Elepsi 10 Mg/ml Şurup Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELEPSİ® 10 mg/ml şurup

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ml şurupta:

Lakozamid 10 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum metil parahidroksibenzoat 2,6 mg

Sorbitol likit 187 mg

Karmellos sodyum 1 mg

Sodyum klorür 1,42 mg

Aspartam 0,032 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Şurup.

Berrak, hemen hemen renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ELEPSİ® epilepsili adölesan ve erişkin (16-18 yaş) hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedavi olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Lakozamid, günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz).

Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozu hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatı verilmelidir.Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya daha az süre kala farkederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönünde bilgilendirmeyapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

1/18

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak da başlatılabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg'a kadar artırılabilir(600 mg/gün).

400 mg/gün'den daha yüksek doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepileptik ilaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedavi için önerilen pozoloji uygulanmalıdır.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan gün iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg'a yükseltilebilir (günde iki kez200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg'lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg'lık idamedoz rejimi ile (200 mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göredaha sonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir. Yükleme dozu, hekiminkararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesiningerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlemaltında ve santral sinir sistemi advers etki insidansının potansiyel olarak artma olasılığı gözönünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikus gibi akutdurumlarda yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

ELEPSİ® şurubun şişesi kullanımdan önce iyice çalkalanmalıdır. Oral yoldan uygulanır. Lakozamid, yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

ELEPSİ® şurup derecelendirme işaretleri olan ölçekli bir kap ve kullanma talimatı ile birlikte takdim edilmektedir.

ELEPSİ® şurup yalnızca kutunun içinde verilen ölçekli kap ile uygulanmalıdır.

2/18

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak.) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimumidame dozu önerilir. Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozugerekliyse, 100 mg'lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lıkdoz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun %50'sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi sebebi ile dikkatleyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün'dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önünealınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doztitrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiğiağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda sadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerdenfazla olduğu durumlarda lakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yanetkiler gözlenerek dozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda lakozamidin kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bkz.bölüm “Böbrek yetmezliği” ve Bölüm 5.2). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400mg/gün'den daha yüksek doz kullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4,4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

—Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, —Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalardakontrendikedir.

3/18

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının birmeta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Buriskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığınıgöz ardı etmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir. Lakozamid, bilinen ileti problemleri olan, ağır kardiyak hastalığı (miyokart enfarktüs geçmişiveya kalp yetmezliği) olan hastalarda, yaşlı hastalarda veya PR uzamasına eşlik ettiği bilinenilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz 400 mg/gün'ün üzerine çıkarılmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok bildirilmiştir. Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veyaçarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlamasonrası deneyimde bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).

Hastalar ikinci-derece veya daha yüksek derecede AV blok (örn. yavaş veya düzensiz nabız, bayılacak gibi hissetme ve bayılma) ve atriyal fibrilasyon ve çarpıntının belirtileri (örn.palpitasyonlar, hızlı veya düzensiz nabız, nefesin kesilmesi) konusunda bilgilendirilmelidir.Hastalar, bu belirtiler meydana geldiği zaman tıbbi açıdan tavsiye almaları konusundabilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir. Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dekdikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

ELEPSİ® şurup, sodyum metil parahidroksibenzoat (E219) içerir. Bu alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

Sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Fenilalanin kaynağı olan aspartam (E951) içermektedir. Fenilketanürüsi olan insanlar için zararlı olabilir.

4/18

Her dozunda (5 ml şurup) yaklaşık 0,219 mmol sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lakozamid, PR uzamasına eşlik ettiği bilinen tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, lamotrijin, eslikarbazepin, pregabalin) ile ve sınıf I antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birliktekullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında birartış tespit edilmemiştir.

İn vitro veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

İn vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu katalizleyebildiğini göstermektedir.

İn vivo veriler:

Lakozamid

in vivo

olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200 mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA'sını etkilememiştir ancak midazolamın Cmaks'ı biraz artmıştır (%30).Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300 mg b.i.d lakozamidverildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40 mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamidmaruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9'un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemikmaruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu türetkileşimler

in vivoin vitro

verilere bakıldığında olasılıkmevcuttur.

