Bronchorest 10 Mg/5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRONCHOREST® 10 mg/5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin maddeler:

Her kapsülde;

Montelukast (10.4 mg Montelukast sodyuma eşdeğer)

Levosetirizin dihidroklorür

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır kaynaklı) 59.35 mg

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 89.03 mg

Uyarılar için ayrıca bölüm 4.4'e bakınız.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Beyaz renkli, yuvarlak film tablet ve beyaz -sarımsı granüle toz içeren mavi-yeşil renkli sert jelatin (sığır kaynaklı) kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Alerjik rinit ve alerjik rinitle birlikte olan astım tedavisinde ve semptomlarınıngiderilmesinde,

• 15 yaş ve üzeri hastalarda antihistaminiklere dirençli kronik idiyopatik ürtikerin kombinetedavisinde,

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz 15 yaş ve üzeri erişkinler için günde bir kapsüldür (5 mg levosetirizin dihidroklorür ve l0 mg montelukast).

Uyum için ayrı kapsüller halinde levosetirizin ve montelukast alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren BRONCHOREST®'e geçebilirler.

Alerjik rinit ve alerjik kökenli astım üzerinde BRONCHOREST®'in terapötik etkisi bir gün içinde başlar. Hastalara, alerjik temasın yer aldığı dönemlerde de BRONCHOREST® almayadevam etmeleri tavsiye edilmelidir.

Kullanım süresi şikayetlerin türüne, süresine ve seyrine bağlıdır. Saman nezlesi için 3-6 hafta; kısa süre polene maruz kalma durumunda ise bir haftalık bir süre genellikle yeterli olmaktadır.

1/17

İntermittan alerjik rinit (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa süren belirtiler) hastalığa ve öyküye göre tedavi edilir; belirtiler geçtiğinde tedavi kesilebilir ve belirtiler tekrargörüldüğünde tedaviye yeniden başlanabilir.

Persistan alerjik rinit durumunda (haftada 4 günden fazla ve 4 haftadan uzun süren belirtiler), hastanın, aleıjenlere maruz kaldığı dönem boyunca tedavinin sürdürülmesi önerilir.

Uygulama şekli:

BRONCHOREST^®, ağız yoluyla, bir miktar su ile birlikte bütün olarak alınmalıdır. BRONCHOREST®'in aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur. Kapsüllerçiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz aralıkları, kişinin böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Doz ayarlaması aşağıdaki tablo uyarınca yapılır. Bu doz tablosunu kullanmak için, hastanın kreatinin klerensi (CLcr)ml/dak olarak hesaplanmalıdır. CLcr ml/dak değeri, serum kreatinin (mg/dl) değerininaşağıdaki formüle uygulanmasıyla hesaplanır:

[140 -yaş (yıl)] x ağırlık (kg)]

CLcr= ----------------------------------------(x 0,85 kadınlar için)

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin klerensi (ml/dakika)	Doz ve doz sıklığı
Normal	>80	Günde bir kez 5 mg
Hafif	50-79	Günde bir kez 5 mg
Orta	30-49	İki günde bir kez 5 mg
Ağır	< 30	Üç günde bir kez 5 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve	< 10	Kontrendike
diyalizdeki hastalarda
Diyaliz hastaları

Karaciğer ve böbrek yetmezliği bir arada olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerine veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda 15 yaşından küçük çocuklarda etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonlarda orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (“Böbrek/Karaciğer yetmezliği” bölümüne bakınız).

Diğer astım tedavileriyle birlikte BRONCHOREST® ile tedavi

BRONCHOREST® hastanın var olan tedavisine eklenebilir.

2/17

Birlikte uygulanan tedavilerde dozun azaltılması Bronkodilatörlerle tedavi:

Tek bronkodilatör kullanımı ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastaların tedavi rejimine BRONCHOREST® eklenebilir. Klinik yanıt alındığında (genellikle ilk dozdan sonra)hastanın bronkodilatör tedavisi tolere edildiği kadar azaltılabilir.

