Velbienne 2 Mg/1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELBİENNE 2 mg/ 1 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir tablet etken madde olarak 2 mg dienogest ve 1 mg estradiol valerat (0.764 mg estradiole eşdeğer) içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır sütünden elde edilen şeker) monohidrat..........58,22 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet

Açık pembe renkli, yuvarlak film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Son adetinden bu yana bir yıldan fazla zaman geçen menapoz sonrası kadınlarda östrojen eksikliğine bağlı semptomları gidermek için Hormon Replasman Tedavisi (HRT).

65 yaş üstü kadınların tedavisi konusunda deneyim sınırlıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VELBİENNE tedavisine başlama

Herhangi bir hormon replasman tedavisi almamış kadınlarda veya bir replasman tedavisinden diğerine geçecek olan kadınlarda, kombine replasman tedavisi herhangi bir günde başlayabilir.

Devam eden ardışık hormon replasman tedavisi alan kadınlarda tedavi, önceki tedavi döngüsünün tamamlanmasından sonraki gün başlatılmalıdır.

Siklik hormon replasman tedavisinden HRT'ye geçen kadınlarda tedavi, biraz ara verdikten sonra başlatılmalıdır

Günde bir tablet alınır. Her blisterde 28 gün boyunca kullanılmak üzere yeterli tablet bulunmaktadır.

Menapoz sonrası semptomların hem başlamasında hem de devam etmesinde, mümkün olan en kısa sürede en düşük etkin doz kullanılmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4.).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Tabletler bir miktar sıvı ile çiğnemeden alınır. Tedavi süreklidir, bu da bir sonraki blisterin ara vermeden alınması demektir.

Tabletler her gün aynı saatte alınmalıdır.

Bir tabletin alınması unutulursa, mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Unutulan son dozun üzerinden 24 saatten fazla geçmişse, ilave tablet alınması gerekmez. Birkaç tabletin alınması unutulursa, kanamameydana gelebilir .

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VELBİENNE farmakokinetiği ile ilgili veri bulunmamaktadır. VELBİENNE ağır karaciğer fonksiyonu bozukluğu bulunan kadınlarda kontrendikedir (ayrıca bkz.:Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda VELBİENNE kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediatrik popülasyon:

VELBİENNE çocuklarda ve adölesanlarda kullanım için endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

VELBİENNE'in yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir çalışma bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Mevcut veya daha önceden geçirilmiş meme kanseri varlığı veya şüphesi

• Östrojene bağlı malign tümör veya benzer şüphe (özellikle endometrium karsinomu)

• Genital bölgede kanama

• Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazi

• Daha önceden geçirilmiş veya mevcut venöz tromboembolik bozukluklar (özellikle derin ventrombozu, pulmoner emboli)

• Mevcut veya daha önceden geçirilmiş arteriyel tromboembolik hastalık (özellikle angina, myokardinfarktüsü)

• Bilinen tromboembolik hastalıklar (ör. protein C, protein S veya anti-trombin eksikliği, bkz. bölüm4.4)

• Akut karaciğer hastalığı veya ilgili karaciğer enzimlerinin henüz normalleşmediği geçirilmişkaraciğer hastalığı

• Porfiri

• Etkin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık (bkz: Bölüm 6.1)

• Gebelik,

• Laktasyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HRT, sadece yaşam kalitesini etkileyen menapoz sonrası şikayetleri tedavi etmek için kullanılmalıdır.

En az yılda bir kere fayda ve riskler dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. HRT'ye ancak faydalar risklerden fazlaysa devam edilmelidir.

Erken menapozda HRT risklerini değerlendirme ile ilgili veriler sınırlıdır. Bununla birlikte, genç kadınlarda olası yan etki kesin riski daha düşük olduğundan, yaşlı kadınlara göre genç kadınlardafayda/risk oranı daha iyidir.

Tıbbi muayene / kontrol muayeneleri

Hormon replasman tedavisine başlamadan veya tedaviye ara vermeden önce, hastanın detaylı öyküsü ve aile öyküsü alınmalıdır. Bu anamnezlerden sonra, kontrendikasyonlara ve uyarılara dikkat edilerekfiziksel muayene (karın ve göğüsler dahil) yapılmalıdır. Tedavi sırasında, düzenli takip muayenelerininyapılması tavsiye edilir, bu muayenelerde kadının bireysel risk durumuna göre sıklık ve türe göredeğerlendirme yapılmalıdır.

