Fosthma 20 Mcg/2 Ml Nebülizasyon İçin Tek Dozluk İnhalasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOSTHMA 20 mcg/2 ml Nebülizasyon İçin Tek Dozluk İnhalasyon Çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 20 mcg formoterol fumarat'a eşdeğer 21 mcg formoterol fumarat dihidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için çözelti.

Gözle görünür partikül içermeyen berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

FOSTHMA, kronik obstrüktif akciğer hastalarında (KOAH) kronik bronşit ve anfizem de dahil olmak üzere bronkospazmın uzun süreli idame tedavisi olarak endikedir.

Akut olarak kötüleşen KOAH hastalarında kullanılmamalıdır. Astım hastalarında kullanılmaz.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

FOSTHMA'nın önerilen dozu, günde iki defa (sabah ve akşam) nebülizasyon yoluyla uygulanan 20 mcg'lık tek bir doz flakondur. Önerilen en yüksek doz günde 40 mcg'dır.

Önerilen dozda idame tedavisine yanıt alınamadığı durumda tıbbi tavsiye alınmalıdır, bu durum KOAH'nın destabilizasyonunun işareti olabilir ve tedavinin tekrar değerlendirilmesinive yeni tedavi seçenekleri belirlenmesini gerektirebilir.

FOSTHMA'nın aynı nebülizasyon cihazı içerisinde diğer ilaçlarla karışımının geçimsizlik, etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Uygulama şekli:

FOSTHMA sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

FOSTHMA daima alüminyum folyo ambalajında muhafaza edilmeli ve sadece kullanılacağı zaman ambalajdan çıkarılmalıdır. Kullanılmış flakondan artanlar imha edilmelidir.

1 / 19

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Formoterolün karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin klinik çalışma yapılmamıştır. Ancak, FOSTHMA'nın böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanımında doz ayarlaması gerektiği konusunda teorik bir sebep bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

FOSTHMA'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı endike değildir. Pediatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Formoterol kullanan 586 denekte yapılan bir çalışmada, 284 denek 65 yaş ve üzeriyken 89'u 75 yaş ve üstüdür. 12 hafta süren güvenlilik ve etkililik çalışmalarında formoterol alan 123deneğin 48'i (%39'u) 65 yaş ve üstüdür. Genç ve yaşlı denekler arasında güvenlilik veetkililik açısından farklılık görülmemiştir. Diğer raporlanan klinik çalışmalarda, genç ve yaşlıhastalar arasında ilaca verilen cevapta farklılık saptanmamıştır. Fakat yaşlı bireylerin ilacakarşı daha çok hassasiyeti olabilecekleri göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde formoterole ya da içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

FOSTHMA da dahil olmak üzere tüm uzun etkili beta₂-agonistlerinin kullanımı uzun dönemli astım kontrol ilacı kullanmayan astım hastalarında;

- Düşük ila orta bir dozda verilen inhale kortikosteroid gibi diğer bir astım kontrol ilacıylaiyi derecede kontrol edilen hastalarda,

- Sadece kısa etkili beta₂-agonisti ilaçlara (nadiren) gereksinim duyan hastalardakontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Formoterol, astımlı hastalarda tek başına monoterapi olarak kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

FOSTHMA, astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

2 / 19

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Astımla ilişkili ölümler

Astım hastalarında yapılan geniş plasebo kontrollü bir çalışmanın verileri, uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistlerin, astımla ilişkili ölüm riskini artırabileceğini göstermiştir. KOAH hastalarında ölüm oranının uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistlerle artıp artmadığınıbelirleyecek veriler yoktur.

Her birisi olağan astım tedavisine eklenen salmeterol ile plasebonun güvenliliğini karşılaştıran 28 günlük, plasebo kontrollü bir çalışma, salmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölümlerdebir artış olduğunu göstermiştir (salmeterol ile tedavi edilenlerde 13/13,176 ve plasebo iletedavi edilenlerde 3/13,179; RO 4,37, %95 GA 1,25-15,34). Astımla ilişkili ölüm riskindeartış, formoterol fumarat gibi uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistlerin sınıf etkisi olarak kabuledilir. Formoterol fumarat ile tedavi edilen hastalarda, astımla ilişkili ölüm oranının artıpartmadığını belirlemek üzere uygun çalışma yürütülmemi ştir. Astımlı hastalarda formoterolfumaratın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Formoterol fumarat da dahil olmak üzerebütün uzun etkili beta agonistler (LABA), uzun süreli bir astım kontrol ilacı kullanımıolmaksızın astımlı hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).

Kuru toz inhaler olarak uygulanan formoterol fumarat ile yapılan klinik çalışmalar, formoterol almış hastalarda, plasebo alanlarla karşılaştırıldığında ciddi astım alevlenme insidansının dahayüksek olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaların hacmi, tedavi grupları arasında ciddi astımalevlenmesi oranlarının farklılıklarını tam olarak belirlemek için yeterli değildir.

Hastalığın kötüleşmesi ve akut ataklar

Akut olarak kötüleşen KOAH hastalarında formoterol fumarat tedavisi başlanmamalıdır. Aksi halde, yaşamı tehdit eden bir durum ortaya çıkabilir. Formoterol fumarat, akut olarakkötüleşen KOAH hastalarında incelenmemiştir. Bu durumda formoterol fumarat kullanımıuygun değildir.

Formoterol fumarat, akut semptomların rahatlatılması için kullanılmamalıdır (ör. bronkospazmın akut ataklarının tedavisinde kurtarma tedavisi olarak). Formoterol fumarat,akut semptomların rahatlatılması açısından incelenmemiştir ve bu amaçla ekstra dozlaruygulanmamalıdır. Akut semptomlar, kısa etkili inhale beta₂-agonist ile tedavi edilmelidir.