İnhale kortikosteroidler:

İnhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastalarda BRONCHOREST® tedavisi ek klinik yarar sağlar. Kortikosteroid dozu tolere edildiği oranda azaltılabilir. Doz, tıbbi denetim altındakademeli olarak azaltılmalıdır. Bazı hastalarda, inhale kortikosteroidin dozu yavaş yavaştamamen kesilebilir. Bazı hastalarda inhale kortikosteroidlerin yerine hemenBRONCHOREST® tedavisine başlanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İçeriğindeki maddelerin herhangi birine ya da piperazin türevlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendike olmakla beraber;

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10 ml/dak'ın altında) olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Mevcut kapsüllerin farmasötik şekli doz ayarlamasına imkan tanımadığından,

BRONCHOREST®'in 15 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmez.

Alkol ile birlikte alındığında dikkatli alınması önerilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Levosetirizin üriner retansiyon riskini artırabileceğinden, üriner retansiyonun (örn. Omurilik lezyonu,prostatik hiperplazi)predispozanfaktörleribulunanhastalarda dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastalara BRONCHOREST®'iakut astımataklarınıntedavisiiçin hiçbir zaman

kullanmamaları ve kendi olağan kurtarıcı ilaçlarını bu amaçla kullanmak üzere kolayca erişebilecekleri bir yerde göz önünde tutmaları gerektiği söylenmelidir.

Akut bir atak yaşandığında kısa etkili inhale bir beta-agonist kullanılmalıdır. Hastalar kısa etkili beta-agonistlerin normalden daha fazla inhalasyonuna ihtiyaç duyduklarında mümkünolan en kısa sürede doktorlarına başvurmalıdır.

BRONCHOREST® inhale veya oral kortikosteroidler kesilerek bunların yerine ani olarak başlanmamalıdır.

Eş zamanlı olarak BRONCHOREST® verildiğinde oral kortikosteroidlerin kesilebileceğini gösteren hiç bir veri yoktur.

Nöropsikiyatrik olaylar

Montelukast/levosetirizin kombinasyonu kullanan yetişkin, adölesan ve pediatrik hastalarda nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde montelukast/levosetirizinkombinasyonu kullanımı sırasında ajitasyon, saldırgan davranışlar veya düşmanlık hissetme,

3/17

endişe, depresyon, disoryantasyon, rüya anormallikleri, halüsinasyonlar, uykusuzluk, huzursuzluk, hareketlilik, uyurgezerlik, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar girişimi dahil)ve tremor gibi bozukluklar bildirilmiştir. Montelukast/levosetirizin kombinasyonu ile ilgiliolarak bildirilen pazarlama sonrası bazı raporların klinik özellikleri ile advers etkiler arasındatutarlı bir ilişkinin varlığı belirlenmiştir.

Hastalar ve doktorlar nöropsikiyatrik olaylar yönünden dikkatli olmalıdırlar. Hastalar, bu tür değişiklikler ile karşılaşmaları halinde doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusundauyarılmalıdır. Doktorlar bu tür durumların ortaya çıkması halinde BRONCHOREST®tedavisine devam etmek için ilacın riskleri ve yararlarını dikkatlice değerlendirmelidirler(bkz.bölüm 4.8.).

Eozinofilik durumlar

Nadir durumlarda, BRONCHOREST® gibi antiastım ajanlarıyla tedavi edilen hastalar sistemik eozinofili tablosuyla başvurabilirler; bu tabloya, genellikle sistemik kortikosteroid ilaçlar iletedavi edilen ve Churg-Strauss sendromu adı verilen bir bozuklukla uyumlu vaskülitin kliniközellikleri zaman zaman eşlik edebilir. Bu olaylar her zaman olmamakla birlikte genellikle oralkortikosteroid tedavisinin azaltımı ya da kesilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Lökotrien reseptörantagonistlerinin Churg-Strauss sendromunun ortaya çıkışıyla ilişkili olma olasılığıdışlanamamakta veya ispatlanamamaktadır. Hekimler hastalarındaki eozinofili, vaskülitikdöküntü, kötüleşen akciğer semptomları, kardiyak komplikasyonlar ve/veya nöropatiye karşıdikkatli olmalıdır. Bu semptomların geliştiği hastalar tekrar değerlendirilmeli ve aldıkları tedavirejimleri gözden geçirilmelidir. BRONCHOREST® tedavisi, aspirine duyarlı hastaların aspirinve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları almaktan kaçınma gerekliliğini değiştirmez.