Kadınlar memelerindeki değişikler hakkında bilgilendirilmeli ve bu değişiklikleri doktorlarına anlatmaları tavsiye edilmelidir (bkz. aşağıda "meme kanseri"). Mamografi gibi görüntülemetekniklerinin dahil edildiği muayeneler, mevcut önleyici uygulamalar ve kadının klinik ihtiyaçlarınagöre yapılmalıdır.

İzlem gerektiren durumlar

Gebelik süresince veya bir önceki hormon tedavisi esnasında aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa, daha önceden oluşmuşsa ve/veya kötüye gitmişse, hastalar yakından izlenmelidir. Mevcuthormon replasman tedavisi sırasında VELBİENNE ile aşağıdaki durumlardan veya hastalıklardan birimeydana gelirse veya kötüleşirse de yakın izlem yapılmalıdır:

• leiomyom veya endometriozis

• tromboembolizm açısından risk faktörleri (bkz. aşağı)

• östrojene bağlı tümörler açısından risk faktörleri, ör. birinci derece akrabalarda meme kanserininmeydana gelmesi

• hipertansiyon

• karaciğer hastalıkları (ör. karaciğer adenomu)

• damar tutulumu olsun veya olmasın diabetes mellitus

• safra kesesi taşı

• migren veya şiddetli baş ağrısı

• sistemik lupus eritamatozus (SLE)

• önceden geçirilmiş endometrial hiperplazi (bkz. aşağı)

• epilepsi

• astım

• otoskleroz

Tedavinin hemen kesilmesinin gerektiği durumlar:

Bir kontrendikasyon oluştuğunda veya aşağıdaki durumlardan herhangi birinde tedavi derhal sonlandırılmalıdır:

• sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında kötüleşme

• kan basıncında belirgin yükselme

• yeni başlayan migren tipi ağrılar

• gebelik

Endometriyum hiperplazisi ve karsinoma

Uterus bütünlüğü bozulmamış kadınlarda, uzun süreli östrojen monoterapisinde endometrial hiperplazi ve karsinom gelişme riski artmaktadır. Östrojen monoterapisi alan kadınlarda endometrium kanserigelişme riskinde bildirilen artış, HRT almayan kadınlara göre 2 ila 12 kat arasında değişmekte olup, burisk artışı ilacın veriliş süresine ve östrojen dozuna bağlıdır (bkz. bölüm 4.8). Tedaviden sonra, risk artışıen az 10 yıl devam edebilir.

Ayda en az 12 gün veya 28 günlük döngüler halinde siklik progestojen verilmesi veya uterus bütünlüğü bozulmamış kadınlarda sürekli kombine östrojen- progestojen tedavisine devam edilmesi, sadeceöstrojen kullanımına bağlı risk artışını önlemektedir.

Tedavinin ilk aylarında ani ve seyreltik kanamalar meydana gelebilir. Bu türden kanamalar, tedavinin seyri sırasında veya tedaviye son verildikten sonra devam ederse, nedeninin tetkik edilerek duruma göreendometriyumun malign hastalığını dışlamak adına endometriyum biyopsisi yapılmalıdır.

Meme kanseri

Tüm bu bulgular, östrojen-progestojen kombinasyonlarını kullanan kadınlar için genellikle artmış ve uzun süreli meme kanseri riskini işaret eder. Bu durum, sadece östrojen ile HRT olan kadınlar için degeçerlidir.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) tarafından yaptırılan randomize, plasebo kontrollü bir çalışma ile epidemiyolojik çalışmalarda, HRT amacıyla kombine östrojen-progestojen alan kadınlarda memekanseri riskinde bir artış tespit edilmiştir. Bu risk yaklaşık 3 yıldan sonra gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Östrojen monoterapisi

WHI (Kadın Sağlığı Girişimi) çalışmasında östrojen monoterapisi alan histerektomize kadınlarda meme kanseri riskinin artmasına dair veri bulunmamaktadır. Gözlemsel çalışmalarda, östrojen monoterapisialanlarda meme kanseri tanısı açısından hafifçe artmış risk gösterilmiştir. Bununla birlikte, östrojen-progestojen kombinasyonları ile tedavi olanlara göre risk anlamlı derecede düşüktür (bkz. bölüm 4.8).

Risk artışı birkaç uygulama yılından sonra gösterilmiştir, bununla birlikte tedavinin üzerinden yıllar geçtikten sonra (en geç 5 yıl) yaşa uygun olarak temel riske dönmektedir.