Formoterol fumarat tedavisine başlarken, düzenli olarak kısa etkili inhale beta₂-agonist (günde dört kere) almakta olan hastalara bu ilaçları düzenli olarak kullanmayı bırakmaları ve bunlarısadece akut respiratuar semptomların rahatlatılması için kullanmaları söylenmelidir.Formoterol fumaratı reçete ederken, sağlık uzmanı, kısa etkili inhale beta₂-agonist de reçeteetmelidir ve nasıl kullanılması gerektiğini tarif etmelidir. İnhale beta₂-agonist kullanımınınartırılması, kötüleşen hastalığın işaretidir ve hemen tıbbi müdahale gerektirir. KOAH akutolarak saatler içinde veya kronik olarak birkaç gün veya daha uzun bir süre içindekötüleşebilir. Formoterol fumarat, bronkokonstriksiyon semptomlarını artık kontrol

3 / 19

edemiyorsa veya hastanın kısa etkili inhale beta

2

-agonisti daha az etkili hale gelmişse veya hasta olağandan daha fazla kısa etkili beta₂-agonist inhalasyonuna gereksinim duyuyorsa,bunlar hastalığın kötüleşmesinin işaretleri olabilir. Bu bağlamda, hasta ve KOAH tedavisitekrar hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Bu durumda, formoterol fumaratın önerilengünlük dozun (günde iki kere 20 mcg) üzerine çıkarılması uygun değildir.

Aşırı kullanım ve diğer uzun etkili beta₂-agonistlerle birlikte kullanım

Diğer inhale beta

2

-adrenerjik ilaçlarda olduğu gibi, formoterol fumarat önerilenden daha sık

ve daha yüksek dozlarda ve uzun etkili beta

2

-agonist içeren diğer ilaçlarla birlikte

kullanılmamalıdır, çünkü doz aşımı ile sonuçlanabilir. İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı

kullanımı ile ilişkili olarak klinik açıdan önemli kardiyovasküler etkiler ve fataliteler

bildirilmiştir.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhale beta

2

-adrenerjik ilaçlarda olduğu gibi, formoterol fumarat yaşamı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm oluşturabilir. Paradoksal bronkospazm ortaya çıkarsa,formoterol fumarat hemen kesilmelidir ve alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Kardiovasküler etkiler

Diğer inhale beta₂-adrenerjik agonistlerde olduğu gibi, formoterol fumarat, bazı hastalarda, nabız hızı, sistolik ve/veya diyastolik kan basıncı ve/veya semptomlarda artışlarla ölçülenklinik olarak önemli kardiyovasküler etki oluşturabilir. Bu tür etkiler ortaya çıkarsa,formoterol fumaratın kesilmesi gerekebilir. Ayrıca, beta-agonistlerin, T dalgasında düzleşme,QTc aralığında uzama ve ST segment depresyonu gibi EKG değişikliklerine neden olduğubildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, diğer sempatomimetikaminlerde olduğu gibi formoterol fumarat, kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda(özellikle koroner yetersizlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon) dikkatli kullanılmalıdır.

Birlikte bulunan hastalıklar

Diğer sempatomimetik aminlerde olduğu gibi formoterol fumarat, konvülsif bozuklukları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve sempatomimetrik aminlere karşı olağandışı yanıt verenhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz uygulandığında, beta₂-agonist albuterolündozlarının, daha önceden var olan diyabet ve ketoasidozu alevlendirdiği bildirilmiştir.

FOSTHMA ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki durumların varlığında dikkatli olunmalıdır: üçüncü derece atriyoventriküler blok, inatçı diabetes mellitus, tirotoksikoz, feokromasitoma,hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, idiyopatik subvalvüler aortik stenoz, şiddetlihipertansiyon, anevrizma ya da iskemik kalp hastalığı, taşiaritmi veya ciddi kalp yetmezliğive özellikle ateroskleroz dahil okluziv vasküler hastalıklar gibi diğer ciddi kardiyovaskülerhastalıklar.

Formoterol QTc aralığının progresyonunu indükleyebilir. QTc aralığının uzaması hastalığına sahip hastaları tedavi ederken dikkat edilmelidir, Örneğin konjenital veya ilaç kaynaklı (QTc>0,44 saniye) ve QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda (bkz. Bölüm 4.5).

4 / 19

B₂-agonistlerin hiperglisemik etkileri nedeniyle diyabetli hastalarda ek olarak başlangıçta kan glikozu takibi önerilir.

Hipokalemi ve hiperglisemi

Beta-agonist ilaçlar, bazı hastalarda muhtemelen hücre içi şant vasıtası ile önemli (advers kardiyovasküler etkiler oluşturma potansiyeli olan) hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyumdüzeyinde düşüş genellikle geçicidir ve suplementasyon gerektirmez. Beta-agonist ilaçlar,bazı hastalarda geçici hiperglisemi oluşturabilirler.

Potansiyel olarak ciddi hipokalemi, P2 agonist terapiden kaynaklanabilir. Akut şiddetli astımda hipoksi ile ilgili risk artabileceği için özellikle dikkat edilmesi önerilir. Hipokalemiketki, ksantin türevleri, steroidler ve diüretiklerin beta-agonistlerle eş zamanlı kullanması ileartabilir. Bu nedenle serum potasyum düzeyleri takip edilmelidir.

Bu nedenle özellikle düşük potasyum düzeyleri düşük olan hastalarda potasyum düzeyleri düzenli olarak takip edilmelidir. Hastaların daha önceki kısa etkili p₂- sempatomimetiktedavilerinde potasyum seviyeleri düşmemiş olsa da serum düzeyleri takip edilmelidir.Gerektiği durumlarda potasyum suplementasyonu yapılmalıdır.