Yardımcı madde:

Laktoz uyarısı

Her bir BRONCHOREST® 10 mg/5 mg kapsülde 148.38 mg laktoz vardır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levosetirizin ile bağlantılı etkileşimler

Levosetirizin ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur (CYP3A4 indükleyicileri ile yapılan bir çalışma da yoktur). Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizin ile yapılan çalışmalarda,klinikte anlamlı advers etkileşimlerin (psödoefedrin, simetidin, ketokonazol, eritromisin,azitromisin, glipizid ve diazepam ile) olmadığı gösterilmiştir. Teofilin (günde bir kez 400 mg)ile yapılan çok dozlu bir çalışmada setirizin klerensinde küçük bir azalma (%16) gözlenmiş;ancak setirizin ile birlikte uygulandığında teofilinin dağılımı değişmemiştir.

Ritonavir (günde iki defa 600 mg) ve setirizin (günde bir kez 10 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında setirizine maruziyet %40 artmış, setirizin ile birlikte uygulandığında ritonavirindağılımı hafifçe azalmıştır.

Gıdalar ile birlikte alındığında levosetirizinin emilim hızında azalma olmasına karşın emilim miktarı değişmemektedir.

4/17

Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizinin alkolün etkisini artırmadığı gösterilmiş olsa da, hassas hastalarda, alkol veya diğer sinir sistemi depresanlarının setirizin veya levosetirizin ilebirlikte eşzamanlı kullanımının, santral sinir sistemi üzerine etkisi olabilir.

Montelukast ile bağlantılı etkileşimler

Montelukast astım profilaksisinde ve astımın kronik tedavisinde rutin olarak kullanılan diğer tedaviler ile birlikte uygulanmıştır. İlaç etkileşim çalışmalarında montelukastın önerilen klinikdozu aşağıdaki ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik yönden önemli etkilere yolaçmamıştır:

Teofilin, prednizon, prednizolon, oral kontraseptifler (etinil östradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin ve varfarin.

Montelukast plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanı (EAA) fenobarbital uygulanan hastalarda yaklaşık %40 azalmıştır. Montelukast CYP 3A4, 2C8 ve 2C9 ilemetabolize olduğundan, özellikle çocuklara fenitoin, fenobarbital ve rifampisin gibi CYP3A4,2C8 ve 2C9 indükleyicileriyle birlikte montelukast uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

İn vitroin vivo

koşullarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle, montelukastın buenzim tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn., paklitaksel, rosiglitazon ve repaglinid)metabolizmasını kayda değer biçimde değiştirmesi beklenmez.

İn vitroİn vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme yeteneği üzerine etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

5/17Gebelik dönemi

BRONCHOREST®'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkzbölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BRONCHOREST® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Montelukastın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Setirizin insan sütüne geçmektedir.

BRONCHOREST®'i emziren kadınların kullanması önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında montelukastın 200 mg/kg oral dozu (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 70 katıydı)fertilite ve fekondite (doğurganlık) göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. 100 mg/kg(hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sınınyaklaşık 20 katıydı) oral dozda dişilerde fertilite veya fekondite üzerinde hiçbir etkigözlenmemiştir. Montelukast 800 mg/kg'a (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimumgünlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 160 katıydı) kadar oral dozlarda erkeksıçanlarda fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar levosetirizinin fertiliteye bir etkisinin olmadığını göstermiştir. BRONCHOREST®'in insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Montelukastın hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Ancak, çok nadir vakalarda uyuşukluk ve baş dönmesi bildirilmiştir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda levosetirizin, önerilen dozlarda kullanıldığında zihinsel dikkati, refleksleri veya araç kullanma yeteneğini olumsuz etkilediğine dair herhangi bir bulguortaya çıkmamıştır. Ancak levosetirizin kullanan bazı hastalarda somnolans, yorgunluk veasteni görülebilir. Bu nedenle araç kullanması gereken, potansiyel olarak tehlikeli aktivitelerdebulunan veya makine kullanmak zorunda olan hastalar, ilaca verdikleri yanıtı dikkate almalı,dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Levosetirizin

l2-71 yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan terapötik çalışmalarda, levosetirizin 5 mg grubundaki hastaların %15.l'inde, plasebo grubundaki hastaların %11.3'ünde en az bir adversilaç reaksiyonu görülmüştür.