Özellikle östrojen ve progestojenlerle yapılan kombine tedavi içeren HRT, memede artmış doku yoğunluğuna neden olmaktadır, bu da mamografide meme kanserinin radyolojik tanısını olumsuzetkileyebilmektedir.

Over kanseri

Over kanseri meme kanserine göre daha seyrek görülür.

Kapsamlı bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik bilgiler hormon replasman tedavisi çerçevesinde östrojen tekli ilaçları kullanan veya kombine östrojen-progestojen ilaçları kullanan hastalarda riskin birmiktar arttığını göstermekle birlikte, bu risk kendisini 5 yıl süreyle göstermekte ve tedavi sona erdiktensonra da zaman içerisinde azalmaktadır.

WHI (Kadın Sağlığı Girişimi) çalışması dahil bazı çalışmalarda, karşılık gelen riskin uzun süreli kombine HRT ile kıyaslanabilir veya biraz daha düşük olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm

• HRT, özellikle derin venöz trombozu veya pulmoner emboli açısından venöz tromboembolizm(VTE) riskinde 1.3-3 kat artışla ilişkilendirilir. HRT'nin ilk yılında, daha sonraki yıllara göre VTEdaha sık meydana gelir (bkz. bölüm 4.8).

• Bilinen trombofilisi olan hastalarda VTE riski artmıştır. HRT bu riski artırabilir ve bu nedenle buhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

• Genel olarak kabul edilen VTE risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, ileri yaş, büyükameliyatlar, uzamış immobilizasyon, aşırı kilo (VKİ > 30 kg/m2), gebelik, sistemik lupuseritematozus (SLE) ve kanser yer almaktadır. VTE'de varislerin olası rolü ile ilgili bir görüş birliğiyoktur.

• Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, ameliyat sonrasında VTE'yi önlemek için önlemleralınmalıdır. Planlı bir operasyon sonrasında uzamış immobilizasyon için, ameliyat öncesinde 4 ila6 hafta HRT'ye devam edilmemesi tavsiye edilmektedir. Tedavi sadece kadın tekrarhareketlendiğinde devam ettirilmelidir.

• Geçmişinde VTE öyküsü bulunmayan ama birinci derece akrabalarında genç yaşta VTE öyküsüolan kadınlarda trombofili taraması dikkate alınabilir. Hasta bu işlemin sınırlı geçerliliği açısından(trombofiliye neden olan defektlerin bir kısmı) daha önce detaylı olarak bilgilendirilmelidir.Trombofilik bir defekt tespit edilirse ve akrabalarda da tromboz varlığı biliniyorsa veya defektinciddi olduğu tanımlanırsa (ör. anti-trombin, protein S ve/veya protein C eksikliği veya defektkombinasyonu), HRT kontrendikedir.

• Antikoagülanlarla tedavi alan hastalarda, HRT kullanımına başlamadan önce risk-yarar oranıdikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

• HRT başlangıcından sonra VTE gelişirse, ilaç bırakılmalıdır. Hastalara tromboemboli ile ilgili olasısemptomları (özellikle bacakta ağrılı şişlik, göğüste ani ağrı, solunum güçlüğü) fark ettiklerindederhal bir doktora danışmaları gerektiği önerilmelidir.

Koroner Kalp Hastalığı (KKH)

Randomize kontrollü çalışmalarda, koroner kalp hastalığı varlığından bağımsız olarak, östrojen ve progestojen içeren kombine HRT preparatlarının veya tek başına östrojen tedavisinin kadınları miyokardenfarktüsünden koruduğuna dair bir kanıt yoktur.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

Koroner kalp hastalığı rölatif riski, östrojen ve progestojen ile kombine HRT'de hafif derecede artmaktadır. Koroner kalp hastalığı riski büyük ölçüde yaşa bağlı olduğundan, menapoz öncesi sağlıklıkadınlarda östrojen ve progestojene bağlı HRT'de ilave vakaların meydana gelme oranı düşüktür.Bununla birlikte, oran yaşla birlikte artmaktadır.

Östrojen monoterapisi

Randomize kontrollü çalışmalarda, tek başına östrojen kullanan histerektomize kadınlarda KKH riskinin arttığına dair bir kanıt bulunmamıştır.

İnme

Östrojen ve progestojen ile kombine tedavi ve tek başına östrojen tedavisi 1.5 kata kadar artan inme riski ile ilişkilidir. Rölatif risk, yaştan ve menapozdan itibaren geçen süreden bağımsızdır. Bununla birlikte,temel inme riski büyük ölçüde yaşa bağımlı olduğundan, HRT alan kadınlarda genel inme riski artanyaşla birlikte artmaktadır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer Hastalıklar

Östrojenler sıvı tutulmasına neden olabilir; bu nedenle kardiyak veya renal disfonksiyonu olan hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların yakından izlenmesigerekir, çünkü dolaşımdaki VEEBİENNE plazma konsantrasyonunun artması beklenir.