Düşük serum potasyum seviyelerinin oluşması, dijital içeren tıbbi ürünlerin etkisini arttırır. Formoterol fumaratın önerilen dozlarda uzun süreli uygulanması ile birlikte klinikçalışmalarda, serum potasyum ve kan glukoz düzeylerinde klinik olarak önemli değişikliklernadir olarak gözlenmiştir.

Erken aşırı duyarlılık reaksiyonları

Formoterol fumarat uygulandıktan sonra erken aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir (anafilaktik reaksiyonlar, ürtiker, anjioödem, döküntü ve bronkospazm vakaları ilegösterilmiştir).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Adrenerjik ilaçlar

Herhangi bir yoldan ek adrenerjik ilaçlar uygulanacaksa, bunlar dikkatli kullanılmalıdır, çünkü formoterolün sempatik etkileri güçlenebilir.

Anestezi ilaçları

Eğer hastaya halojenli anestezi yapılacaksa, FOSTHMA anestezi verilmeden en az 12 saat önce alınması sağlanmalıdır.

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretikler

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretiklerle eş zamanlı tedavi, adrenerjik agonistlerin hipokalemik etkisini güçlendirebilir.

5 / 19

Potasyum tutucu olmayan diüretikler

Potasyum tutucu olmayan diüretiklerin (loop veya tiazid diüretikleri) uygulanmasından kaynaklanabilen EKG değişiklikleri ve/veya hipokalemi, beta agonistlerle akut olarakkötüleşebilir (özellikle beta agonistin önerilen dozu aşıldığında). Bu etkilerin klinik önemibilinmemekle birlikte, beta-agonistlerin potasyum tutucu olmayan diüretiklerle birlikteuygulanmasında dikkatli olunması tavsiye edilir.

MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, QTc aralığını uzatan ilaçlar Diğer beta₂-agonistler gibi formoterol, monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, fenotiyazin türevleri veya QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla (terfenadin,astemizol ve mizolastin gibi antihistaminikler; kinidin, disopiramid ve prokainamid gibiantiaritmikler; eritromisin ve trisiklik antidepresanlar) tedavi edilen hastalarda çok dikkatliuygulanmalıdır, çünkü adrenerjik agonistlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi, buajanlarla güçlenebilir. QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçların ventriküler aritmiler açısındanriski yüksektir.

Beta-blokerler

Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokerler) ve formoterol, eş zamanlı uygulandıklarında birbirlerinin etkisini inhibe edebilir. Beta-blokerler, beta-agonistlerinsadece terapötik etkilerini bloke etmez, aynı zamanda KOAH hastalarında ciddi bronkospazmoluştururlar. Bu nedenle, KOAH hastaları normalde beta-blokerlerle tedavi edilmemelidir.Ancak, belli koşullarda (ör. miyokard enfarktüsü sonrasında profilaksi olarak), KOAHhastalarında beta-blokerlerin kullanımına karşı kabul edilebilir başka bir alternatifolmayabilir. Bu durumda, kardiyoselektif beta-blokerler düşünülmelidir, ancak bunlar dadikkatli uygulanmalıdır.

Formoterol ve teofilin eşzamanlı kullanımı karşılıklı etkilerin güçlenmesine neden olabilir ve ayrıca artmış kalp ritmi gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Sempatomimetik etkilerikendileri potansiyelize eden L-dopa, L-tiroksin, oksitosin veya alkol gibi maddeler,formoterol ile birlikte kullanıldığında kardiyovasküler sistemi etkileyebilir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri veya trisiklik antidepresanlar ile tedavi edilen hastalara formoterol fumarat reçete edilmeden dikkatli olunmalıdır, çünkü formoterol fumarat P2-adrenerjik uyarıcıların kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerini kuvvetlendirilebilir.

Ksantin türevleri, steroidler ya da tiyazid ve loop diüretikleri gibi diüretikler ile eş zamanlı tedavisi, p₂-agonistlerin seyrek advers etkisi olan hipokalemiyi arttırabilir. Hipokalemi, dijitalglikositleri ile tedavi edilen hastalarda aritmilere karşı eğilimleri artırabilir.

Formoterol ile birlikte halojenli hidrokarbonlu anestezi alan hastalarda aritmi riski artmaktadır.

Formoterolün bronkodilatasyon etkileri, antikolinerjik ilaçlarla arttırılabilir.

6 / 19

P-adrenerjik blokerler formoterolün etkisini zayıflatabilir veya inhibe edebilir. Bu nedenle, formoterol fumarat kullanımları için zorlayıcı nedenler olmadıkça, P-adrenerjik blokerlerle(göz damlası dahil) birlikte verilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FOSTHMA kullanımı sırasında gebelik tespit edilirse, hastanın doktora başvurması tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

FOSTHMA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik döneminde yeterli ve iyi kontrol edilmiş klinik çalışma bulunmadığı için, hamilelikte sadece anneye sağlayacağı yarar, fetusa olabilecek riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Formoterol fumarat inhalasyonunun doğum sancısı sırası ve doğumda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrol edilmiş klinik çalışma bulunmamaktadır. Beta agonistleri, uteruskontraksiyonlarını inhibe etme potansiyeline sahip olduğundan FOSTHMA gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Oral verildikten sonra formoterol emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Formoterolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ancak birçok ilaç anne sütüne geçtiği içinemziren anneler FOSTHMA kullanırken dikkatli olmalıdır. Emziren annelerin formoterolkullanımıyla ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlara formoterol verilmesiyalnızca, yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Emzirme döneminde anne FOSTHMA kullanacaksa doktoruna başvurması tavsiye edilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Bölüm 5.3'e bakınız.

