Toltex 1 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOLTEX 1 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tolterodin tartarat 1 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Homojen yüzeyli, beyaz renkli yuvarlak film tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Acil idrara çıkma dürtüsü, sık idrara çıkma ve/veya idrar kaçırma gibi semptomlar ile kendini gösteren aşırı aktif mesane sendromunun semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler (Yaşlılar da dahil)

Tavsiye edilen doz günde 2 defa 2 mg'dır. Toplam günlük doz 4 mg'dır. Ciddi yan etkilerin ortaya çıkması durumunda bu doz günde 2 defa 1 mg'a düşürülerek verilebilir.

Tedavinin etkisi 2-3 ay sonra tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR < 30 ml/dak) ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu

olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg'dır (günde 2 defa 1 mg TOLTEX

1

tablet) (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle TOLTEX çocuklar için tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TOLTEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Üriner retansiyon

• Kontrol edilemeyen dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Tolterodin veya formülasyonunda bulunan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık

• Ağır ülseratif kolit

• Toksik megakolon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında TOLTEX kullanımından kaçınılmalıdır.

TOLTEX aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Üriner retansiyonu riski taşıyan ciddi mesane ağzı obstrüksiyonu

• Gastrointestinal obstrüktif bozukluklar, örneğin; pilor stenozu

• Böbrek fonksiyon bozukluğu (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

• Otonomik nöropati

• Hiatus hernisi

• Gastrointestinal motilitenin azalması riski

Tolterodin tartarat IR hemen salımlı tabletlerin QT aralığı üzerine etkisi ile ilgili yapılan bir çalışmada, günde 8 mg'ın (tedavi dozunun iki katı - supraterapötik doz) günde 4 mg'a (terapötik

2

doz) göre QT aralığı üzerine etkisi daha fazladır ve bu etki CYP2D6 metabolizması düşük olanlarda yüksek olanlara göre daha belirgindir (bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların klinikolarak anlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine ve mevcut duyarlılığabağlıdır.

Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda TOLTEX dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş edinsel QT uzaması olan hastalar

• Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları

• Bradikardi

• Önceden var olan ilgili kardiyak hastalıklar (kardiyomiyopati, miyokard iskemisi, aritmi,konjestif kalp yetmezliği gibi)

• QT aralığını uzattığı bilinen Sınıf IA (kinidin, prokainamid gibi) ve Sınıf III (amiodaron,sotalol gibi) antiaritmik ilaçlarla birlikte kullanım

Bu, özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri alındığında da geçerlidir (bkz. Bölüm 5.1).

TOLTEX'in güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5)

Aşırı aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleri araştırılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemikuygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörlerinde tolterodin serumkonsantrasyonlarının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlar ile birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ile birlikteuygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

TOLTEX, metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ajanların etkisini azaltabilir.

3

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6'ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkinliğe sahip olduklarından, klinik olarakanlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

Klinik çalışmalar, varfarin ya da kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol/levonorgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2'nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazmadüzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

TOLTEX'in gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde TOLTEX kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4

TOLTEX, uyum (akomodasyon) bozukluğuna neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğinden, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

TOLTEX, farmakolojik etkisi nedeniyle ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında tolterodin tartarat ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın olarak bildirilen yan etki olan ağız kuruluğu,tolterodin tartarat tabletler ile tedavi edilen hastaların %35'inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin% 10'unda görülmüştür. Tolterodin tartarat tabletler ile tedavi edilen hastaların %10,1'indeve plasebo ile tedavi edilenlerin %7,4'ünde görülen baş ağrısı da çok yaygın olarakbildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan : Başka bir şekilde açıklanamayan aşırı duyarlılık (alerjik reaksiyon) Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan : Sinirlilik

Bilinmiyor : Konfüzyon, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Sersemlik, uyku hali,parestezi

Yaygın olmayan : Hafıza bozuklukları

5

Göz hastalıkları:

Yaygın : Gözde kuruluk, görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın :Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın :Palpitasyonlar

Yaygın olmayan : Taşikardi, kalp yetmezliği, aritmi

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor :Deride kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın :Ağız kuruluğu

Yaygın : Dispepsi, konstipasyon, abdominal ağrı, gaz, kusma, diyare

Yaygın olmayan : Gastroözofajiyal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın :Kuru cilt

Bilinmiyor :Anjiyoödem

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın :Dizüri, üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın : Yorgunluk, göğüs ağrısı, periferal ödem

Araştırmalar:

Yaygın :Kilo artışı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi)bildirilmiştir.

6

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz III çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranışoranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (ürinerbölge enfeksiyonu: tolterodin %6,8, plasebo % 3,6; diyare: tolterodin % 3,3, plasebo % 0,9;anormal davranış: tolterodin % 1,6, plasebo % 0,4 ) (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin L-tartaratın dozu 12,8 mg'dır. En ciddi yan etkiler, akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

TOLTEX ile doz aşımı durumunda, gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir;

- Ciddi santral antikolinerjik etkiler (örneğin; halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon): Fizostigminverilir.

- Konvülsiyon veya belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

- Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

- Taşikardi: Beta-blokörler ile tedavi edilir.

- İdrar retansiyonu: Üriner kateterizasyon ile tedavi edilir.

- Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salımlı tolterodin tartarat kullanıldığında (hemen salımlı formülasyonda tavsiye edilen günlük dozun iki katı ve uzun etkili kapsülformülasyonunda oluşan pikin üç katına eşdeğer), QT aralığında uzama görülmüştür. TOLTEX

7

doz aşımında, QT uzamasının tedavisi için standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner frekans ve inkontinans ilaçları ATC kodu: G04B D07

Tolterodin; kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup,

in vivo

olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir. Tolterodin metabolitlerinden bir tanesi(5-hidroksimetil türevi), tolterodine benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlımetabolizatörlerde tolterodinin terapötik etkisine önemli derecede katkıda bulunmaktadır (bkz.Bölüm 5.2).