Östrojen tedavisi bağlamında pankreatitten kaynaklanan nadiren ciddi trigliserit artışının görülmesi nedeniyle, daha önceden hipertrigliseridemisi olan kadınlar östrojen veya hormon replasman tedeavisisırasında yakından izlenmelidir.

Östrojenler tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) konsantrasyonunu arttırır, bu da protein bağlayan iyot (PBI), T4 (doğrudan veya radyoimmunoassay) veya T3 (radyoimmunoassay) ile ölçülen, dolaşımdakitotal tiroid hormonunda artışa neden olur. T3 alımı azalır, bu da TBG artışını gösterir. Serbest T4 ve T3konsantrasyonları değişmez. Kortikoid bağlayıcı globulin (CBG) ve seks hormonu bağlayıcı globulin(SHBG) gibi diğer bağlayıcı proteinlerin serum konsantrasyonları yükselebilir, bu da dolaşımdakikortikosteroidlerde veya seks hormonarında artışa neden olur. Serbest veya biyolojik olarak aktifhormon konsantrasyonları değişmeden kalır. Diğer plazma proteinleri yükselebilir (anjiotensinojen/renin substrat, a1-anti tripsin, seruloplazmin).

HRT tedavisinde, kognitif fonksiyonlar iyileşmez. Sürekli kombine HRT'nin veya tek başına östrojen ile tedavinin başlangıcında 65 yaş üzerindeki kadınlarda olası bunama riskinde artışa dair kanıtlarbulunmaktadır.

Herediter anjiyoödemi olan kadınlarda, dışarıdan verilen östrojenler anjiyoödem semptomlarını indükleyebilir veya alevlendirebilir.

Depresif duygudurumu ve depresyon hormonal kontraseptif kullanımıyla sık görülen yan etkilerdir (bakınız Bölüm 4.8). Depresyon ciddi olabilir ve intihar davranışı ve intihar için iyi bilinen bir riskfaktörüdür. Duygudurum dalgalanmaları ve depresif semptomlar olması halinde, bu semptomlartedavinin başlamasından kısa bir süre sonra ortaya çıksa dahi kadınlara doktorlarına başvurmalarıönerilmelidir.

Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

VELBİENNE tablet başına 58.22 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimleri

Başka ilaçların VELBİENNE üzerindeki etkileri

Seks hormonlarının klerensini artıran maddeler (enzim indüksiyonu ile etkililiğin azalması):

Östrojen ve dienogest (progestojen) metabolizması, özellikle sitokrom p450 gibi mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçların kullanımı ile artabilir; ör. barbitüratlar, fenitoin, primidon, karbamazepin,rifampisin, rifabutin, neviparin, efavirenz ve muhtemelen okskarbazepin, topiramat, felbamat,griseofulvin ve St. John's wort [Hypericum perforatum] içeren bitkisel ilaçlar.

Klinik olarak, östrojen ve dienogest metabolizmasındaki artış, bu hormonların etkilerinin azalmasına ve uterusun kanama profilinde değişikliklere neden olabilir.

Tedaviye başlandıktan birkaç gün sonra enzim indüksiyonu gözlemlenebilir. Maksimum enzim indükleyici etki genellikle birkaç hafta içinde görülür. Enzim indükleyici etki, tedavinintamamlanmasının ardından 4 haftaya kadar devam edebilir.

Seks hormonlarının klerensini azaltan enzim inhibitörleri:

Azol-antifungaller (örn. Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol gibi güçlü ve orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri), verapamil, makrolidler (örn.klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurtsuyu östrojenin veya dienogestin veya ikisinin birden plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Seks hormonlarının klerensini iki yönlü değiştirebilen maddeler:

HIV proteaz inhibitörlerinin nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri ile olan kombinasyonları da dahil, HIV proteaz inhibitörleri ile kombinasyonların birçoğu, seks hormonları ile birlikteuygulandığında östrojen veya dienogestin veya her ikisinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir veyaazaltabilir. Bu değişikliklerin net etkisi bazı vakalarda klinik açıdan anlamlı olabilir.