Rifampisin veya St John's wort (sarı kantaron, Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, buenzim indükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

5/18

Antiepileptik ilaçlar

İlaç- ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazma konsantrasyonlarıvalproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Bir popülasyon farmakokinetikanalizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlardakarbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemikmaruziyetini %25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteronkonsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığınıgöstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı %15'ten düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2' de “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

6/18

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etkigöstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisitegözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne içinolası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamilekaldığında veya hamilelik kararı alındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusundauyarılmalıdır.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık %3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedaviedilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artıştatedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığınıgöstermektedir.

Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA'sının yaklaşık 2 katınaçıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu türaktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindeki etkilerine alışanakadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamid'e randomize edilmiş hastaların toplam%61,9'unda ve plaseboya randomize edilmiş hastaların %35,2'sinde en az 1 advers reaksiyonbildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (> %10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazıları doza

7/18

bağlıdır ve dozun azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgili advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı %12,2, plaseboya randomize edilen hastalariçin tedaviden kesilme oranı %1,6'dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan enyaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştırıldığı eşit etkililik (non-inferiorite) monoterapi klinik çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre en sık bildirilen advers reaksiyonlar (> %10) baş ağrısı ve sersemliktir. Advers reaksiyonlar nedeniile tedaviden kesilme oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalarda %10,6, karbamazepin CRile tedavi edilen hastalarda %15,6'dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

— Agranülositoz⁽¹⁾

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

^— İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları⁽¹⁾

Bilinmiyor:

— Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) ^(1,2)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

— Depresyon

— Konfüzyonel durum

— Uykusuzluk⁽¹⁾

8/18

Yaygın olmayan:

— Agresyon⁽¹⁾

— Ajitasyon⁽¹⁾

— Öfori ile belirgin ruh hali⁽¹⁾

— Psikotik bozukluk⁽¹⁾

— İntihar girişimi⁽¹⁾

— İntihar düşüncesi⁽¹⁾

— Halüsinasyon⁽¹⁾

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

— Sersemlik hissi

— Baş ağrısı

Yaygın:

— Denge bozukluğu

— Koordinasyon anormalliği

— Hafıza bozukluğu

— Kognitif bozukluk

— Somnolans (Uyuklama)

— Tremor (Titreme)

— Nistagmus (Göz seyirmesi)

— Hipoestezi

— Dizartri

^— Dikkat dağınıklığı

— Parestezi

Yaygın olmayan

— Senkop⁽²⁾

Bilinmiyor

— Konvülsiyon

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

— Çift görme

Yaygın:

^— Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

— Vertigo

— Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

— Atriyoventriküler blok^(1,2)

— Bradikardi^(1,2)

— Atriyal fibrilasyon^(1,2)

^— Atriyal flutter^(1,2)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

— Bulantı

Yaygın:

— Kusma

— Konstipasyon (Kabızlık)

— Flatulans (Gaz)

— Dispepsi (Hazımsızlık)

— Ağız kuruluğu

— Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:

— Karaciğer fonksiyon testinde anormallik⁽²⁾

— Karaciğer enzimlerinde artış (>x2 ULN)⁽¹⁾

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

— Kaşıntı

— Döküntü⁽¹⁾

Yaygın olmayan:

— Anjiyoödem⁽¹⁾

^— Ürtiker⁽¹⁾

Bilinmiyor:

^— Stevens-Johnson sendromu⁽¹⁾

— Toksik epidermal nekroliz⁽¹⁾

10/18

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

— Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

— Yürüyüş bozukluğu

— Asteni (Takatsizlik)

— Halsizlik

— İrritabilite

— Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

— Düşme

^— Cilt yaraları

— Kontüzyon

⁽¹⁾ Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

⁽²⁾ Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar bölümüne bakınız.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydanagelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan ek tedavi klinik çalışmasında bildirilen birinci derece AV blok için insidans oranları; yaygın olmayan şekilde 200 mg, 400 mg, 600 mg lakozamid ve plaseboiçin sırasıyla, %0,7, %0, %0,5 ve %0' dır. Bu çalışmalarda, ikinci derece veya daha yüksekderece AV blok görülmemiştir. Ancak pazarlama sonrası deneyimde lakozamid tedavisi ileilişkili ikinci ve üçüncü derece AV blok vakaları bildirilmiştir. Lakozamidin karbamazepinCR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, PR aralığındaki uzama derecesi her ikiilaç için de benzerdir.