Terapötik çalışmalarda, advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı levosetirizin 5 mg ile %1.0 (9/935), plasebo ile %1.8 (l4/77l) idi.

Levosetirizin ile yapılan klinik çalışmalarda 935 gönüllü, tavsiye edilen 5 mg'lık günlük dozu almıştır. Levosetirizin 5 mg ya da plasebo alan hastalarda elde edilen bu verilerde, %1 ya dadaha fazla oranda (yaygın: >l/l00, <l/l0) aşağıdaki advers ilaç reaksiyon insidanslarıbildirilmiştir:

6/17

Advers Etki	Plasebo (n=771)	Levosetirizin 5 mg (n=935)
Baş ağrısı	25 (%3.2)	24 (%2.6)
Somnolans	11 (%1.4)	49 (%5.2)
Ağız kuruluğu	12 (%1.6)	24 (%2.6)
Yorgunluk	9 (%1.2)	23 (%2.5)

Ayrıca istenmeyen etkilerin yaygın olmayan ( >l/l.000 ila <1/l00), sıklığında asteni veya karın ağrısı gözlemlenmiştir.

Somnolans, yorgunluk ve asteni gibi sedatif advers ilaç reaksiyonlarının tamamı, levosetirizin 5 mg'da (%8.1) plaseboya göre (%3.l) daha sıktır.

Pediatrik Popülasyon

Yaşları 6-11 ay ve l yaş ile 6 yaştan küçük pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmalarda, 159 gönüllüye sırasıyla 2 hafta boyunca günlük 1.25 mg ve günde ikikez 1.25 mg levosetirizin verilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıdabelirtilen sıklıkta

%

l veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen İsim	Plasebo (n=83)	Levosetirizin (n=159)
Psikiyatrik hastalıklar
Uyku Bozuklukları	0	2 (%1.3)
Sinir Sistemi hastalıklar
Somnolans	2 (%2.4)	3 (%1.9)
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	0	3 (%1.9)
Kusma	1 (%1.2)	1 (%0.6)
Konstipasyon	0	2 (%1.3)

1 haftadan daha az ile 13 haftaya kadar değişen çeşitli periyotlarda 5 mg levosetirizine maruz kalan yaşları 6-l5 yaş arasındaki çocuklarda çift kör plasebo kontrollü çalışmalargerçekleştirilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta%l veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Tercih edilen isim	Plasebo (n=240)	Levosetirizin 5 mg (n=243)
Baş ağrısı	5 (%2.1)	2 (%0.8)
Somnolans	1 (%0.4)	7 (%2.9)

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen istenmeyen etkiler, sistem organ sınıf ve görülme sıklığına göre verilmektedir: Çok yaygın (>l/l0), yaygın (>l/l00 ila <1/l0); yaygın olmayan(>1/l.000 ila <l/l00); seyrek (>l/l0.000 ila <l/l.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil aşırı duyarlılık Bilinmiyor: Anafilaksiyi içeren hipersensitivite reaksiyonu

7/17Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Agresyon, ajitasyon, halüsinasyon, depresyon, insomnia, intihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Bilinmiyor: Konvülsiyon, sersemlik, parestezi, baş dönmesi, senkop, titreme, disgözi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görme bozukluğu, bulanık görme, okülojirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Palpitasyonlar, taşikardi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın ağrısıBilinmiyor: Bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, sabit ilaç erüpsiyonu, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı (miyalji)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, idrar retansiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Yaygın olmayan: AsteniBilinmiyor: Ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Montelukast

8/17

Klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 10 mg film tabletler l5 yaş ve üstündeki yaklaşık 4000 erişkin astımlı hastada

• 10 mg film tabletler l5 yaş ve üstündeki yaklaşık 400 mevsimsel alerjik rinitli erişkinastımlı hastada

Montelukastla tedavi edilen 15 yaş ve üstü (iki l2 haftalık çalışma n=795) astımlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda plaseboya göre daha yüksek oranda rapor edilen ilaçla ilişkili,yaygın olarak (>l/l00, <l/l0) görülen advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Pazarlama Sonrası Deneyim