7 / 19

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOSTHMA'nın araç ve makine kullanımına etkisi bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

p₂-agonist tedavisinin en sık raporlanan advers etkileri (tremor ve palpitasyon gibi), hafif olmuştur ve tedavinin ilk birkaç gününden sonra sona ermektedir. Formoterol'leilişkilendirilen advers reaksiyonlar, aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklıklarına görelistelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilmiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anjiyoödem, bronkospazm, egzantem, ürtiker, pruritus gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperglisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Ajitasyon, huzursuzluk, uyku bozuklukları Çok seyrek: Anormal davranışlar, halüsinasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Tremor, baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik, tat alma bozuklukları Çok seyrek: Merkezi sinir sistemi stimülasyonu Kardiyak hastalıkları Yaygın: Palpitasyon Yaygın olmayan: Taşikardi Seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, ekstrasistolgibi kardiyak aritmiler, anjina pektoris Çok seyrek: QTc aralığının uzaması Vasküler hasta ıklar Seyrek: Kan basıncında değişiklik Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük Yaygın olmayan: Boğaz iritasyonu

8 / 19

Seyrek:	Paradoksikal bronkospazm (bkz. Bölüm 4.4)
Çok seyrek:	Dispne, astım alevlenmesi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan:	Bulantı
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın olmayan:	Hiperhidroz
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan:	Kas krampları, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Seyrek:	Nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok seyrek:	Periferal ödem

Yan etkilerden mide bulantısı, tat alma bozukluğu, boğaz tahrişi, hiperhidroz, huzursuzluk, baş ağrısı, baş dönmesi ve kas krampları, devam eden tedavinin bir ila iki haftası içindekendiliğinden düzelebilir.

Merkezi sinir sistemi uyarıcı etkileri, hipereksitabilite olarak ortaya çıkan B₂-sempatomimetiğin inhalasyonunu takiben sporadik olarak bildirilmiştir. Bu etkiler esas olarak 12 yaşına kadar olan çocuklarda gözlenmiştir.

B₂-agonistleri ile tedavi, insülin, serbest yağ asitleri, gliserol ve keton cisimlerinin kan seviyelerinde artışa neden olabilir.

FOSTHMA'ya karşı advers reaksiyonların, diğer beta₂-adrenerjik reseptör agonistlerine karşı gelişen advers reaksiyonlara benzer olması beklenir (anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon,taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, tremor, ağız kuruluğu, kas krampları, çarpıntılar,bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, insomni, hipokalemi, hiperglisemi ve metabolikasidoz gibi).

Klinik Çalışma Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullarda yürütüldükleri için, bir ilaçla ilgili klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen oranlarladirekt olarak karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

KOAH olan erişkinler

Aşağıda tarif edilen veriler, 586 hastada oral inhalasyon yolu ile günde iki kere 20 mcg formoterol kullanımını yansıtmaktadır (ilaç 232 hasta tarafından 6 ay süre ile ve 155 hastatarafından en az 1 yıl süre ile kullanılmıştır). Formoterol, 12 haftalık, plasebo ve aktif

9 / 19

kontrollü bir çalışmada (123 olgu formoterol ile tedavi edilmiştir) ve 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada (463 olgu formoterol ile tedavi edilmiştir) incelenmiştir. Hastalarçoğunlukla beyaz ırktan (%88), yaş aralığı 40 ile 90 yaş arasında (ortalama 64 yaş) olanKOAH hastaları olup ortalama FEV1 değeri 1,33 L'dir. Önemli kardiyak veya diğer tıbbihastalığı olan hastalar çalışmalara dahil edilmemiştir.

Tablo 1, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gözlenen advers reaksiyonları göstermektedir. Bu çalışmada, advers reaksiyon sıklığı, formoterol grubunda %2 veya dahayüksektir ve formoterol grubunun oranı plasebo grubunun oranını geçmiştir. Kardiyovasküleradvers olay yaşayan hastaların sıklığı, formoterol grubu için %4,1 ve plasebo grubu için %4,4olarak saptanmıştır. Formoterol için sık olarak ortaya çıkan spesifik kardiyovasküler adversolay saptanmamıştır (sıklığı %1 veya daha yüksek olan ve plasebo grubundan daha yüksekolan). KOAH alevlenmelerinin oranı, formoterol grubu için %4,1 ve plasebo grubu için %7,9olarak saptanmıştır.

TABLO 1 - 12 haftalık çok-dozlu kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyon gözlenen hasta sayısı

Advers reaksiyon Formoterol 20 mcg n (%) Plasebo n (%) Toplam hasta 123 (100) 114 (100) Diyare 6 (4,9) 4 (3,5) Bulantı 6 (4,9) 3 (2,6) Nazofarenjit 4 (3,3) 2 (1,8) Ağız kuruluğu 4 (3,3) 2 (1,8) Kusma 3 (2,4) 2 (1,8) Baş dönmesi 3 (2,4) 1 (0,9) İnsomnia 3 (2,4) 0 0

52 haftalık açık etiketli çalışmada, günde iki kere 20 mcg Formoterol ile tedavi edilen hastalarda, hastaların tıbbi durumu ve yaşına göre beklenen sayının üzerinde klinik olarakönemli advers olaylarda bir artış gözlenmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Formoterolün pazarlama onayı sonrasında kullanımı esnasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz bir büyüklükte olan bir popülasyondan gönüllü olarakbildirildikleri için, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak veya ilaca maruziyet ilebir neden sonuç ilişkisi belirlemek her zaman olası değildir.