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Tablo 1. Plasebo ile karşılaştırmalı olarak 4 ve 12 hafta günde iki kez 2 mg tolterodin tedavisinin etkisi (toplu veriler). Başlangıç değerlerine mutlak değişiklik ve % değişiklik oranı.
Değişken	4 haftalık çalışmalar			12 haftalık çalışmalar
	Tolterodin tartarat2 mg x 2	Plasebo	Plaseboya oranla istatistiksel anlamlılık	Tolterodin tartarat2 mg x 2	Plasebo	Plaseboya oranla istatistiksel anlamlılık
24 saatte	-1,6	-0,9	*	-2,3	-1,4	**
idrara çıkma	(%-14)	(%-8)		(%-20)	(%-12)
sayısı	n=392	n=189		n=354	n=176
24 saatte	-1,3	-1,0	anlamlı	-1,6	-1,1	*
idrar	(%-38)	(%-26)	değil	(%-47)	(%-32)
kaçırma	n=288	n=151		n=299	n=145

8

Her idrara çıkmadaboşaltılanortalamahacim (ml) +25 (%+17) n=385 +12 (%+8) n=185 *** +35 (%+22) n=354 +10 (%+6) n=176 *** Tedaviden %16 %7 ** %19 %15 anlamlı sonra mesanesorunuolmayanveyaminimalolan hastasayısı (%) n=394 n=190 n=356 n=177 değil

Plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlılık: *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001

Başlangıçta ürodinamikdeğerlendirmeleriyapılan hastalarda tolterodinin etkileri

değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor urgency) veya ürodinami negatif (duyusal urgency) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalar tolterodin veyaplasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duyusal acil idrara çıkmadürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastaları da içeren 600'ü aşkın tedavi edilen hastadan alınan EKG ile çalışılmıştır. QTdeğişiklikler plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18-55 yaşlarında 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştırılmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin çabuksalımlı formülasyonları verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyonlarında (1 saat) eldeedilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodindozlarıyla QTc aralığında sırasıyla 5,0 ve 11,8 milisaniye artış göstermiştir. İnternal kontrololarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19,3 milisaniye olmuştur.

9

Farmakokinetik/farmakodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alan yavaş metabolizatörlerde (CYP2D6'dan yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mg alan hızlımetabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her iki dozunda da,metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF 500 milisaniyeaşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlar her iki veri için deönemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile elde edilen doruk maruziyetseviyesi (Cmaks), tolterodinin SR kapsülleriyle elde edilen en yüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5-10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkili kapsül, 224plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmada incelenmiştir. İkiçalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıç değerlerinden değişimiaçısından iki grup arasında önemli herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Tolterodin hızla absorbe olur. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti, doz alımından 1-3 saat sonra maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Tolterodin tabletin yarılanma ömrü güçlümetabolizatörlerde 2-3 saat ve zayıf metabolizatörlerde (CYP2D6 yoksunu) yaklaşık 10 saattir.Kararlı durum konsantrasyonlarına tabletlerin uygulanmasından sonraki 2 gün içinde erişilir.

Gıdalar, yüksek metabolizması olanlarda toplam serbest tolterodin ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti miktarını değiştirmez, ancak gıdayla birlikte alındığında tolterodin düzeyleri yükselir.Aynı şekilde, düşük metabolizması olanlarda da klinik açıdan anlamlı değişiklikler beklenmez.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6'nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip majör metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6'nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65'tir.

10

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36'dır. Tolterodinin dağılımhacmi 113 litredir.

Biyotransformasyon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5- hidroksimetilmetabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5- karboksilik asit veN-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bumetabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve %29'dur. Toplumun yaklaşık %7 oranındaki küçük birbölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenenmetabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur,oluşan metabolit N-dealkile

tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klirensiyaklaşık 30 L/saat'tir. Zayıf metabolizatörlerdeki düşük klirens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metabolitikonsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıfmetabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığıCYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5- hidroksimetil metabolitininkombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenilirlik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotiptenbağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[¹⁴C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77'si idrar, %17'si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1'den azı değişmemiş olarak, %4'ü ise 5-hidroksimetilmetaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmişmetabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29'unu oluşturur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

11

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (inülin klerensi GFR < 30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki katına çıkar. Bu hastalarda diğermetabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerinartmış konsantrasyonlarının klinik anlamı bilinmemektedir. Hafif ila orta derecede böbrekbozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalar:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adolesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5- 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

5.3. Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7-20 katı daha yüksek dozlarda, C_mak_s veya EAA, embriyo ölümü vemalformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cmaks veya EAA) sözkonusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14 - 75

12

katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a-go-go-ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5 - 26,1 katında) K+ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1-61 katında) QTaralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum nişasta glikolat Dibazik kalsiyum fosfatMikrokristal selüloz (Avicel PH 102)

Magnezyum stearat

Film kaplama

Opadry white (Y-1-7000)*

*Opadry white (Y-1-7000) içeriği:

HPMC 2910/Hypromellose Titanyum dioksit (E171)

Makrogel / PEG 400

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister ambalaj (PVC; PE ve PVCD) / alüminyum blister, alüminyum folyo (20 mikrometre).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

13

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:18 Bağcılar / İSTANBULTel. : 0212 410 39 50Faks. : 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

207/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.03.2006 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14