Pazarlama sonrası kullanımda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve spesifik İstenmeyen Olay Terimine göre listelenmektedir. Sıklık Kategorileri, ilgili klinikçalışmalara dayanarak hesaplanmıştır. Sıklık Kategorisi: Her bir istenmeyen olay terimi için,klinik çalışmalar veri tabanında bildirilen insidans olarak tanımlanır:

Çok yaygın (>l/l0), yaygın (>l/l00 ila <1/l0); yaygın olmayan (>1/l.000 ila <l/l00); seyrek (>l/l0.000 ila <l/l.000); çok seyrek (<l/l0.000)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kanama eğiliminde artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaksiyi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonu Çok seyrek: Karaciğere eozinofilik infiltrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabuslar dahil rüya anormallikleri, uykusuzluk, irritabilite, anksiyete, huzursuzluk, agresif davranışı içeren ajitasyon ya da düşmanlık hissetme, depresyon,uyurgezerlik

Seyrek: Titreme, dikkat eksikliği, unutkanlık

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi), davranış değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, rehavet, parestezi/hipoestezi, nöbet

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Çarpıntı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis

9/17

Çok seyrek: Churg-Strauss Sendromu (CSS) (bkz. bölüm 4.4.), pulmoner eozinofili

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare**, bulantı **, kusma**

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) seviyelerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatit (hepatoselüler ve karışık düzenli karaciğer yarasının da dahil olduğu kolestatik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü **
Yaygın olmayan: Morluk, ürtiker, prurit Seyrek: Anjiyoödem

Çok seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları dahil miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi**

Yaygın olmayan: Bitkinlik/halsizlik, huzursuzluk, ödem

*Montelukast alan hastalarda çok yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da çok yaygın olarak bildirilmiştir.

**Montelukast alan hastalarda yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da yaygın olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BRONCHOREST® ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur.

Levosetirizin

Semptomlar:

Doz aşımının belirtileri yetişkinlerde uyuşukluk; çocuklarda ise önce ajitasyon ve huzursuzluk, ardından da uyuşukluk olabilir.

Tedavi:

Levosetirizinin bilinen belirli bir antidotu yoktur.

Doz aşımı meydana geldiğinde, semptomatik veya destekleyici tedavi önerilir. İlaç alındıktan sonra kısa bir süre geçmişse mide lavajı düşünülmelidir. Levosetirizin, vücuttan hemodiyalizile etkili bir şekilde atılamaz.

10/17

Montelukast

Montelukast ile doz aşımı tedavisi hakkında spesifik bir bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında 22 hafta süreyle günde 200 mg'a kadar olan dozlarda ve kısa süreli çalışmalardayaklaşık 1 hafta süreyle günde 900 mg'a kadar dozlarda montelukast uygulanmış ve klinikyönden önemli istenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır.

Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozları bildiren raporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik ve laboratuvar bulgular erişkin vepediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur. Doz aşımı raporlarının büyük kısmındahiçbir istenmeyen olay yoktur. En sık görülen istenmeyen olaylar montelukastın güvenlilikprofiliyle uyumludur ve abdominal ağrı, midriyazis, uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma vepsikomotor hiperaktivitedir.

Montelukastın peritoneal diyaliz ya da hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi ve lökotrien reseptör antagonisti kombinasyonuATC kodu: R03DC53

Levosetirizin

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri güçlü ve selektif bir periferik Hı-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan Hı-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunu göstermektedir (Ki=3.2 nmol/l). Levosetirizin afinitesi, setirizinin kinin (Ki=6.3nmol/l) ikikatıdır. Levosetirizin, 115 ± 38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile H1-reseptörlerinden ayrılır.Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57'dir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deride hem de burunda setirizin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Levosetirizinin farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir: Levosetirizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabarıklık vekızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ilekarşılaştırıldığında levosetirizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, ilk 12 saatte enyüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile, anlamlı derecede (p<0.00l) azaltmıştır.

Aleıjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, levosetirizin 5 mg'ın etki başlangıcı, ilaç alımından 1 saatsonra gözlenmiştir.