Anafilaktik reaksiyonlar, ürtiker, anjiyoödem (yüz, dudak, dil, göz, farenks veya ağızda ödem olarak ortaya çıkan), döküntü ve bronkospazm.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

10 / 19

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

FOSTHMA'nın aşırı dozuna bağlı olarak aşırı beta₂-adrenerjik stimülasyonun tipik bulgu ve belirtilerinin görülmesi ve/veya bölüm 4.8'de yer alan istenmeyen etkilerin ortaya çıkması yada şiddetlenmesidir. Bulgu ve belirtileri anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi(200 atım/dk'ya kadar), aritmi, sinirlilik, baş ağrısı, tremor, nöbet, kas krampları, ağızkuruluğu, palpitasyon, bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, insomnia, hiperglisemi,hipokalemi ve metabolik asidozdur.

Bütün inhale sempatomimetik ilaçlarda olduğu gibi, formoterolün aşırı doz kullanımı kardiyak arrest ve ölüm ile ilişkili olabilir.

Tedavi:

FOSTHMA kullanımının bırakılmasıyla birlikte uygun bir destekleyici ve/veya semptomatik tedavi uygulanır. Kardiyoselektif beta-blokerlerin uygun şekilde kullanılması düşünülebilir,ancak bu ilaçların bronkospazma neden olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.Formoterolün diyaliz ile uzaklaştırıldığına dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Doz aşımıdurumunda kardiyak izlem önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan İlaçlar, Selektif

beta₂-adrenoreseptör agonistleri

ATC kodu: R03AC13 Etki mekanizması:

Formoterol fumarat uzun etkili, beta₂-adrenerjik reseptör agonistidir (beta₂-agonist). İnhale edilen formoterol fumarat akciğerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir.

İn vitro

çalışmalar, formoterol'ün beta₂-reseptörlerinde, betaı-reseptörlerine göre 200 kat daha fazlaagonist aktivitesi olduğunu göstermiştir. Bronş düz kas hücrelerinde beta₂-reseptörleri vekalpte betaı-reseptörleribaskın olmasına rağmen, kalpte toplam beta-adrenerjik

reseptörlerinin %10-50'sini oluşturan beta₂-reseptörleri bulunmaktadır. Bu reseptörlerin fonksiyonları tam olarak belirlenememiştir ancak yüksek ölçüde selektif beta₂-agonistlerinbile kardiyak etkilerinin olabileceğine işaret eder.

Formoterol gibi beta₂-adrenoreseptör agonist ilaçların farmakolojik etkilerine adenozin trifosfat (ATP)'nin siklik-3 -5 -adenozin monofosfat (siklik AMP)'ye dönüşümünü katalizeeden enzim olan hücre içi adenil siklazın stimulasyonuyla kısmen ilişkilidir. Siklik AMPseviyelerindeki artış bronş düz kas hücrelerinin gevşemesine neden olur ve özellikle masthücrelerinden salınan, hücrelerden ani aşırı duyarlılık oluşturan mediatörlerin salınmasınaengel olur.

11 / 19

İn vitroİn vitro

testler ve hayvan bulguları ile KOAH hastaları arasındaki ilişkibilinmemektedir.

Sistemik Güvenlik ve Farmakokinetik / Farmakodinamik İlişkiler

İnhale beta-agonistlerin başlıca advers etkileri sistemik beta-adrenerjik reseptörlerin aşırı aktivasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Yetişkinlerde en sık görülen yan etkilerarasında iskelet kasının da içerdiği tremor ve kramplar, uykusuzluk, taşikardi, plazmapotasyumundaki azalmalar ve plazma glikozundaki artışlar.

12 KOAH'lı hastada 10, 20, 244 mcg formoterol fumaratın (susuz baz üzerindenhesaplanmıştır) tek doz inhalasyonundan sonra hastalarda serum potasyum ve serum glukozoranlarındaki değişimler çapraz çalışmalarda incelenmiştir. Formoterol fumarat inhalasyonsolüsyonu ile tedaviden 1 saat sonrası, ortalama (± standart sapma) serum glikozu sırasıyla 26± 30, 29 ± 28 ve 38 ± 44 mg / dL yükselmiş ve 24 saat sonrası ve içerisinde başlangıç veyadip seviyesinden belirgin farklılık göstermemiştir. Formoterol fumarat inhalasyon solüsyonu244 mcg dozda verildikten 1 saat sonra, serum potasyumu seviyesi 0,68 ± 0,4 mEq / L kadardüşmüş olup, doz alımından 24 saat sonrası da başlangıç veya dip seviyesinden farklılıkgöstermemiştir.

Elektrofizyoloji

Formoterol fumarat inhalasyon solüsyonunun doz aralığında incelenmesi doğrultusunda 244 mcg'lik tek bir dozdan 6 saat sonra EKG ile belirlenen kalp hızı her bir dakikada 6 ± 3 atımartmıştır. Kalp atım hızı doz almadan önceki atım hızına 16-24 saatte dönmüştür.

