Lex 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEX 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 5 mg tadalafil içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 123.125 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet

LEX 5 mg Film Kaplı Tablet: Damla şeklinde, bir yüzü “5“ yazılı, kavuniçi renkli film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyonun tedavisi, benign prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisi ve erektil disfonksiyonun eşlik ettiği benign prostat hiperplazisi tedavisinde endikedir.

LEX'in erektil disfonksiyonda etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.

LEX kadınlarda kullanım için endike değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erektil disfonksiyonlu yetişkin erkeklerde kullanımı

Genel olarak önerilen doz öngörülen cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce alınan 10 mg'dır. 10 mg tadalafilin yeterli bir etki göstermediği hastalarda doz 20 mg'a yükseltilebilir. Günlük maksimum 1doz kullanılmalıdır. Tadalafilin 10 mg veya 20 mg'lık dozları öngörülen cinsel aktiviteden öncealınmalıdır ve sürekli günlük kullanım için önerilmemektedir.

İlişki öncesi tadalafilin daha sık kullanımına (ör. en az haftada 2 kez) ihtiyaç duyan hastalarda, hastanın tercihine ve hekimin değerlendirmesine göre en düşük günlük doz düşünülebilir. Bu hastalarda

1

önerilen doz günde 1 defa 5 mg olmakla birlikte bireysel tolerabiliteye göre doz günde 1 defa 2,5 mg'a düşürülebilir. Günlük rejimin sürekli kullanım uygunluğu periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Benign prostat hiperplazili yetişkin erkeklerde kullanımı

Önerilen doz, her gün yaklaşık aynı saatte alınan, günde 1 kez 5 mg'lık tablettir. Benign prostat hiperplazisi için 5 mg tadalafil kullanımını tolere edemeyen ya da bu dozun etkili olmadığı hastalardaalternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erektil disfonksiyonun eşlik ettiği benign prostat hiperplazili yetişkin erkeklerde kullanımı5 mg tadalafil içeren ürünler için (çentikli tabletler hariç) ürünün bölünerek kullanılması uygun değildir.Uygulama şekli:

Tabletler ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan erkek hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda istenildiğinde maksimum önerilendoz 10 mg (2 x 5 mg) dır. Erektil disfonksiyon ya da benign prostat hiperplazisinde günde tek doz 5mg tadalafilin sürekli (günlük rejimin sürekli kullanılması) kullanılması şiddetli böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

İstek üzerine erektil disfonksiyon tedavisinde önerilen doz yemekle birlikte ya da yemeksiz öngörülen cinsel aktiviteden önce alınan 10 mg (2 x 5 mg) dır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olanhastalarda (Child Pugh Sınıf C) tadalafil'in güvenliliği üzerine sınırlı klinik veri bulunmaktadır.Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara 10 mg tadalafilden daha yüksek doz uygulamasına aitveri bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tadalafil'in erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisinde günde tek doz kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle, eğer ürün reçete edilirse,hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır(bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

LEX 18 yaşın altındaki kişilerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Diyabetli erkek hastalar: Diyabetli hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratların ve tadalafilin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu

2

düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Tadalafil'in de dâhil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılmakta olan bileşikler, cinsel aktivitenin önerilmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullanılmamalıdır. Hekimler, daha öncedenkardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, cinsel aktivitenin oluşturduğu potansiyel kardiyak riskleri gözönünde bulundurmalıdırlar.

Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta grupları klinik çalışmalara dâhil edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı kontrendikedir:

- Son 90 gün içinde miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar,

- Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasında angina gelişen hastalar,

- Son 6 ayda New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ağır kalpyetmezliği olan hastalar,

- Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyenhipertansiyonu olan hastalar,

- Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar.

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkisi olsun ya da olmasın, LEXkontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

Tadalafil de dâhil olmak üzere PDE5 inhibitörlerinin, riosiguat gibi guanilat siklaz uyarıcılarıyla birlikte uygulanması potansiyel semptomatik hipotansiyona yol açtığından kontrendikedir (bkz. bölüm4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEX'le tedavi öncesi

Erektil disfonksiyonu veya beningn prostatik hiperplaziyi teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için; farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanın medikal geçmişiincelenmeli ve fiziki muayene yapılmalıdır.

Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarının kardiyovaskülerdurumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere sebepolabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (bkz. bölüm 5.1), nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır(bkz. bölüm 4.3).

Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinirkoruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda tadalafilin etkili olup olmadığıbilinmemektedir.

Benign prostat hiperplazisi için tadalafil tedavisine başlamadan önce hastaların prostat karsinomu ve kardiyovasküler durumlar açısından incelenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.3).

Kardiyovasküler

Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağrısı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar,pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Bu olayların rapor edildiği hastaların

3

çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, tadalafile, cinsel aktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerinkombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir.

Beraberinde antihipertansif ilaç kullanan hastalarda, tadalafil kan basıncındaki düşmeyi indükleyebilir. Tadalafil ile günlük tedavi başlatılırken, antihipertansif tedavinin olası doz ayarlamasına uygun klinikönem verilmelidir.

Alfa1 blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak tadalafil verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.5). Tadalafil ve doksazosin kombinasyonuönerilmemektedir.

Görsel

Tadalafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Gözlemsel verilerin analizi, erektil disfonksiyona sahip erkeklerde tadalafil veya diğerPDE5 inhibitörlerini maruz kaldıktan sonra artmış akut NAION riski olduğunu göstermektedir. Bu;tadalafile maruz kalan tüm hastalar için geçerli olabileceğinden hastalara, ani görme bozukluğudurumunda tadalafil kullanmayı bırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (bkz.bölüm 4.3).

Azalan veya ani işitme kaybı

Tadalafil kullanımından sonra ani işitme kaybı vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda (yaş, diyabet, hipertansiyon ve önceki işitme kaybı öyküsü gibi) diğer risk faktörleri mevcut olmasına rağmen,hastalara tadalafil almayı bırakmaları ve işitmede ani bir azalma veya işitme kaybı durumunda derhaltıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu

Artmış tadalafil maruziyeti (EAA), kısıtlı klinik deneyim ve klerensi diyaliz ile düzeltememe olasılığı nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tadalafil kullanılması önerilmemektedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin tek doz uygulamasının güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Erektil disfonksiyon ya da benignprostat hiperplazisi tedavisinde günde tek doz uygulaması, karaciğer yetmezliği olan hastalardaaraştırılmamıştır. Eğer bu hastalara tadalafil reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafındandetaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Priapizm ve penisin anatomik deformasyonu

4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizmderhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.

Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavernozal fibroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek durumu olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemigibi) hastalarda, tadalafilin de dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatlekullanılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı

Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, LEXreçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

4

LEX ve erektil disfonksiyonda kullanılan diğer tedaviler

Tadalafilin diğer PDE5 inhibitörleri ya da erektil disfonksiyonun diğer tedavileriyle birlikte kullanımında güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar; LEX'i bu tür kombinasyonlarlaalmamaları için bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir.

Laktoz

LEX laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Pazarlama sonrası deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır. Doktorların, özellikle yaşlı, kanviskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğuna dikkat etmelerigerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafille birlikte gerçekleştirilmiştir. 10 mg tadalafil dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalarında, yüksek dozlardaklinik olarak ilişkili etkileşimler tamamen hariç bırakılamamaktadır.

Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri

Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla,tadalafil (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaks'ı %15 oranında artırmıştır. Ketokonazol (günde400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg)maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmaks'ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 veCYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde birdeğişim olmaksızın, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat arttırmıştır. Her ne kadar spesifiketkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin,itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafilinplazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuçolarak, bölüm 4.8'de listelenen advers reaksiyonların insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülmeolasılığı vardır.

Sitokrom P450 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafille (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA'nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafilin etkililiğini azalttığıöngörülebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin vekarbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafilin plazma konsantrasyonlarınıdüşürebilmektedir.

Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Nitratlar

5

Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara tadalafil uygulanması kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0.4mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzunsürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir.Bu nedenle herhangi bir tadalafil (2.5 mg - 20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden birdurumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulamasıyapılmadan önce en son tadalafil dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır.Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izlem ileuygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde arttırır. Bu etki, en az 12 saat devameder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafilkullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarakayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini arttırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiyotensindönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol),tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tekbaşına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte)dâhil olmak üzere temel antihipertansif tıbbi ürünler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafilin (20 mg dozunuygulandığı anjiotensin II blokörler ve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde, 10 mg) yukarıdabelirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakolojiçalışmasında tadalafil (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır.Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncıkontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontroledilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer seviyedeolmuştur. Kan basınçları kontrol iyi edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerinbüyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlıolarak antihipertansif tıbbi ürünleri almakta olan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşüindükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukarıdaki bölüme bakınız), bu da genelde, çokdüşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafiliantihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir farkolmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte tedavi edildiklerizaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Riosiguat

Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riosiguat ile birlikte kullanıldığında, sistemik kan basıncını ilave azaltıcı bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riosiguat'ın PDE5 inhibitörlerinin hipotansifetkilerini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyonda kombinasyonun olumlu klinik etkisine dairherhangi bir bulgu yoktur. Tadalafil de dahil olmak üzere riosiguatın PDE5 inhibitörleri ile birliktekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

6

5-alfa redüktaz inhibitörleri

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafille birlikte kullanılan 5 mg finasteridin, plasebo artı 5 mg finasterid ile karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir advers reaksiyon tanımlanmamıştır.Ancak, tadalafilin ve 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARI'ler) etkilerini değerlendiren kurallarauygun bir ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazla birlikte tadalafilinkullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn. teofilin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamiketki, kalp atımındaki küçük bir artıştır (3.5 vuru/dakika). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve buçalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, bu tıbbi ürünler birlikte kullanılırken bu durumundikkate alınması gerekir.

Etinilöstradiol ve terbutalin

Tadalafilin, etinilöstradiolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesibeklenebilir.

Alkol

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafil (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3saat sonra tadalafil konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunumaksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden).Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg yada yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40'lık alkol'den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde,postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındakiile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10mg) ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4,CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dâhil olmak üzere CYP450 izoformlarını inhibeetmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenenprotrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafil (10 mg ve 20 mg), asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidiyabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik tıbbi ürünlerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

7

Pediyatrik popülasyon:

Tadalafil pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

LEX kadınların kullanımı için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Tadalafil'in gebe kadınlar üzerinde kullanımına ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindekidirekt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak gebeliksüresince tadalafılin kullanımından kaçınılması önerilir.

Laktasyon dönemi

LEX kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafilin sütegeçtiğini göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzirme dönemi boyuncatadalafil kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Köpeklerde üremede yetersizliği işaret edebilecek etkiler görülmüştür. Bazı erkeklerde sperm konsatrasyonunda düşüş olmasına karşın yapılan iki klinik çalışmada bu etkinin insanlardagörülmediği ileri sürülmüştür (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tadalafilin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri önemsiz derecededir. Her ne kadar klinik çalışmalarda plasebo ve tadalafil arasında baş dönmesi vakalarının sıklığı benzer olsa da, hastalar, araçya da makine kullanımından önce tadalafile nasıl bir tepki verdiklerinin farkında olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Erektil disfonksiyon ya da BPH tedavisinde tadalafil kullanan hastalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, dispepsi, sırt ağrısı ve miyalji olup, tadalafil dozunun artırılmasıylainsidans artar. Bildirilen istenmeyen etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur.Tadalafil 5 mg ile raporlanan baş ağrılarının çoğunluğu tedavinin ilk 10-30. günleri arasındagözlenmiştir.

Aşağıdaki listede spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (tadalafil ile toplam 8022 ve plasebo ile toplam 4422 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki öncesi ve günde tek doz tedavisi ilebenign prostat hiperplazisinin günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yan etkiler verilmektedir.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın ( > 1/10); yaygın ( > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( > 1/1,000 ila < 1/100);

8

seyrek ( > 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Seyrek: Anjiyoödem²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Seyrek: İnme¹ (hemorajik olayları içeren), senkop, geçici iskemik ataklar¹, migren², nöbetler², geçici amnezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözde ağrı hissi

Seyrek: Görme alanı bozukluğu, göz kapaklarında şişme, konjuktival hiperemi, non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)², retinal vasküler oklüzyon²

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus Seyrek: Ani işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar1