In vitro

çalışmalarda (“Boyden Chamber” ve hücre tabakalama teknikleri), levosetirizinin cilt ve akciğer hücreleri boyunca eotaksin ile indüklenen, eozinofil transendoteliyal migrasyonunu

11/17

inhibe ettiği gösterilmiştir.

İn vivo

(“skin chamber” tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılan farmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenen reaksiyonun ilk 6 saatindeplaseboya kıyasla, levosetirizin 5 mg'ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır. Vasküler HücreAdhezyon Molekülü-l (VCAM-l) salıverilmesinin inhibisyonu, vasküler permeabiliteninmodülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetirizinin etkililiği vegüvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetirizinin alerjik rinitin, nazal obstrüksiyondahil tüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 55l yetişkin hastada (levosetirizin kullanan 276hasta dahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetirizinin, tüm çalışma süresi boyuncataşifilaksi gelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinik veistatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca,levosetirizinin hastaların yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlarına etkisi, plazma konsantrasyonlarına bağımlı değildir.

EKG'lerde levosetirizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Montelukast

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuvar eikozanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatik mediyatörlersisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLTi) reseptörü, insansolunum yolunda (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunum yolundaki makrofajlar) vediğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirli miyeloid kök hücreleri) bulunur.CysLT'ler astım ve alerjik rinitin patofizyolojisiyle ilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrienlerinaracılık ettiği etkiler bronkokonstriksiyon, muköz sekresyon, damar geçirgenliği ve eozinofilbirikimini içerir. Alerjik rinitte, CysLT'ler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem degeç faz reaksiyonlarında burun mukozasından salıverilir ve alerjik rinit semptomlarıylailişkilidirler. CysLT'lerin intranazal yolla burun hava yolu direnci ve burun tıkanıklığısemptomlarını artırdığı gösterilmiştir.

Levosetirizin/Montelukast

Persistan alerjik riniti olan 20 hasta ile yapılan 32 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, hastalara montelukast 10 mg/gün ve/veya levosetirizin5 mg/gün veya plasebo verilmiştir. Uyku problemlerinin yanı sıra, yaşam kaliteleri tedaviyebaşlamadan önce ve tedavinin son gününde Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Ölçeğikullanılarak değerlendirilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi ortalama yaşam kalitesi skoru 2.58(0.49) iken, plasebo tedavisi sonrasında 1,78 (0.46), levosetirizin tedavisi sonrasında 1,38(0,42), montelukast tedavisi sonrasında 1,36 (0.37) ve montelukast ile birlikte levosetirizintedavisi sonrası ise 1,26 (0.39) gözlenmiştir. Persistan alerjik rinit tedavisinde, monoterapi ilekarşılaştırıldığında, kombine tedavinin daha etkili olduğu gözlenmiştir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, persistan alerjik riniti olan hastalara levosetirizin (5 mg/gün), montelukast (10 mg/gün), plasebo veya levosetirizin vemontelukast kombinasyonu verilmiştir. Tedavi süreci 2 haftalık arınma periyoduna ayrılmıştır.Tedavi öncesinde ve tedavinin son gününde semptom skorlama, deri prick testleri, spirometri,

12/17

ortalamaları ile değerlendirilmiştir. Ortalama SD total başlangıç nazal semptom skoru tedaviden önce 7,95+/-0,68 iken levosetirizinle 3.02,+/-0,64, montelukastla 3.44+/-0,55 vemontelukast/levosetirizin kombine kullanımında2,14+/-0,39bulunmuştur. Nazal

semptomlarda en büyük iyileşme kombinasyon tedavisinden sonra oluşmuştur. Eozinofil katyonik protein seviyelerinde azalma en fazla montelukastın levosetirizin ile kombinekullanımında elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

BRONCHOREST®, oral olarak verildikten sonra, levosetirizin ve montelukast doruk plazma konsantrasyonlarına 3 saat sonra ulaşmaktadırlar. BRONCHOREST®'in emilim hızı ve miktarıtek tablet olarak verilen levosetirizin ve montelukastın biyoyararlanımına eşdeğerdir.

Levosetirizin

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profil, tek enantiyomer veya setirizin olarak verildiğindeaynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiçbir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0.9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonraulaşılır. Tek ve tekrarlanan, günde bir kez 5 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanandoruk konsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml'dir. Emilim miktarı dozdanbağımsızdır ve gıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır vegecikir.