Formoterol fumarat inhalasyon solüsyonunun kalp atım hızına ve kardiyak ritim üzerine etkileri plasebo ve aktif kontrollü tedavisi ile 12 haftalık bir klinik araştırmada incelenmiştir.105 KOAH'lı hasta formoterol fumarat inhalasyon solüsyonuna maruz kaldıktan sonra 24 saatboyunca devam eden elektrokardiyografi (Holter) izlemine tabi tutulmuştur (başlangıççalışması hastaların 8-12 hafta formoterol fumarat inhalasyon çözeltisiyle tedavisinden sonrabaşlamıştır). EKG doz öncesi ve doz alımından 2 ila 3 saat sonra başlangıç seviyesi ölçülmüş(dozlamadan önce) ve tedavinin 4, 8 ve 12 hafta sonra EKG ölçülmüştür. Kalp hızı ve QTaralığını düzeltmek için Bazett ve Fridericia yöntemleri kullanılmıştır (sırasıyla QTcB veQTcF). Formoterol inhalasyon solüsyonu ile 12 haftalık tedavi periyodu boyunca QTcBaralığında başlangıçtan ortalama artış < 4,8 msn ve plasebo için < 4,6 msn olmuştur. 12haftalık tedavi periyodu boyunca herhangi bir zamanda 60 msn'den fazla QTc'de maksimumdeğişim yaşanan hastaların yüzdesi sırasıyla Bazett düzeltmesi ve Fridericia'nın düzeltmesinebağlı olarak plasebo için sırasıyla %0 ve%1,8 ve%1,6 ve %0,9 olmuştur. Formoterol fumaratinhalasyon solüsyonunun inhalasyonundan sonra 1 hastada (%0,8)'inde ve placebo grubundanise 2 hastada (%1,8) 'inde advers etki olarak süresiz QT uzaması rapor edilmiştir. 24 saatlikHolter izlem sırasında atriyal fibrilasyon veya ventriküler taşikardi gözlenmemiştir veya doz

12 / 19

uygulamasına başlandıktan sonra formoterol fumarat inhalasyon solüsyonu ile tedavi edilen hastalarda advers olay olarak rapor edilmemiştir. Supraventriküler taşikardide plasebo iletedavi edilen hastalarda herhangi bir artış gözlenmedi. Başlangıçtan maksimum kalp atımhızındaki ortalama artış doz başlangıcından 8-12 hafta sonra dakikada 0,6 atım (bpm)görülmüş olup formoterol fumarat inhalasyon çözeltisi ile günde iki kez tedavi edilenhastalarla kıyaslandığında plasebo hastalarında 1,2 bpm görülmüştür. QTcB ve QTcF de dahilolmak üzere kalp hızı üzerindeki akut veya kronik etkilerde formoterol fumarat inhalasyonsolüsyonu tedavisinden kaynaklanan kardiyak ritimde aktif tedavi ile plasebo tedavi grubundaklinik olarak anlamlı farklılıklar yoktur.

Formoterol fumarat kuru toz formülasyonundan yaklaşık 12 kat formoterol fumarat inhalasyon solüsyonunun da yaklaşık 12 katına eşit bir maruz kalma durumunda, sağlıklıkişilerde dozdan 6 saat sonra ortalama 26 bpm'lik nabız artışı gözlemlendi. Bu çalışma, Bazettdüzeltmesi kullanılarak hesaplandığında ortalama düzeltilmiş QT aralığının (QTc) maksimumartışının 25msn'de olduğunu ve Fridericia'nın düzeltmesini kullanarak hesaplandığında 8 msnolduğunu göstermiştir. QTc, doz sonrası 12 ila 24 saat içinde başlangıç noktasına geri döndü.Formoterol plazma konsantrasyonları, nabız sayısı ve QTc süresinin artışı ile zayıf olarakkoreledir. Nabız sayısı ve QTc aralığı üzerindeki etkiler, formoterol fumarat inhalasyonsolüsyonunun farmakolojik etkileridir ve bu supraterapötik formoterol fumarat inhalasyondozu beklenmedik değildir.

Taşiflaksi / Tolerans

İnhaler beta agonistlerin etkilerine karşı gelişen tolerans düzenli olarak planlanmış, kronik kullanımda ortaya çıkabilir.

KOAH'lı 351 erişkin hastada yapılan plasebo kontrollü bir klinik araştırmada, formoterol fumarat inhalasyon solüsyonunun bronkodilatasyon etkisi, 1. günün dozunda ve 12 haftatedaviden sonra 12 saat boyunca eğri altındaki FEV₁ alanı ile belirlendi. Formoterol fumaratinhalasyon çözeltisinin etkisi, günde iki kez tedavi edildikten sonra 12 hafta süresinceazalmamıştır (bkz. Şekil 1 ve 2).

13 / 19

Şekil 2: 1 günde ortalama FEVı (12 haftalık tedaviden sonra son nokta)

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Formoterol'ün (kuru toz ve/veya inhalasyon çözeltisi) plazma ve/veya idrardaki farmakokinetiğine ilişkin bilgiler, KOAH hastaları ve sağlıklı gönüllülerin terapötik dozda veterapötik dozun üstünde dozlarda oral inhalasyonundan elde edilmiştir.

Değişmeden idrarla atılan formoterol, sistemik maruziyetin dolaylı yoldan ölçülmesinde kullanılmıştır. İlaç plazma dispozisyon verileri ile idrarla atılım paralellik gösterir; ayrıcaidrar ve plazma için hesaplanan eliminasyon yarı ömürleri ile benzerdir.

Emilim:

Formoterol fumarat'ın farmakokinetik özellikleri, 12 KOAH hastasında, 10, 20 ve 244 mcg formoterol fumarat (susuz baz üzerinden hesaplanmıştır) inhalasyon çözeltisi ve 12 mcg kurutoz formoterol fumaratın tek doz inhalasyonu ve ardından 36 saat sonrasını takiben

14 / 19

değerlendirilmiştir. Formoterol fumarat inhalasyon çözeltisinin 10 ve 20 mcg'lik dozlarını ve formoterol fumarat kuru tozun 12 mcg'lik dozunu takiben formoterol fumaratın plazmakonsantrasyonları ölçülememiştir veya tutarsız bir biçimde çok düşük konsantrasyonlardaölçülmüştür. Tek doz 244 mcg (önerilen klinik dozun yaklaşık 12 katı) formoterol fumaratinhalasyon çözeltisinin verilmesinden sonra formoterol fumarat konsantrasyonları plazmayahızlı emilim sergileyerek kısa sürede plazmada ölçülebilir olmuştur; dozlama yapılmasındanyaklaşık 12 dakika içerisinde 72 pg/mL maksimum ilaç konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