Havuzlanmış ek tedavi klinik çalışmalarında senkop insidans oranı yaygın değildir ve lakozamid (n=94) ile tedavi edilen epilepsili hastalar (%0,1) ile plasebo (n=364) alan hastalar(%0,3) arasında farklılık göstermez. Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığımonoterapi klinik çalışmasında, senkop lakozamid ile tedavi gören 444 hastanın 7'sindegörülürken (%1,6), karbamazepin CR ile tedavi gören hastalarda bu oran 1/442 olmuştur(%0,2).

11/18

Kısa dönem klinik çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında vepazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir. Lakozamid alanhastaların %0,7 (7/935)'sinde ve plasebo alan hastaların %0 (0/356)'ında ALT seviyelerindenormal değerin 3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir)bildirilmiştir. Bu reaksiyonların ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş vedöküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğerçoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyor ise lakozamid ile tedavikesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler ile aynı olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda, lakozamid ile ilgili gözlenen advers reaksiyonlar, 65 yaş altı hastalardagözlenenler ile benzer olduğu görülmektedir. Ancak yaşlı hastalarda, daha genç erişkinleregöre düşme, diyare ve tremor daha yüksek bir insidansta (> %5 fark) rapor edilmiştir. Yaşlıhastalarda daha genç erişkin hastalara kıyasla en sık bildirilen kardiyak ile ilişkili adversreaksiyon birinci derece AV blokudur. Lakozamid ile tedavi edilen yaşlı hastalarda %4,8(3/62) oranında bildirilmişken, daha genç erişkinlerde bu oran %1,6 (6/382) olmuştur. Yanetki nedeniyle lakozamid tedavisinden kesilme oranı yaşlı hastalarda %21,0 (13/62) iken dahagenç erişkin hastalarda bu oran %9,2 (35/382) olmuştur. Yaşlı ve genç hastalarda görülen bufarklar, aktif komparatör grupta da benzer oranda görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

12/18

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

lıkla ya da kasıtlı olarak lakozamid ile doz aşımı sonrasında gözlemlenen semptomlar başlıca santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir.

• 400 mg ile 800 mg arasında lakozamid dozuna maruz kalmış hastalarda gelişen adversreaksiyonların tipleri, lakozamidi önerilen dozlarda kullanan hastalarınkinden klinikolarak farklı değildir.

• 800 mg'dan daha fazla lakozamid alınmasını takiben bildirilen advers reaksiyonlarsersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, statusepileptikus)'dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir.Tek bir akut lakozamid doz aşımını (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölümvakaları bildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX18

Etki mekanizması

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelleştirilmiş bir amino asittir.

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, lakozamidin, seçici olarak voltaj-kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığını göstermiştir, bunun sonucuolarak yüksek derece uyarılabilir nöronal membranların stabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında, nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve nöronal ateşlenme gelişimini geciktirmiştir..

Klinik olmayan deneylerde, levetirasetam, karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrijin, topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sinerjistik veya aditif antikonvülsanetkiler göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Monoterapi

Lakozamidin monoterapi olarak etkililiği, çift-kör, paralel gruplu 16 yaş ve üstü, yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı almış 866 hastada karbamazepin CR ile karşılaştırmalı olarak

13/18

bir eşit etkililik (non-inferiorite) çalışmasıyla gösterilmiştir. Hastaların sekonder jeneralize olan veya olmayan tetiklenmemiş parsiyel başlangıçlı nöbetler geçirmesi gerekmektedir.Hastalar 1:1 oranında tabletler halinde sunulan karbamazepin CR ya da lakozamiderandomize edilmiştir. Dozlama, doz-cevap'a göre yapılmış ve karbamazepin CR için 400 ila1200 mg arası, lakozamid için 200 ila 600 mg/gün olarak düzenlenmiştir. Tedavi süresicevaba göre 121 haftaya kadar devam etmiştir.

Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplanan 6 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalar için %89,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için %91,1 olmuştur.Tedaviler arasındaki ayarlanmış mutlak fark -%1,3 (%95 GA: -5.5, 2.8) olmuştur. Kaplan-Meier ile hesaplanmış 12 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalar için%77,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için %82,7'dir.