Bu nedenle, potansiyel etkileşimlerin tespit edilebilmesi için, eşzamanlı reçete edilen HIV/HCV ilaçlar hakkında konsültasyon yapılmalıdır.

Diğer ilaç etkileşimleri

Laboratuvar testleri

Seks steroidlerinin kullanımı, karaciğer, tiroid bezi, böbrek üstü bezleri ve böbrek fonksiyonlarının biyokimyasal parametrelerini, (taşıyıcı) proteinlerin plazma seviyelerini (örn. kortikosteroid bağlayıcıglobulin, lipid/lipoprotein fraksiyonları), karbonhidrat metabolizması parametrelerini, kankoagülasyonu ve fibrinoliz parametrelerini etkileyebilmektedir. Bu değişiklikler genellikle normalaralıkta kalmaktadır (daha fazla bilgi için bakınız: Bölüm 4.4- "Diğer Hastalıklar“)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği

Ağır karaciğer fonksiyonu bozukluğu bulunan hastalarda VELBİENNE kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda VELBİENNE kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon:

VEEBİENNE çocuklarda ve adölesanlarda kullanım için endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

VEEBİENNE'nin yaşlı (65 yaşın üzerindeki) kadınlarda kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. VELBİENNE ile tedavi sırasında gebelik meydana gelirse, tedaviye derhal sonverilmelidir.

Gebelik dönemi

VELBİENNE gebelik döneminde uygulandığında ciddi doğum kusurlarına yol açabilmektedir. Bu sebeple, gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

VELBİENNE laktasyon döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Gebelikte dienogest kullanımı ile ilgili klinik veri yoktur.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi üzerinde bir etki gösterilmemiştir, bu da dienogestin progestojen etkilerine atfedilebilir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

Östrojenlerin diğer progestojenlerle olan kombinasyonları ile planlanmayan maruziyet için yakın zamanda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda teratojenik veya fetotoksik etki gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere dair bir çalışma yapılmamıştır. VELBİENNE kullanımının araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 1 (Sistem sınıfı Med-DRA v.8.0) VELBIENNE istenmeyen etki sıklığını göstermektedir. Bu sıklıklar, VELBIENNE tedavisi ile en az olası bir bağlantısı olan 4 klinik Faz III çalışmasında (n=538)kaydedilen istenmeyen etkilerin sıklığına dayanmaktadır.

Sistem Organ Sınıfı MedDRA v. 8.0	Yaygın (> 1/100 ila < 1/10)	Seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Kilo artışı
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon , anoreksia nevroza, sinirlilik,huzursuzluk, uykusuzluk,gerginlik, anorgazmi, libidoazalması
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Migren, baş dönmesi, parestezi , hiperkinezi
Vasküler hastalıklar		Venöz tromboz (bacak ağrısı) Tromboflebit, hipertansiyon,epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Mide ağrısı, diyare, bulantı, kabızlık, şişkinlik, ağızdakuruluk
Hepato-bilier hastalıklar		Safra kesesi ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Psöriazis (sedef hastalığı), akne, kaşıntı terleme, kurucilt
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları		Miyalji Bacaklarda kramp
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Lekelenme dahil uterus/vajinal kanama (kanama düzensizliklerisürekli tedavilerde genelde azalır)Memede ağrı, sıcak basmaları	Endometriyum bozuklukları, vajinal mantar hastalığı,dismenore, genital kaşıntı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar		Ödem, genel ödem, yüzde ödem, yorgunluk

Meme Kanseri

5 yıldan daha uzun bir süre kombine östrojen-progestojen tedavisi alan kadınlarda meme kanseri riski 2 kata kadar artmıştır. Risk artışı, tek başına östrojenle tedavi olan hastalarda, östrojen-progestojenilaçlarını kullananlara göre anlamlı derecede düşüktür. Risk seviyesi kullanım süresine bağlıdır (bkz.bölüm 4.4). En geniş randomize plasebo kontrollü çalışma (DSÖ çalışması) ile en geniş epidemiyolojikçalışmanın (MWS) sonuçları aşağıda verilmektedir

Milyon Kadın Çalışması (MWS) - 5 yıllık HRT sonrası hesaplanan ek meme kanseri riski

Yaş grubu (yıl)	5 yıllık bir sürede hiç HRT kullanmayan 1000 kadındaek vaka sayısı*	Rölatif risk #	5 yıllık bir sürede HRT kullanan 1000 kadındaek vaka sayısı (95% CI)
Tek başına Östrojen ile tedavi
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Östrojen-progest	ojen kombinasyon tedavisi
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
* Gelişmiş ülkelerdeki taban insidans oranları referans alınmıştır. #Genel rölatif risk. Rölatif risk oranı sabir değildir, ancak kullanım süresi arttıkça artacaktır. Not: AB ülkelerinde memekanseri ile ilgili ilk veriler farklı olduğundan, ek meme kanseri vaka sayısı da değişmektedir .

