Paloject 250 Mcg / 5 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PALOJECT® 250 mikrogram/5 ml IV enjeksiyonluk çözelti Steril

Damar içine uygulanır.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 5 ml'lik ampul 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir. (Her 1 ml çözelti 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56 mikrogrampalonosetron hidroklorür içerir.)

Yardımcı maddeler

:

5 ml'lik çözeltide;

Mannitol :207,5 mg

Sodyum sitrat :18,5 mg

Sodyum hidroksit : k.m (pH ayarlayıcıolarak)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

PALOJECT yetişkinlerde;

• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde,

• Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanınönlemesinde endikedir.

PALOJECT, 1 aylık ve daha büyük pediyatrik hastalarda;

• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı vekusmanın önlemesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

PALOJECT yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

1

Yetişkinlerde:

PALOJECT tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. PALOJECT 30 saniye içinde enjekte edilmelidir.

PALOJECT'in ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluylaarttırılabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar

):

20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenözinfüzyon olarak uygulanır.

1 aylıktan küçük çocuklarda palonosetronun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesindepalonosetron kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Palonosetron kalın bağırsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takipedilmelidir. Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekaletkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir.

Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler içinsağlıklı gönüllülerde spesifik bir QT/QTc çalışması yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).

2

Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda palonosetron kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde veya ailesinde QT uzaması geçmişi bulunan hastaları,elektrolit bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi, iletim bozuklukları bulunanhastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolit anormalliklerine nedenolan diğer tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3 antagonisti uygulamadan öncehipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir.

Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5 -HT3 antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibibelirtiler için hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir.

PALOJECT başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum” içermez.

Bu tıbbi ürün 207,5 mg mannitol içermektedir; ancak kullanım yolu ve dozu sebebiyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir.

In vitro

çalışmalar baz alındığında, klinikte kullanılankonsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibe etmez.

Kemoterapötik ajanlar

: Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doksorubisinve mitomisin C).

Metoklopramid:

Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile, bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemlibir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler:

Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron,selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin,kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında,palonosetron klerensi üzerinde hiçbir önemli etki görülmemiştir.

Kortikosteroidler:

Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.

Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI gibi):

5-HT3 antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Palonosetron analjezikler, antiemetik, antispazmodikler ve antikolinerjik ilaçlar ile güvenli olarak uygulanabilir.

3

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece PALOJECT gebekadınlarda

kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasentaltransfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (Bkz.Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple PALOJECT ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, baş ağrısı (% 9) ve konstipasyon (% 5) olarak gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler palonosetron ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir.

Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

4

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, diyare

Yaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

5

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı)

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması *Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Orta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3, 10veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır. Aşağıda yaygın veya yaygın olmayan adversreaksiyonlar palonosetron için bildirilmiştir, hiçbiri %1 görülme sıklığından fazlabildirilmemiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, kaşıntı, cilt problemi, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı

Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck. gov.tr;[email protected];

tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

6

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

Yetişkin klinik çalışmalarda 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzerbulunmuştur ve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. PALOJECT ile muhtemel olmayanaşırı doz vakasında destekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir, ancak, büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin PALOJECT dozaşımında etkili bir tedavi olması muhtemel değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3)

Antagonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin < 50 mg/m², karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m² ve doksorubisin > 25 mg/m² içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen ikirandomize, çift kör çalışmada, 1.gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mgdolasetron (yarı ömrü 7,3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

Sisplatin < 60 mg/m², siklofosfamid > 1500 mg/m² ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada,1.gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mgondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların

%

67'sine kemoterapiden önceprofilaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindekiçalışma sonuçları aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetronile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

7

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt verengrup ve fazdaki hastaların yüzdesia________

Palonosetron Ondansetron Delta 250 mikrogram 32 miligram (n=189) (n=185) % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97,5 Clb 0- 24 saat 81,0 68,6 12,4 (%1,8, %22,8) 24- 120 saat 74,1 55,1 19,0 (%7,5, %30,3) 0- 120 saat 69,3 50,3 19,0 (%7,4, %30,7) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil)_ p-değeric 0- 24 saat 76,2 65,4 10,8 NS 24- 120 saat 66,7 50,3 16,4 0,001 0- 120 saat 63,0 44,9 18,1 0,001 Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric 0- 24 saat 60,3 56,8 3,5 NS 24- 120 saat 51,9 39,5 12,4 NS 0- 120 saat 45,0 36,2 8,8 NS

^aTedavi etme amaçlı grup.

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığım göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'ten büyüktür.

^cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0,05.