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer veböbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sisteminde saptanmıştır.

İnsanlarda levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Levosetirizinin dağılım hacmi 0,4 l/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14'ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklananfarkların ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N-ve O- dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincilolarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYPizoformlarını içerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstündebile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi biretki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşmesi beklenmez.

13/17

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü, 7,9±l,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0.63 ml/dak/kg'dır.Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4'üidrarla vücuttan atılır. Dozun sadece %12,9'u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hemglomerül filtrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin doğrusal farmakokinetik sergiler.

Montelukast

Emilim

:

Montelukast, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg'lık film kaplı tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama plazma pikkonsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64'dür. Oralbiyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez.

Güvenlilik ve etkinlik, l0 mg film tabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

5 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73'tür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

Dağılım:

Montelukast plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-l l litre arasındadır.

Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdansonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon:

Montelukast yaygın bir şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarda yapılan çalışmalarda montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkin ve çocuk hastalarda kararlıdurumda ölçülmeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukastın metabolizmasında major enzimdir. Ayrıca insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı

in vitroin vitro

sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9,lA2, 2A6, 2Cl9 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez. Metabolitlerin montelukastın terapötiketkisine katkısı minimal düzeydedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erişkinlerde montelukastın plazma klerensi ortalama 45 ml/dak'dır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozunu takiben radyoaktivitenin %86'sı 5 günlük feçesörneklerinde ve <%0.2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanım rakamlarıylabirlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadece safrayla atıldığınıgösterir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'ye kadar oral dozlarda lineere yakındır.

l0 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktarda

birikmiştir (yaklaşık %14).

14/17Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İlacın emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orjininin levosetirizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirizin doruk plazma konsantrasyonları ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %20 ve %15 daha yüksektir. Genellikle, yarılanma ömrü kadınlarda (7.l saat),erkeklere (8.6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücutağırlığına göre ayarlanmış klerensler kadınlarda (0.67 ml/dak/kg) erkeklerinkine (0.59ml/dak/kg) benzerdir. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlükdozlar ve dozlama aralıkları kadın ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anurik son evre böbrek hastası olangönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık %80azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan levosetirizin miktarı <%l0'dur.Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastın farmakokinetiğineilişkin hiçbir veri yoktur.

Montelukastın yüksek dozlarının kullanımı ile (tavsiye edilen yetişkin dozunun 20-60 katı) plazma teofılin konsantrasyonlarında azalma gözlenmiştir. Bu etki günlük l0 mg'lık tavsiyeedilen dozda görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Levosetirizin

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlar için birözel tehlike ortaya çıkmamıştır.

Montelukast

Montelukast ile ilgili hayvan toksisite çalışmalarında, serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardakitoksisite bulguları artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı veiyon dengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >l7 katına yolaçan dozajlarda ortaya çıkmıştır.

Maymunlarda istenmeyen etkiler günde l50 mg/kg'dan yüksek dozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvan çalışmalarında montelukast kliniksistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik maruz kalımda fertilite veya üremeperformansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (klinik sistemik maruz kalımın >69 katı)dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasında yavruların vücut ağırlığında küçük birazalma kaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemikmaruz kalımın >24 kat üzerindeki sistemik maruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrolhayvanlara göre yetersiz kemik gelişimi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür.Sıçanlarda hiçbir anormallik görülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği veanne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

15/17

Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlannrn( farelerde 15,000 mg/m² ve sıçanlarda 30,000 mg/m²) tekli oral uygulanmasındansonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kgağırlığındaki hasta baz alınarak) 25,000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.

Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Hidroksi propil selüloz

Laktoz Monohidrat (sığır kaynaklı)

Kroskarmelloz Sodyum Magnezyum StearatLaktoz (sığır kaynaklı)

Krospovidon

Talk

Sodyum Stearil Fumarat Hidroksipropil metilselülozTitanyum DioksitPolietilen glikol 6000

Kapsül içeriği:

Patent Mavisi V Kinolin SarısıTitanyum DioksitSu

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 kapsül, Alu/Alu-Alüminyum folyo blister ambalajda, karton kutu kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

16/17

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli - İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/866

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.11.2015 Ruhsat yenileme tarihi: —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17