6 aylık nöbetsizlik oranları 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda (lakozamid tedavisi: 62 hasta, karbamazepin CR tedavisi:57 hasta) iki tedavi grubu için de benzerdir. Oranlar aynı zamandatüm popülasyonda görülen oranlara benzerdir. Yaşlı popülasyonda idame dozu 55 hastada(%88,7) 200 mg/gün, 6 hastada (%9,7) 400 mg/gün'dür ve 1 hastada (%1,6) 400 mg/gün'ünüzerine çıkarılmıştır.

Monoterapiye geçiş

Lakozamidin monoterapiye geçiş olarak etkililiği ve güvenliliği çok merkezli, çift kör, geçmiş-kontrollü bir randomize çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri olan ve 1 veya 2 antiepileptik ilacı sabit dozlarda kullanan 16 ila 70yaşlarındaki 425 hasta lakozamid tedavisine geçiş için randomize edilmiştir (400 mg/gün veya300 mg/gün, 3:1 oranında). Tedavi edilen hastalarda titrasyonu bitiren ve diğerantiepileptiklerin geri çekildiği (sırasıyla 284 ve 99), monoterapi hastaların sırasıyla %71,5 ve%70,7'sinde, 70 günlük hedeflenmiş gözlem süresinin de üzerinde olacak şekilde 57 ila 105gün arasında (ortalama: 71 gün) idame ettirilmiştir.

Ek tedavi

Lakozamidin ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idame periyodu ilebirlikte ispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, lakozamidin 600 mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal-ilişkili advers reaksiyonlardandolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğu gözükmektedir. Bu nedenle,lakozamid 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir. Önerilen en yüksek doz 400 mg/gün'dür.Bu çalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahilederek, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleriolan hastalarda eşzamanlı olarak 1-3 antiepileptik ilaç ile uygulanan lakozamidin etkililiğinive güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Genel olarak nöbet frekansında %50azalmaya sahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200 mg/gün lakozamid, 400 mg/gün Llakozamidiçin sırasıyla %23, %34 ve %40'dır.

14/18

İ.V. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişkin parsiyel başlangıçlı nöbetiolan hastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg'ı içeren) ve ardından günde iki kez oraldozlama (i.v. doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidin hızlı başlatılmasının güvenliliği vetolerabilitesi değerlendirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. Lakozamid film kaplı tabletlerin oral biyoyararlanımı, %100'e yakındır. Oral uygulamayı takiben, değişmemişlakozamidin plazma konsantrasyonu, hızla artar ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks)doz uygulanmasından yaklaşık 0.5-4 saat sonra ulaşılır. Lakozamid film kaplı tabletler ve oralşurup biyoeşdeğerdir. Gıdalar emilim hız ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kg'dır. Lakozamid, %15'ten daha az oranda plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun %95'i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak tanımlanmamıştır. İdrarla atılan majör bileşikler, değişmemiş lakozamid (dozun yaklaşık%40'ı) ve %30'dan azı O-desmetil metabolitidir.

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık %20'yi oluşturur, fakat bazı deneklerin plazmasında sadece küçük miktarlarda (%0-2) saptanmıştır. İdrarda ekmetabolitlerin ufak miktarları (%0,5-2) bulunmuştur.

İn vitroin vivo

olarak henüzdoğrulanmamıştır. Lakozamidin, yaygın metabolizörler (EM) (fonksiyonel bir CYP2C19'uolan) ve zayıf metabolizörlerdeki (PM) (fonksiyonel bir CYP2C19'u olmayan)farmakokinetiği kıyaslandığında lakozamid maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir farkgözlemlenmemiştir. Ayrıca omeprazol (CYP 2C19-inhibitörü) ile yapılan bir etkileşimçalışmasında lakozamidin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklikolmadığı gösterilmiş, bu da bu yolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil-lakozamid plazma konsantrasyonu, plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık%15'idir. Major metabolitin bilinen bir farmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur. Radyoaktif işaretli lakozamidin oral ve intravenöz uygulanmasından sonra, uygulanan

15/18

radyoaktivitenin yaklaşık %95'i idrarda, %0,5'ten azı dışkıda saptanır. Değişmemiş ilacın eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Farmakokinetiği dozla orantılı ve zaman boyunca sabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı takiben, 3 günlük bir periyod sonrası, kararlıdurum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Plazma konsantrasyonu, yaklaşık 2'lik bir birikimfaktörü ile artar.