Tablo 2: Dolasetron karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grupve fazdaki hastaların yüzdesia________

Palonosetron Dolasetron Delta 250 mikrogram 100 miligram (n=185) (n=191) % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97,5 Clb 0- 24 saat 63,0 52,9 10,1 (% -1,7, %21,9) 24- 120 saat 54,0 38,7 15,3 (%3,4, %27,1) 0- 120 saat 46,0 34,0 12,0 (%0,3, %23,7) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p-değeric 0- 24 saat 57,1 47,6 9,5 NS 24- 120 saat 48,1 36,1 12,0 0,018 0- 120 saat 41,8 30,9 10,9 0,027 Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric 0- 24 saat 48,7 41,4 7,3 NS 24- 120 saat 41,8 26,2 15,6 0,001 0- 120 saat 33,9 22,5 11,4 0,014

^aTedavi etme amaçlı grup.

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'ten büyüktür.

^cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0,05.

8

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren

a

grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

Palonosetron Ondansetron Delta 250 mikrogram 32 miligram (n=223) (n=221) % % % Tam Cevap (Bulantı vok ve kurtarma tedavisi vok) % 97.5 Clb 0- 24 saat 59.2 57,0 2,2 (%-8,8, %13,1) 24- 120 saat 45.3 38,9 6,4 (%-4,6, % 17,3) 0- 120 saat 40,8 33,0 _78_ (%-2,9, % 18,5) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p-değeric 0- 24 saat 56,5 51,6 4,9 NS 24- 120 saat 40,8 35,3 5,5 NS 0- 120 saat 37,7 29,0 _87_ NS Bulantı vok (Likert skalası) p-değeric 0- 24 saat 53,8 49,3 4,5 NS 24- 120 saat 35,4 32,1 3,3 NS 0- 120 saat 33,6 32,1 _15_ NS

^aTedavi etme amaçlı grup.

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığım göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'ten büyüktür.

^cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0,05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc'yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını blokeetme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin)kontrollü çalışma ile

değerlendirilmiştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0,25, 0,75 veya 2,25 mg'lık tek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2,25 mg'lıkdozlara kadar diğer EKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkininolmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyakrepolarizasyonunda hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaşgruplarındaki 72 hastada yapılan klinik çalışmada araştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık(12 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta), ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir dozseviyesinde güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapiuygulamasının başlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi birkusma durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak

9

tanımlanır) veren hastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla sırasıyla

%

54,1 ve%37,1 idi.

Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v.ondansetron rejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi “non-inferiority” (etkinlikbakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (% 69,2)veya ileri derecede (% 30,8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16,9 yaşına kadar,toplamda 493 pediyatrik hasta, siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30dakika öncesinde, palonosetron 10 mikrogram/kg (maksimum 0,75 mg), palonosetron20 mikrogram/kg (maksimum 1,5 mg) veya ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maksimum toplamdoz 32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu (%78,5) dahaönce kemoterapi almıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m²), ifosfamid, sisplatin,daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır.Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların % 55'ine kemoterapi ile birlikteuygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında, kemoterapiye başlanmasındansonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi ve yardımcı ilaç kullanılmaması olaraktanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır. Etkinlik, intravenözpalonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronun etkinliğinden farklı olmadığınıngösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanıtoranlarındaki fark için % 97,5 güven aralığının alt sınırı % -15'den büyük ise “non-inferiority” kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 mikrogram/kg, 20 mikrogram/kg veondansetron gruplarında, CR0-24saat olan hastaların oranı % 54,2, % 59,4 ve % 58,6 idi.Palonosetron 20 mikrogram/kg ve ondansetron grupları arasında CR0-24saat'de farkın % 97,5güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [% -11,7, % 12,4] olduğundan,20 mikrogram/kg palonosetron dozunun ondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığıgösterilmiştir.

Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiğigösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili (Bkz. Bölüm 4.8) ilebirbirini tutmaktadır. Farmakokinetik bilgiler bölüm 5.2'de sunulmuştur.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:

İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaşgruplarındaki 150 hastada yapılan klinik çalışmada karşılaştırılmıştır:

>28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kgpalonosetron uygulanması sonrası benzerdi (% 88'e kıyasla % 84).

10

İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, maksimum 0,075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralelgruplu, aktif kontrollü, tek dozlu “non-inferiority” (etkinlik bakımından farklı olmadığınıngösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19,9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahihasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası,Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi birtedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların

%%

82,7'sinde elde edilmiştir. Öncedenbelirlenen % -10'luk “non-inferiority” sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlıMantel-Haenszel istatistiksel “non-inferiority” güven aralığı, tam yanıt (CR), birinciletkinlik bitiş noktasında fark için [% -10,5, 1,7] bulunmuştur. Bu nedenle “non-inferiority”,etkinlik bakımından faklı olmadıkları, gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni birgüvenlik endişesi ortaya çıkmamıştır.