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyonlar

Seyrek: Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan angina pektoris², ventriküler aritmi²

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüz kızarıklığı

Yaygın olmayan: Hipotansiyon³, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Nazal konjesyon Yaygın olmayan: Dispne, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, kusma, bulantı, gastro-özofageal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu², eksfolyatif dermatit², hiperhidroz (terleme)

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji, ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Uzamış ereksiyonlar

9

Seyrek: Priapizm, penil hemoraji, hematospermi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı¹, periferik ödem, yorgunluk Seyrek: Yüzde ödem², ani kardiyak ölüm^1,2

(1) Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler riskfaktörlerine sahiptir (bkz. bölüm 4.4).

(2) Pazarlama sonrası gözlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı advers olaylarraporlanmıştır.
(3) Antihipertansif tıbbi ürünleri kullanan hastalara tadalafil verildiğinde daha sık rapor edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Plasebo ile kıyaslandığında, günde bir kez tadalafil ile tedavi edilen hastalarda EKG anormallikleri, öncelikle sinüs bradikardisi bildirilme sıklığı biraz daha yüksek olmuştur. Bu EKG anormalliklerininçoğunluğu istenmeyen etkiler ile ilişkili değildir.

Diğer özel popülasyonlar

Hem erektil disfonksiyon hem de benign prostatik hiperplazi tedavisinin dahil olduğu tadalafil kullanan 65 yaş üzeri hastalarda yapılan klinik çalışmalardaki veriler sınırlıdır. Erektil disfonksiyontedavisinde tadalafil kullanılan klinik çalışmalarda, diyare 65 yaş üzeri hastalarda daha sık raporedilmiştir. Benign prostatik hiperplazi tedavisinde günde tek doz 5 mg tadalafil kullanılan klinikçalışmalarda, baş dönmesi ve diyare 75 yaş üzeri hastalarda daha sıklıkla rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz ve hastalara 100 mg'a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir. Doz aşımında, gerektiği şekildestandart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmaledilebilir düzeydedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP)'a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in seçici ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyarı, lokal nitrik oksit salımına sebep olduğunda, tadalafilin PDE5 inhibisyonu, korpus kavernozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur. Bu, düz kasların gevşemesive penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zamantadalafilin hiçbir etkisi yoktur.

10

Korpus kavernozumdaki PDE5 inhibisyonunun, cGMP konsantrasyonu üzerindeki etkisi, prostatın düz kasında, mesanede ve damarlanmasında da görülebilir. Sonuç olarak ortaya çıkan vaskülergevşeme benign prostat hiperplazisi semptomlarının azalmasını sağlayan mekanizma olabilecek kanperfüzyonunu arttırır. Bu vasküler etkiler mesaneye giden sinir aktivitesinin inhibisyonu ve prostat ilemesanenin düz kas gevşemesi ile tamamlanabilir.

Farmakodinamik özellikler

İn vitro

çalışmalar, tadalafilin, PDE5'in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavernozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde,böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5 üzerinde diğerfosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları,karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan dahafazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3'ten10,000 kattan daha fazladır. PDE3'e kıyasla, PDE5'in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyakkontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunanve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDE6'dan yaklaşık 700 kat daha fazladır.Tadalafil aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7'den PDE10'a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000kattan daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalmasırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır.

Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Farnsworth-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilinPDE5'e kıyasla PDE6'ya afinitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renkgörme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafil 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg'ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkeklerüzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olaraksperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler,motilite, morfoloji ve FSH gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.

Erektil disfonksiyon:

1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafile yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafilin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboyagöre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devametmiştir.

Omurilik hasarına sekonder erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %17 iken,tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oranındaanlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz).