ABD'de yapılan WHI çalışmaları - 5 yıllık HRT'de meme kanseri riski

Yaş grubu (yıl) 5 yıllık bir sürede plasebo kolunda1000 kadındainsidans Rölatif risk (95%CI) # 5 yıllık bir sürede HRT kullanan 1000 kadındaek vaka sayısı (95% CI) Tek başına Östrojen ile tedavi (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) * Östrojen-progestajen (CEE+MPA) * 50-79 17 1,2 +4 (0-9)

CEE: konjuge at östrojeni. MPA: medroksiprogesteron asetat * Uterusu alınmış kadınlarla yapılan DSÖ çalışmasında, meme kanseri riskinde artış gösterilmemiştir. 1 Değerlendirme, çalışma öncesi HRT kullanmamış kadınlarla sınırlandırıldığında, tedavinin ilk 5 yılında risk artmamıştır. 5 yıldan sonra HRT kullanmayan kadınlarda risk daha yüksektir. _

Endometriyum karsinomu

Uterusu sağlam postmenapozal kadınlar

HRT kullanmayan, uterusu sağlam 1000 kadından yaklaşık 5'inde endometriyum karsinomu gelişmektedir.

Uterusu sağlam kadınlarda, tek başına östrojen içeren ilaçla tedavi tavsiye edilmez, çünkü, endometriyum karsinomu riskini arttırır (bkz. bölüm 4.4).

Östrojen monoterapisinin süresine ve östrojenin dozuna bağlı olarak, epidemiyolojik çalışmalarda endometriyum karsinomu riskindeki artış, 50-65 yaş aralığındaki 1000 kadında 5 ila 55 ek vaka olaraktespit edilmiştir.

Östrojene siklus başına en az 12 gün progestojen eklenerek bu risk azaltılabilir. Milyon Kadın Çalışmasında (MWS), 5 yıllık kombine HRT (ardışık veya sürekli)'den sonra endometriumkarsinomunda risk artmamıştır (RR 1.0 (95% CI 0.8 - 1.2)).

Over kanseri

Tekli ilaçların ve östrojen-progestojen kombinasyonunun uzun süreli kullanımı over kanseri riskinde hafif artışla ilişkilidir (bkz: Bölüm 4.4).

52 epidemiyolojik araştırmanın meta analizi neticesinde hiç HRT uygulamamış kadınlara göre halihazırda HRT uygulayan kadınlarda over kanseri riskinin arttığı görülmüştür (RR 1.43, %95 KI 1.311.56). 5 yıl süreyle HDRT uygulamış olan 50 ila 54 yaşlarındaki kadınlarda 2000 uygulayıcı başına birfazla vaka ortaya çıkmaktadır. Hiç HRT uygulamamış 50 ila 54 yaşlarındaki kadınlar içerisinde 5 yıllıksüre içerisinde 2000 kadında 2 tane over kanseri vakası teşhis edilmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

Venöz tromboembolizm (VTE) meydana gelme riski, ör. derin bacak ve pelvik venlerde tromboz veya pulmoner emboli HRT ile 1.3-3 kat artmaktadır. Bu durumun meydana gelmesi, ilerleyen yıllara göretedavinin ilk yıllarında daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4). DSÖ çalışmalarının sonuçları aşağıdaki bölümdesunulmaktadır .

DSÖ Çalışmaları- 5 yıllık HRT sonrasında VTE riski

Yaş grubu (yıl) 5 yıllık bir sürede plasebo kolunda 1000 kadındainsidans Rölatif risk (95%CI) # 5 yıllık bir sürede HRT kullanan 1000 kadında ekvaka sayısı (95% CI) Tek başına Ö )strojen ile tedavi* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (3-10) Kombine oral Östrojen-progestojen tedavisi 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1,13) * Uterusu olmayan kadınlarla yapılan çalışma

Koroner kalp hastalığı riski

Koroner kalp hastalığı gelişme riski 60 yaş üzeri kombine östrojen-progestojen HRT kullanıcılarında hafif derecede artmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

İnme

Östrojen monotedavisinin veya kombine östrojen-progestojen tedavisinin kullanımı, iskemik inme riskini 1.5 kata kadar arttırmaktadır. Hemorajik inme riski HRT ile artmaz.