KOAH hastalarına 12 hafta boyunca oral inhalasyon yolu ile günde 2 kez 12 mcg kuru toz formoterol fumarat verildiğinde, formoterolün değişmeden idrarla atılan kısmına göre birikimindeksi 1,19 ila 1,38'dir. Bu durum formoterolün plazmada çoklu doz uygulanması ilebiriktiği izlenimini vermektedir. Formoterol inhalasyon çözeltisinden elde edilen çoklu dozfarmakokinetik verileri olmamasına rağmen, tek doz farmakokinetik verilerinden hareketle,lineer farmakokinetiğinin olması minimum birikimin tahmin edilmesini sağlar. Birçok oralinhalasyon ilaçları gibi, inhale edilen formoterolün önemli bir kısmı hedef bölgeye ulaşır vegastrointestinal kanaldan emilir.

Dağılım:

Formoterolün insan plazma proteinlere bağlanması 0,1 ile 100 ng/mL konsantrasyon aralığında yapılan

in vitroİn vitro

koşullarda 5 ile500 ng/mL aralığında insan serum albümine bağlanma oranı %31-38'dir. Plazma proteinlerinebağlanma oranını tespit etmek için kullanılan formoterolün konsantrasyonu tek doz olarakinhale edilen 244 mcg formoterol inhalasyon solüsyonundan fazladır.

Biyotransformasyon:

Formoterol başlıca fenolik ya da alifatik hidroksil grubunda doğrudan glukronidasyon ve O-demetilasyonu takiben fenolik hidroksil gruplarında glukronid konjugasyon ile metabolize edilir. Formoterol'ün sülfat konjügasyonu ve deformilasyonu takiben sülfat konjügasyonuminör metabolik yolaklarıdır. En belirgin metabolik yolak fenolik hidroksil grubunda direktkonjügasyonu içerir. İkinci majör yolak ise fenolik 2'-hidroksil grubunda O-demetilasyonutakiben konjügasyondur.

İn vitro

çalışmalar birçok ilaç metabolize eden enzimin formoterolünglukronidasyonu (UGT1A1, 1A8, 1A9, 2B7 ve 2B15 en baskın olan enzimlerdi) ve O-demetilasyonunu (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP2A6) katalize ettiğini göstermiştir.Formoterol terapötik olarak uygun konsantrasyonlarda CYP450 enzimlerini inhibeetmemiştir. Bazı hastalarda CYP2D6, 2C19 ya da her ikisinin eksikliği olabilir. Buizoenzimlerin tek başlarına veya birlikte eksikliğinin, formoterolün sistemik maruziyeti ya dasistemik advers etkilerinin artmasına neden olup olmadığı araştırılmamıştır.

Eliminasyon:

Formoterol inhalasyon çözeltisinin 12 KOAH'lı hastaya nebülizatör ile tek doz 10, 20 ve 244 mcg (susuz baz üzerinden hesaplanmıştır) uygulamasını takiben, dozun ortalama yaklaşık%1,1 ila %1,7'si idrarda değişmemiş formoterol olarak atılırken, 12 mcg kuru tozuygulamasını takiben değişikliğe uğramadan atılan miktar %3,4 olmuştur. Bu hastalarda,inhalasyon yoluyla verilen formoterol inhalasyon çözeltisindeki formoterolün renal klerensi

15 / 19

157 mL/dakikadır. 244 mcg dozun verilişinden sonra ölçülen plazma konsantrasyonlarına göre terminal yarı ömür 7 saat olarak saptanmıştır.

10, 20 ve 244 mcg formoterol inhalasyon çözeltisinin tek doz oral inhalasyon yolu ile verilmesinden sonraki 24 saatlik idrarda değişikliğe uğramadan atılan formoterolün ortalamamiktarı sırasıyla 109,7 ng, 349,6 ng ve 3317,5 ng olarak bulunmuştur. Bu bulgular test edilendoz aralığında, sistemik maruziyette dozla orantılı bir artış olduğunu gösterir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Üriner formoterol atılımı ve serum potasyum seviyelerinin azalması ile plazma glikoz seviyesinin artması ve kalp atış hızının artması arasındaki lineerfarmakokinetik/farmakodinamik ilişki formoterolün diğer inhalasyon formülasyonlarındaçoğunlukla gözlenmiştir. Formoterolün bu dozaj formunda da benzer ilişkinin görülmesibeklenir. Sağlıklı deneklerle yapılan, tek doz 244 mcg (önerilen dozun yaklaşık 12 katı)formoterol inhalasyon çözeltisiyle karşılaştırılabilir maruziyeti olan bir başka formoterolinhalasyon formülasyonunun önerilen dozunun 10 katı tek doz olarak uygulanmasınınardından, formoterol plazma konsantrasyonları plazma potasyum seviyesindeki azalma ileyüksek derece ilişkili olduğu saptanmıştır. Bu çalışmadaki verilerden hareketle, plazmapotasyum seviyelerinin sınır çizgisinden maksimum düşüşü 0,55-1,52 mmol/L ve medyanmaksimum düşüşü 1,01 mmol/L olarak bulunmuştur. Plazma potasyum seviyelerine etkisigenelde, formoterolün tepe plazma konsantrasyonuna ulaşmasından 1-3 saat sonrasındagörülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer/böbrek yetmezliği:

Formoterolün karaciğer veya böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Formoterolün pediatrik hastalarda farmakokinetiği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Formoterol inhalasyon çözeltisinin klinik çalışmalarında, genç ve yaşlı denekler arasında güvenlilik ve etkililik açısından farklılık görülmemiştir. Diğer klinik deneyimlerde, genç veyaşlı hastalar arasında ilaca verilen cevapta farklılık saptanmamıştır. Fakat bazı yaşlıbireylerin ilaca karşı daha çok hassasiyeti olabilecekleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Formoterolün yaşlı hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Cinsiyet

Başka bir formoterol fumarat inhalasyon formülasyonunda belirtildiği gibi, kiloya göre oranlandığında erkekler ve kadınlar arasında formoterol fumaratın farmakokinetiği ile ilgiliönemli bir farklılık bulunmamıştır.