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2.'ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALOJECT enjeksiyonluk çözelti,steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pHdeğeri 4,5-5,5'tir.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır.Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisininaltında kalan alan (EAA0-®) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanserhastalarında 0,3-90 mikrogram/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0,25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1.gün ila 5.gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı% 42 ± % 34 'tü. 3 gün boyunca günde bir kez 0,25 mg palonosetronun 12 sağlıklıgönüllüye intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazmapalonosetron konsantrasyonu artışı % 110 ± % 45'ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0,25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA0-®) 0,75 mg intravenöz tek dozpalonosetron uygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0,75 mg tek doz uygulamanınC_maks'ının daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6,9-7,9 L/kg.dır. Palonosetronun yaklaşık % 62'si plazma proteinlerine bağlanır.

11

Biyotransformasyon:

Palonosetron, yaklaşık % 40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50'si palonosetronun 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin % 1'den daha azına sahip olan iki primer metabolite dönüştüğü ikilibir yol ile elimine edilir.

İn vitro

metabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve dahaaz olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir.Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarmın yavaş ve hızlı metabolizeedicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarakkullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon:

10 mikrogram/kg [¹⁴C]-palonosteronun tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu daverilen dozun % 40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolusuygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173±73 ml/dk. ve renal klerens53±29 ml/dk'dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması,plazmada yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömür ile sonuçlanır. Hastaların % 10'u 100saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda

:

Yaş, palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 mikrogram/kg veya 20 mikrogram/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının (n=280) bir alt kümesinden eldeedilmiştir. Doz 10 mikrogram/kg'dan 20 mikrogram/kg'a çıkarıldığı zaman, ortalamaAUC'de dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Palonosetronun 20 mikrogram/kg'ın sonrakitek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazmapik konsantrasyonları (CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçükhastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi.Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında 29,5 idi ve 20 mikrogram/kg'lık uygulamadan sonrayaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saat arasında değişmekte idi.

12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklıyetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirginfarklılıklar yoktu.

12

Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 mikrogram/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasında pediyatrik kanser hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 mikrogram/kgpalonosetron dozları alan yetişkin kanser hastalarında farmakokinetik parametreler

	Pediyatrik Kanser Hastalarıa				Yetişkin Kanser Hastalarıb
	2 yaşından küçük	2-6 yaş arası	6-12 yaş arası	12-17 yaş arası	3,0 mikrogram/kg	10 mikrogram/kg
	N = 3	N = 5	N = 7	N = 10	N = 6	N = 5
AUC0-®,saat *	69,0	103,5	98,7	124,5	35,8	81,8
mikrogram/L	(49,5)	(40,4)	(47,7)	(19,1)	(20,9)	(23,9)
t1/2, saat	24,0	28	23,3	30,5	56,4 (5,81)	49,8 (14,4)
	N = 6	N = 14	N = 13	N = 19	N = 6	N = 5
Klerensc,	0,31	0,23	0,19	0,16	0,10	0,13
L/saat/kg	(34,7)	(51,3)	(46,8)	(27,8)	(0,04)	(0,05)
Dağılım	6,08	5,29	6,26	6,20	7,91	9,56
hacmic,d, L/kg	(36,5)	(57,8)	(40,0)	(29,0)	(2,53)	(4,21)

a Orta değer olan tı/2 hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiştir.

b PK parametreleri Aritmetik ortalamaya (SD) göre ifade edilmiştir.

c Pediyatrik hastalarda Klerens ve Dağılım hacmi, hem 10 mikrogram/kg hem de 20 mikrogram/kg doz gruplarında ağırlığa göre ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde,farklı doz seviyeleri sütun başlıklarında belirtilmiştir.

d Yetişkin kanser hastaları için Vz (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için Vss ( Kararlı hal dağılım hacmi) raporlanmıştır.

Böbrek yetmezliği

:

Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücutklerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasınagerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde,palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak bu dozayarlamasını gerektirmez.

13

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarınıbloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişikonusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz,pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerdeböyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancakuygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama içinkullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratSitrik asit monohidratEnjeksiyonluk su

Sodyum hidroksit çözeltisi (pH ayarı için)

Hidroklorik asit çözeltisi (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

PALOJECT enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

PALOJECT 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır.

Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır.

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Ampul açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

14

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I renksiz cam ampul

Ambalajında 5 ml çözelti içeren 1 adet ampul şeklinde mevcuttur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

TÜM EKİP İLAÇ AŞ.

Tuzla Kimya Sanayicileri Organize Sanayi Bölgesi Aromatik Cad. No.55 - 34956 Tuzla / İstanbulTel: 0216 593 24 25Faks: 0216 593 31 41

8. RUHSAT NUMARASI

2015/910

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

02.12.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15