Günde bir kez alınan 2.5, 5 ve 10 mg dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-82) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyona sahip

11

853 hastanın katıldığı 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan iki primer etkililik çalışmasında, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması 57 iken,plaseboda 31'dir ve bu oran plaseboda %37'ye kıyasla tadalafil 5 mg'da %67 tadalafil 2.5 mg'da %50olmuştur. Diyabete sekonder erektil disfonksiyon hastalarının olduğu bir çalışmada, her hasta içinbaşarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %28'e kıyasla tadalafil 5 mg ve 2.5 mg'dasırasıyla %41 ve %46 olmuştur. Her üç çalışmada da hastaların çoğunluğu, daha önceden ilişki öncesikullanılan PDE5 inhibitörleri ile tedaviye cevap vermişlerdir. Daha önce PDE5 inhibitörü kullanmamış217 hasta daha sonraki bir çalışmada günde tek doz tadalafil 5mg ve plaseboya randomize edilmiştir.Hasta başına başarılı cinsel girişim ortalaması plaseboda % 52 iken tadalafil 5mg'da %68 olarakbulunmuştur.

Benign prostat hiperplazisi

Tadalafil benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomları olan 1500'den fazla hastanın alındığı 12 hafta süren 4 klinik çalışmada çalışılmıştır. 4 çalışmada tadalafil 5 mg ile toplam uluslararası prostatsemptom skorundaki gelişme -4.8, -5.6, -6.1 ve -6.3 iken plasebo ile -2.2, -3.6, -3.8 ve -4.2bulunmuştur. Toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişmeler en erken 1. haftadaolmuştur. Çalışmaların birinde, tamsulosin 0.4 mg aktif komparatör olarak dahil edilmiş ve toplamuluslararası prostat semptom skorundaki gelişme tadalafil 5 mg, tamsulosin ve plaseboda sırasıyla -6.3, -5.7 ve -4.2 olarak bulunmuştur.

Çalışmalardan bir tanesinde erektil disfonksiyondaki gelişmeleri ve hastalarda her iki koşulda benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomları değerlendirildi. Uluslararası erektil fonksiyondeğerlendirme sorgulaması erektil fonksiyon alan skoru ve toplam uluslararası prostat semptom skorubu çalışmada tadalafil 5 mg için 6.5 ve -6.1 iken plasebo da 1.8 ve -3.8'dir. Bu çalışmada hasta başınabaşarılı cinsel ilişki girişimi ortalaması plasebo ile %48.3 iken tadalafil 5 mg ile %71.9 olmuştur.

Etkinin idamesi, çalışmalardan birinin açık etiketli uzatılmış çalışmasında değerlendirilmiştir, bu çalışma 12 haftada görülen toplam uluslararası prostat semptomu skorunun gelişiminin ilave 1 yılakadar tadalafil 5 mg tedavisi ile korunduğunu göstermiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasındatadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla LEX aç ya da tok karnına alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktarı üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması,böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanandozun % 0.0005'inden azı görünmüştür.

Biyotransformasyon:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az

12

13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yarı ömür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık

%

61'i) vedaha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36'sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulaması ile 5 güniçinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Erektil disfonksiyonu olan hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafil maruziyetinde (EAA) %25'lik bir artışlasonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi birdoz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrekbozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerdetadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında Cmaks değerleri,sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısıihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg'lık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliği ile ilgili kısıtlıklinik veri mevcuttur. Karaciğer bozukluğu olan hastalara günde tek doz tadalafil uygulaması ile ilgilimevcut veri bulunmamaktadır. Eğer tadalafil, günde tek doz alınmak üzere reçete edilmişse, hastayailacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar:

Diyabetli hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapılmasını gerektirmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel birtehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg' a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlar

13

üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için20 mg dozunda görülen EAA'nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25 mg/kg (tek bir 20 mg'lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6 aralığı]sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezdeazalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

L-Hidroksipropil Selüloz-LH 11 Hidroksipropil Selüloz-EF (Klucel EF)

Kroskarmelloz Sodyum (Acdisol)

Sodyum Lauril Sülfat Mikrokristalin Selüloz PH 102Magnezyum Stearat

Film kaplama materyali Opadry II TAN 85G27001 (polivinilalkol, polietilen glikol, talk, sarı demir oksit, kırmızı demir oksit, siyah demir oksit, titanyum dioksit, lesitin)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC-Alüminyum Blister ambalajlarda 14 ve 28 film kaplı tablet.

Tüm paket büyüklükleri satılmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ. Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No: 1434768 Ümraniye / İSTANBUL / TÜRKİYETel : +90 (216) 633 60 00Fax: +90 (216) 633 60 01

14

8. RUHSAT NUMARASI

2018/639

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.11.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