Bu rölatif risk yaştan ve süreden bağımsızdır. Bununla birlikte, temel inme riski büyük ölçüde yaşa bağımlı olduğundan, HRT alan kadınlarda genel inme riski artan yaşla artmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Kombine DSÖ Çalışması - 5 yıllık HRT sonrasında iskemik inme* ek riski

Yaş grubu (yıl)	5 yıl sürede Plasebo	Rölatif risk	5 yıl sürede HRT
	kolunda 1000 kadında insidans	(95%CI) #	kullananlarda ek vakalar

50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
* iskemik ve hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Österojen-progestojen tedavisi ile bağlantılı olarak bildirilen diğer istenmeyen ilaç etkileri:

• Safra kesesi hastalıkları

• Deri ve deri altı bozuklukları: Kloazma, eritema multiforme, eritema nodozum, vasküler purpura

• 65 yaş üzeri kadınlarda olası bunama (bkz. bölüm 4.4)

Herediter anjiyoödemi olan kadınlarda, dışarıdan verilen östrojenler anjiyoödem semptomlarını indükleyebilir veya alevlendirebilir.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Akut toksisite çalışmaları, terapötik dozun kazara çoklu alınması durumunda bile akut ölüm riski beklenmediğini göstermektedir. Aşırı doz alımı, bulantı ve kusmaya neden olabilir ve bazı kadınlardakanama meydana gelebilir. Spesifik bir antidot bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progestojenler ve östrojenler, sabit kombinasyonlar ATC kodu: G03FA15

Estradiol valerat

Sentetik 17P-estradiol olan etken madde kimyasal ve biyolojik olarak insan vücuduna özgü beşeri estradiol ile aynıdır. Menapoz sonrası kadınlarda östrojen oluşum kaybını yerine koyarak buna bağlırahatsızlık hissini azaltır.

Dienogest

Bu etken madde nortestosteron türevidir. ve diğer sentetik progestojenlerle karşılaştırıldığında progesteron reseptörü için 10 ila 30 kez daha az in vitro afiniteye sahiptir. Hayvanlardan elde edilen invivo veriler gestagen etkinin bir hayli yükseldiğini göstermektedir. Dienogestir in vivo olarak anlamlıbir androjen, mineralkortikoid veya glukokortikoid aktivitesi yoktur.

Östrojenler endometrial büyümeyi uyardıklarından, sadece östrojen, endometrial hiperplazi ve karsinom riskini arttırır. Progestojen eklenmesi, histerektomi olmamış kadınlarda endometrial hiperplazininöstrojenle uyarılan riskini anlamlı derecede azaltmaktadır.

Klinik çalışma verileri

Östrojen eksiklik semptomlarının ve kanama davranışının hafifletilmesi

• Tedavinin ilk haftalarında menapoz semptomlarında azalma elde edilmiştir.

• Tedavinin 10-12. aylarında, kadınların yaklaşık %89'unda amenore görülür.

• Tedavinin ilk üç ayında kadınların %27.1'inde ve %11'inde tedavinin 10.-12. ayları arasında aşırıve/veya leke tarzında kanama meydana gelmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Estradiol valerat:

Emilim

Estradiol valerat oral verildikten sonra tamamen emilir. Karaciğerden ilk geçişte veya bağırsak mukozası aracılığıyla emilim sırasında estradiol ve valerik aside parçalanır. VELBİENNE bir kez daha verildiktensonra 6 saat içerisinde 21 pg/ml kadar olan maksimum estradiol serum seviyesine ulaşılır.

Dağılım

Estradiol, spesifik olmayan bir şekilde serum albüminine ve spesifik olarak da SHBG'e bağlanır. Dolaşımdaki estradiol'ün sadece %1-2'si serbest estradiol şeklinde, %40-45'i SHBG'e bağlı olarakbulunmaktadır.

Estradiol'ün tek dozda damar içi uygulaması sonrası dağılım hacmi 1 l/kg'dır.

Biyotransformasyon

Estradiol valeratın estradiol ve valerik aside parçalanması, doğal estradiol ile onun metabolitleri olan estron ile estriolün artışına yol açar. Valerik asit çok hızlı metabolize olur. Oral uygulamadan sonra,dozun yaklaşık %3 ila %6'sı doğrudan estradiol olarak bulunur.

