivitesinde hafif artışlar eşlik etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ramipril ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı kullanımı

Klinik çalışmalarda kombinasyon ürünlerin tek başına uygulanmasına göre kan basıncında daha fazla düşüşe yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajınedeniyle ramipril ile hidroklorotiyazid eşzamanlı kullanımı bu diüretiklerle ilişkili potasyumkaybını tersine çevirebilir. Bir ADE inhibitörü ve bir tiyazid diüretiğinin kombinasyonusinerjistik bir etki oluşturur ve tek başına diüretiğin yol açtığı hipokalemi riskini de azaltır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

16/19

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ramipril:

Emilim:

Ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra hızla absorbe olmaktadır; ramiprilin plazma konsantrasyonu pik değerine bir saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon yollarından yalnızca birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramiprilin absorpsiyonu en az %56'dır. Ramiprilin gıdalarla birlikteuygulanmasının absorpsiyon üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

2.5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığındayaklaşık %45'dir.

Dağılım:

Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanması sırasıyla yaklaşık %73 ve %56'dır.

Biyotransformasyon:

Ramipril neredeyse tamamen ramiprilat ve diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, ramipril/ramiprilat.glukuronidlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Metabolitler esas olarak renal yol ile atılır.

17/19

Ramiprilat plazma konsantrasyonu polifazik olarak azalır. Anjiyotensin dönüştürücü enzime güçlü ve doyurulabilir biçimde bağlanması ve yavaş ayrılması nedeniyle ramiprilat çok düşükplazma konsantrasyonlarında uzun süreli bir terminal eliminasyon fazı gösterir.

Günde tek doz çoklu ramipril kullanımında ramiprilat konsantrasyonunun etkili yarılanma ömrü 5-10 mg doz aralığında 13-17 saat ve 1.25-2.5 mg doz aralığında daha uzundur. Bu farkenzimin ramiprilata bağlanmasındaki doygunluk kapasitesi ile ilişkilidir.

Tek doz ramipril sonrasında anne sütünde ramipril ve metaboliti saptanamayan düzeylerdedir. Fakat çoklu dozdaki etki bilinmemektedir.

Renal yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Ramiprilatın renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal ramiprilat klerensi kreatinin klerensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal olan kişilere göre dahayavaş atılan ramiprilat plazma konsantrasyounun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması hepatik esterazların aktivitesinin azalması nedeniyle azalmıştır ve bu hastalarda plazma ramiprildüzeyi yükselmiştir. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilat pik konsantrasyonları normalhepatik fonksiyonu olan kişilerden farklı değildir.

Hidroklorotiazid:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra hidroklorotiazidin yaklaşık %70'i absorbe olmaktadır; hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu pik değerine 1.5-5 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Hidroklorotiazidin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazidin hepatik metabolizması ihmal edilebilir düzeydedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiazid neredeyse tamamen (%95'in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Tek bir dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, %50-70'i 24 saat içindeatılmaktadır.

Eliminasyon yarılanma ömrü 5 - 6 saattir.

Renal yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Hidroklorotiyazidin renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal hidroklorotiyazid klerensi kreatinin klerensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normalolan kişilere göre daha yavaş atılan hidrokloritiyazid plazma konsantrasyounun yükselmesineyol açar.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik sirozu olan hastalarda hidroklorotiyazid farmakokinetiği anlamlı derecede değişmemiştir. Hidroklorotiyazid farmakokinetiği kalp yetmezliği olan hastalardaçalışılmamıştır.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

18/19

Ramipril ve hidroklorotiazidin birlikte uygulanması biyoyararlammlanm etkilemez. Kombinasyon ürününün bileşenleri içeren ürünlerle biyoeşdeğer olduğu düşünülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare ve sıçanlarda ramipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu 10,000 mg/kg doza kadar akut toksisite göstermemiştir. Sıçan ve maymunlarda yürütülen tekrarlayan doz çalışmalarıyalnızca elektrolit dengesinde bozukluk göstermiştir.

Etkin madde bileşenlerinin risk göstermemesi nedeniyle kombinasyon ürünü için mutajenisite ve karsinojenisite çalışması yürütülmemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları kombinasyonun bileşenlere tek başına kullanımına göre biraz daha toksik olduğunu göstermekle birlikte, çalışmaların hiçbirindekombinasyon için teratojenik etki saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz Prejelatinize mısır nişastasıMikrokristalize selülozSodyum stearil fumarat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DELİX 5 PLUS tabletler PVC/Alu blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur. Her kutuda her biri 14 çentikli tablet içeren 2 blister kart bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394

Şişli - İstanbul

Tel: 0212 339 10 00

Faks: 0212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

196/89

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.06.2001

19/19