16 / 19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite:

Formoterol fumarat belirtilen testlerde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır: Bakteri ve memeli hücrelerinde mutajenisite testi, memeli hücrelerinde kromozom analizleri, sıçanhepatositlerinde ve insan fibroblast hücrelerinde programlanmamış DNA sentez onarım testi,memeli fibroblastlarında transformasyon deneyi ve fare ve sıçanlarda mikronükleus testi

Karsinojenite

Formoterolün karsinojenik potansiyeli hem sıçan hem farelerde 2 yıllık içme suyu ve beslenme çalışmalarında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda, içme suyu çalışmasında 15mg/kg veüzeri dozda, beslenme çalışmasında ise 20 mg/kg dozda over leyomiyomu görülme sıklığıartmıştır (EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum önerilen inhalasyon dozunun yaklaşık2300 katı). Fakat beslenme çalışmasında 5mg/kg'a kadar dozlarda bu durum görülmemiştir(EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum önerilen inhalasyon dozunun 570 katı).Beslenme çalışmasında, 0,5 mg/kg ve üstündeki dozlarda (insandaki günlük maksimumönerilen inhalasyon dozunun yaklaşık 57 katı) benign over teka hücre tümörü insidansıartmıştır. Bu bulgular içme suyu çalışmalarında ve farelerde görülmemiştir.

İçme suyu çalışmalarında, erkek farelere verilen 69 mg/kg ve üzeri dozlarda (EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum günlük önerilen inhalasyon dozunun 1000 katı) adrenalsubkapsüler adenom ve karsinomların insidansını arttırmıştır. Fakat beslenme çalışmalarında50 mg/kg'a kadar dozlarda (EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum günlük önerileninhalasyon dozunun 750 katı) bu durum görülmemiştir. Yapılan beslenme çalışmasında, dişifarelerde 20 ve 50 mg/kg dozlarda (EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum günlükönerilen inhalasyon dozunun sırasıyla 300 ve 750 katı), erkek farelerde ise 50 mg/kg dozdahepatokarsinom görülme sıklığı artmıştır ancak 5 mg/kg'a kadar dozlarda (EAA'ya göreinsandaki günlük maksimum günlük önerilen inhalasyon dozunun yaklaşık 75 katı) bu durumgörülmemiştir. Ayrıca beslenme çalışmalarında uterin leiomyom ve leyomiyosarkominsidansı 2 mg/kg ve üzeri dozlarda (EAA maruziyeti insandaki günlük maksimum günlükönerilen inhalasyon dozunun yaklaşık 30 katı) artmıştır. Dişi kemirgenlerin genital yolundakileyomiyomların artışı diğer beta-agonist ilaçlarla benzer şekilde bulunmuştur.

Fertilite

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmalarında 3 mg/kg'a kadar olan oral dozlarda (mg/m baz alındığında insanda önerilen günlük maksimum inhalasyon kuru toz dozunun yaklaşık 600katı) fertilite üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Teratojenite

Oral yoldan verilen formoterol fumarat organogenez süresince sıçanlarda veya farelerde malformasyona neden olmamıştır. Fakat, formoterol fumarat bir diğer test laboratuarındasıçan ve tavşanlarda teratojenik bulunmuştur. Organogenez süresince, sıçanlara oral 0,2mg/kg ve üzeri dozlarda (mg/m² baz alındığında insanda önerilen günlük maksimum dozunyaklaşık 40 katı) verildiğinde fetüsün ossifikasyonunu geçiktirmiştir. 6 mg/kg ve üzeridozlarda (mg/m² cinsinden baz alındığında insandaki önerilen günlük maksimum önerilen

17 / 19

dozun yaklaşık 1200 katı) fetal doğum ağırlığında düşüş olmuştur. Hamileliğin son evresinde oral olarak 6 mg/kg ve üzeri dozlarda verilen sıçanlarda formoterol fumarat'ın ölü doğum veyenidoğan ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. Fakat bu etkiler 0,2 mg/kg dozda ortayaçıkmamıştır.

2

Sıçanlarda formoterol fumaratın minimum ölümcül inhalasyon dozu 156 mg / kg'dır (mg / m cinsinden insanlarda günlük önerilen maksimum inhalasyon dozunun yaklaşık 32.000 katıdır).Çin hamsterları, sıçanlar ve farelere uygulanan ortalama ölümcül oral dozlar, insanlardagünlük önerilen maksimum inhalasyon dozunun çok daha katlanarak yüksek olmasını sağlar.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit monohidrat Sodyum sitrat dihidratSodyum klorürEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2 - 8°C arasında buzdolabında saşe içinde ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

2 ml bitmiş ürün içeren, 2,5 ml transparan düşük yoğunluklu polietilen tek-doz flakon ve alüminyum saşe kullanılmaktadır. Bir kutu içinde 30 adet ve 60 adet saşe ve her saşede 1 adettek-doz flakon olacak şekilde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel:0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24 E-mail: [email protected]

18 / 19

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/586

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.10.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19