200 mg'lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonları, günde iki kez 100 mg'lık oral uygulamayla elde edilene benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş üstü 4 hastayı içeren yaşlı erkek ve kadınların olduğu bir çalışmada, genç erkeklere kıyasla EAA, bu gruplarda sırasıyla %30 ve %50 artmıştır. Bukısmen vücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücut ağırlığı farkı sırasıyla%26 ve %23'dür. Ayrıca maruziyette artan bir değişkenlik gözlenmiştir.

Lakozamidin renal klerensi, bu çalışmada yaşlı deneklerde kısmen azalmıştır. Böbrek fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekli görülmez(bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsantrasyonları üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA'sı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyaliz gerektiren sonevre böbrek yetmezliği olan hastalarda ise %60 artmıştır, Cmaks ise etkilenmemiştir.

Lakozamid, plazmadan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz tedavisini takiben lakozamidin EAA'sı yaklaşık %50 azalır. Bu nedenle,hemodiyaliz sonrası doz ilavesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). O-desmetil metaboliti maruziyeti,orta ila ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evre böbrek yetmezliğiolan hastalarda hemodiyaliz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24 saatlik örnekleme boyuncadevamlı bir şekilde yükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliği olan deneklerde artan metabolitmaruziyetinin advers etkileri artırıp arttırmayacağı bilinmemektedir fakat metabolitinherhangi bir farmakolojik aktivitesi tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık %50 daha yüksek EAAnorm) görülmüştür. Bu dahayüksek maruziyet, kısmen çalışılan deneklerde azalan renal fonksiyona bağlıdır. Çalışmadaki

16/18

hastalarda non-renal klerensteki azalmanın lakozamidin EAA'sında %20'lik bir artışa neden olduğu hesaplanmıştır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğer yetmezliği olanlardadeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite çalışmalarında, elde edilen lakozamid plazma konsantrasyonları, insan maruziyetine düşük veya var olmayan bir aralık bırakacak şekilde, hastalarda gözlenenlere benzer düzeydeveya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji çalışması ile, daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PR aralığında ve QRSkompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basıncında düşmeler gösterilmiştir. Bu geçicideğişiklikler maksimum önerilen klinik dozun üstüne çıkıldığında görüldüğü gibi aynıkonsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda,15-60 mg/kg intravenöz dozlarında, atriyal ve ventriküler iletimin yavaşlaması,atriyoventriküler blok ve atriyoventriküler disosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Bu değişiklikler; organağırlığının artması, hepatositlerin hipertrofisi, karaciğer enzimlerininserum

konsantrasyonlarında artışlar ve toplam kolesterol ve trigliseritlerde artışları içerir. Hepatositlerin hipertrofisinden ayrı olarak başka histopatolojik değişiklik gözlenmemiştir.

Kemirgenler ve tavşanlardaki üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, sıçanlarda maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemik maruziyetseviyelerine tekabül eden) teratojenik etki görülmemiş fakat peripartum döneminde yavrularınölümünde ve ölü doğan yavruların sayısında bir artış, canlı doğum büyüklüğünde veyavruların vücut ağırlığında hafif bir azalma gözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyetseviyeleri hayvanlarda maternal toksisiteye bağlı olarak test edilmediğinden veriler,lakozamidin embriyofetotoksik ve teratojenik potansiyelini tam olarak karakterize etmedeyetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum metil parahidroksibenzoat (E219)

Gliserol

Sorbitol likit (E420)

Polietilen glikol 4000 Karmelloz sodyumAsesülfam potasyum

17/18

Sitrik asit susuz Sodyum klorür
Çilek esansı (502301T) (Tatlandırıcı bileşenler, Propilen glikol E1520 içerir)
Maskeleme esansı (501521T) (Su, tatlandırıcı bileşenler, Propilen glikol E1520, Aspartam E951, Asesülfam-K E950 içerir)

Deiyonize su

6.2 Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra 25°C'de saklanmalı ve 4 hafta içinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

200 ml'lik bal rengi şişede, plastik kapak ile ambalajlanmıştır. Primer ambalaj kaşık ve kullanma talimatıyla birlikte karton kutu içine yerleştirilmiştir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16 34382 Şişli - İSTANBULTel: 0212 220 64 00Faks: 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI

2016/87

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.02.2016 Ruhsat yenileme tarihi: —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18