Eliminasyon

Dolaşımdaki estradiolün plazma yarı ömrü yaklaşık 90 dakikadır. Bununla birlikte, oral uygulama sonrası durum değişir. Ancak oral olarak uygulanmasının ardından, enterohepatik sirkülasyona girmesinedeniyle estradiolün yarılanma ömrü 13 ila 20 saat arasında değişir. Metabolitleri başlıca idrarla atılır,sadece %10 kadarı feçesle atılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

VEEBİENNE günlük alındıktan sonra, serum seviyeleri kararlı durum koşularına göre 2.2 kat artar, kararlı duruma 4 ila 7 tedavi gününden sonra ulaşılır.

Minimum, maksimum ve ortalama estradiol serum konsantrasyonları sırasıyla kararlı durumda 21 ng/ml, 43 ng/ml ve 33 ng/ml'dir. Estradiol farmakokinetiği SHBG seviyesinden etkilenir.

Dienogest:

Emilim

Dienogest oral uygulama sonrasında hızla ve tama yakın bir şekilde emilir. VELBİENNE aldıktan yaklaşık 1.5 saat sonra maksimum serum konsantrasyonu 49 ng/ml seviyesine ulaşılır. Mutlakbiyoyararlanım yaklaşık %91'dir.

Dienogestin farmakokinetiği 1 ila 8 mg aralığında doz ile orantılıdır.

Dağılım

Dienogest serum albuminine bağlanır. Seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) veya kortikoid bağlayıcı globuline (CBG) bağlanmaz.

Dienogestin toplam serum konsantrasyonunun %10'u serbest steroid olarak bulunur, %90'ı ise spesifik olmayan şekilde albümine bağlanır. Dienogestin dağılım hacmi (VD/F) menapoz sonrası kadınlarda 51l'dir.

Biyotransformasyon

Dienogest, esas olarak CYP3A4 üzerinden hidroksilasyon ve konjugasyon ile neredeyse tamamen metabolize edilir. Farmakolojik olarak inaktif metabolitler hızla atılır ve plazmada ana bileşen olanDienogest, dolaşımdaki Dienogest kaynaklı bileşiklerin %50'sinden sorumludur. 3H-Dienogest'inintravenöz uygulamasından sonra toplam klerens 5,1 l/h olarak hesaplanmıştır.

Eliminasyon

VELBİENNE verildikten sonra, menapoz sonrası kadınlarda dienogestin terminal yarı ömrü 10,5 saattir. 0,1 mg/kg oral verilişten sonra metabolize edilen dienogest 3:1 oranında idrar ve feçesle atılır.

Böbrekle atılan metabolitlerin yarı ömrü 14 saattir. Oral uygulanan dozun %63'ü 6 günde, %42'si ilk 24 saat içinde renal ekskresyon ile atılır. Dozun toplam% 86'sı 6 gün sonra idrar ve feçesle atılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Günlük doz tekrarlandıktan sonra, dienogest serum seviyesi 3 ila 4. tedavi günün sonunda kararlı durum koşuluna ulaştıktan sonra yaklaşık 1,3 kat artar. VELBİENNE tekrarlı verilişinden sonra dienogestfarmakokinetiği tek verilişten sonraki farmakokinetikten elde edilebilir.

Kararlı durumda, dienogest konsantrasyonları 10 ng/ml, maksimum 63 ng/ml ve 25 ng/ml'dir. Dienogest farmakokinetiği SHBG seviyesinden etkilenmez.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda VELBİENNE farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Estradiol

Estradiolün toksisite profili iyi bilinmektedir. Bu özet bilgi ile ilgili diğer bölümlerde belirtilmiş verilerden başka, hekimler için de başka preklinik veri yoktur.

Dienogest

Geleneksel çalışmalardan elde edilen güvenlik farmakolojisi, tekli ve tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisitesi, üreme toksisitesi ve karsinojenez üzerine preklinik veriler insanlara özgü bir riske işaretetmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek içeriği;

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen şeker) Mısır nişastası,

Prejelatinize mısır nişastası,

Povidon K30 ve Magnezyum stearat.

Kaplama içeriği

Polivinil alkol,

Titanyum dioksit (E171),

Makrogol/PEG 3350,

Talk,

Kırmızı demir oksit (E172),

Siyah demir oksit (E172).

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Özel saklama koşulu bulunmamaktadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 28 film kaplı tablet içeren transparan PVC/PVDC/alüminyum blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Exeltis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Kültür Mah. Nisbetiye Cad. No: 56 Akmerkez B Blok Kat: 6 D: 574 Etiler, Beşiktaş / İstanbul

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2018 / 158

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