Denta-clar 250 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DENTA-CLAR® 250 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin 250 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 35 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Sarı renkli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

DENTA-CLAR® yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarının sebep olduğu, hafiften orta dereceye kadarolan enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'in

sebep olduğu

farenjit/tonsilit;

Haemophilus influenzae, Moraxella catarr halisStreptococcus pneumoniae'nin

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus

parainfluenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'ninHaemophilus influenzae, Mycoplasmapneumoniae, Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)'nm

sebepolduğu toplumdan kazanılmış pnömoni.

1/30

3) Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Staphylococcus aureusveyaStreptococcuspyogenes'ebağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir.

4)Mycobacterium aviumveyaMycobacterium intracellulare'yebağlı yaygın veya lokalmikobakteriyel enfeksiyonların veMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumveMycobacterium kansasii'yebağlı lokal enfeksiyonlar.

5) Klaritromisin CD4 lenfosit sayıları 100/mm 'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonluhastalarda, yaygınMycobacterium aviumkompleksi enfeksiyonu profilaksisinde kullanılır.

6) Klaritromisin asit süpresyonunda duedonum ülserinin nüksünün azaltılmasındaH. pylorieradikasyonu için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinler İçin Doz Rehberi

ENFEKSİYON	12 saatte bir doz	Normal Süre (gün)
Üst Solunum Yolu	250 mg	6 - 14
Enfeksiyonları	Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg
- Farenjit/Tonsilit	250 mg	6 - 14
- Akut maksiller sinüzit	Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg
Alt Solunum Yolu	250 mg	6 - 14
Enfeksiyonları	Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg
Aşağıdaki suşlara bağlı kronik
bronşitin akut alevlenmelerinde
- S. Pneumoniae	250 mg	7 - 14
- M. Catarrhalis	250 mg	7 - 14
- H. İnfluenzae	500 mg	7 - 14
Aşağıdakilere bağlı Pnömoni'de
- S. Pneumoniae	250 mg	7 - 14
- M. Pneumoniae	250 mg	7 - 14
Komplike olmayan deri ve	250 mg	6 - 14
yılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak i	nzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basv	uru/E Imza/Kontro 1
yumuşak doku enfeksiyonları	imanın doğrulama kodu : !YnUyZmxXM0FyZl A	*M0FyZmxXaklU

2/30

Mikobakteriyel Enfeksiyonlar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojikyanıt elde edilmezse, doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MACenfeksiyonlarının tedavisine, klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devamedilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halindeuygulanmalıdır.

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi:

Yetişkinler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H.pylorieradikasyonunda dozÜçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansoprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonları için gereken 6 - 14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 7 - 14 gündür.

Uygulama şekli:

Tabletler aç veya tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 - 60 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

3/30

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için, diğer klaritromisin formülleri (örneğin klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarındakullanılabilir. Bu hastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara DENTA-CLAR® uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

DENTA-CLAR , 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmadığından çocuklara verilmemelidir. Bu yaş altındaki çocuklarda kullanılmak üzere süspansiyonformları bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

DENTA-CLAR®, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve

adresiıSfftyffio ftmleraıtö^iv&HÖt lMffiSİSİ: a^iâı ıflİ^ğeSa^etky^eşimn^şekMx^erİ0FyZlAxMOFyZmxXaklU

4/30

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hastafetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tavsiye edilenmaksimum insan dozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2 - 17katı plazma seviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlardaklaritromisinin hamilelik ürününde ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespitedilmiştir (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş

5/30

hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıylaantibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile

'ninçoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın bağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridiumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'in

ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

adre_SiJâqa9^mefflferıanszeioiı^^ts^şhis4at^onu^l9^ukJaftısftarıaxi jgtayshyflratffc ₁flⁿem^lfrA5^aşlaiı^lffl^aı^dır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları, genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt

6/30

verirler. Orta ve şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium difficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaç ile tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğeryetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygunolabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle

i 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunimuyannca.elektronikolarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

apraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

7/30

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/Insülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3Aenziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibidurumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz Inhibitörleri

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR). Bu statinler ile eşzamanlıolarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavikaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin(örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Bu bela^5Q.70 sayılı»Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresin®OTKOfiTröi%ilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZmxXMOFyZl AxMOFyZmxXaklU

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda

8/30

kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle)olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Sodyum:

DENTA-CLAR® her bir Film Kaplı Tablet te 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin :

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ve ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz.bölüm4.3. Kontrendikasyonları).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı

klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki

9/30

seviyesinin 2/3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzeretkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz.Kontrendikasyonl ar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium aviumkompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlıolarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi).Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarkenklaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece

klaritromisini)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-

10/30

klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivitebozulabilir.

Flukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmin ve EAA artmış; sırasıyla%33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez. 21 sağlıklı gönüllüyeflukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir.Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan(AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesindenaktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecedeetkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i%182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamamen inhibeolduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonunormal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğuolan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

_CR

30 - 60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisindozu %50 azaltılmalıdır. CL_cr<30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de

i 5070 sayıliıElektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştın Dokıknan httö://ebs.titck.gov.WBasyuru/EImza/KentFQİ,

ointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte

11/30

klaritromisin verilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötikhem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenliksınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplıolarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafındanmetabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır: Alfentanil, bromokriptin,alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergotalkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oral antikoagülanlar(örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus,terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital, teofilin ve valproat. Bu liste dahakapsamlı olabilir.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) birartış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (C _maks, EAA_0-24 veT_1/2 sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiğidurumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlıverilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

12/30

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromi sinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, ıııidazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

ronik İmza Kanunı>wasMKa*elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gQv.tr/BasvuBu/iEImza/Kontrol*

rfşjmı^hefflro^^Yp34ınWy₁^hfimo^dL^dış§i|ya^-akiâuta^şiy}Ci§^?^oianz^pAâ^fits^t§ffljⁱⁿ (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri

13/30

bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin, böbrek ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisin dozuazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir.Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibeedilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksinalan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlemçalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayandigoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin veklaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisineşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIVenfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşimeilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlıkullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışıbildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasında

ikte

14/30

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir. İtrakonazol veklaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileriaçısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü

15/30

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımınagöre %177 ve

%Didanosin

HIV enfekte yetişkin hastalarda, DENTA-CLAR tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişikliktespit edilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

DENTA-CLAR®' ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

;lg%5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. «Doküman http://ebs.titcKgov.tr/Basvuru/EImza/KontrQl

ııSMMflteı M^zeri^^del iS£^aş

kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

16/30

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, DENTA-CLAR®'ın dikkatlibiçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenilirliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ile < 1/100), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (pazarlama sonrasıdeneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklıkgrubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

17/30

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ile<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100)	Sıklığı bilinmiyor (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Kandidiazis, vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni, eozinofili	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, Konfüzyon durumu,depersonalizasyon,depresyon, dezoryantasyon,halüsinasyon, anormalrüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları		Disjözi, baş ağrısı, tatdeğişikliği	Baş dönmesi, tremor	Konvülsiyon, ajözi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Elektrokardiyogramd a uzamış QT,palpitasyonlar	Torsade de pointes, Ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar				Hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi,bulantı, karınağrısı	Gastrit, stomatit, glossit, abdominal distansiyon, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları	tronik İmza Kanunu u lir. Güvenli elektronil	Anormal karaciğer fonksiyon testleri parınca elektronik olaral imza aslı ile aynıdır. D	Kolestaz, hepatit, Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, gnaaa,sltutaffliL,,ı„,p:,, tean&ferapıMikşı du: iYn	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık bs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol JyZmxXM0FyZ 1 AxM0FyZmxXaklU

18/30

Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermalnekroliz, eozinofili vesistemik semptomlu ilaçdöküntüsü (DRESS), akne,Henoch-Schonlein purpurası
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları				Miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları				Renal yetmezlik, interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar			Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, titreme,yorgunluk
Araştırmalar			Kanda alkalin fosfataz artışı, kanlaktat dehidrogenazartışı	Uluslararası normalleştirilmiş oranı artışı, protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hastakullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyarılar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla ilişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığının veya diğerhastalıkların altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans

BU BEI

açsndan _EıAÖ°tag _affla&ffldar. lârfcıarsfletafflfflazksnr/Bfiüffllüfcız^fâÖtog

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZmxXM0FyZl AxM0FyZmxXaklU

klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

19/30

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da2000mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavigrubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg dozgrubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksekolmuştur.

Laboratuvar Bulgularında Değişiklik

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total billirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protromin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - barsak)semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlikeden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyicitedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serumseviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZmxXMOFyZl AxMOFyZmxXaklU

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Makrolidler

20/30

ATC kodu: J01FA09

DENTA-CLAR® (Klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiotiktir.

Kimyasal adı, 6-0-metileritromisin A'dır. Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt birimlerine bağlanarak ve protein sentezini engelleyerek antibakteriyel etki gösterir. 14-OHklaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivite taşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel in vitro aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesinekarşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları(MIC) genellikle eritromisin MIC'larından bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'yeHelicobacter pyloriyeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,

pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem

in vitro

olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.1. Terapötik Endikasyonlarıve bölüm 4.3. Posoloji ve Uygulama Şekli):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

21/30

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium aviumve Mycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT: Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokoklarm çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonununduodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuar tedavinin sürdürülmesigereksinimini azalttığı gösterilmiştir.

Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

aktivite göstermektedir; ancak, klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci,

Gram negatif aeroblarBordetellapertussis, Pasteurella multocida,

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, TreponemapallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

22/30

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisinemdirilmiş diskler kullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindekiinhibisyon zon çapları ile klaritromisinin MIC değerleri arasında korelasyon vardır. MICdeğerleri buyyon veya agar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızla

adresi Jm™ e fifc GMiioffliift a ^ta^ble^tiⁿıd₁^^akm^biyoyarâri^anımyuyaMı^ky%⁵Sı^fzm^Doi^dan hemen önce besin alımı klaritromisinin biyoyararlanımın ortalama %25 artırmaktadır.

23/30

Toplamda bu artış minör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum C_mak_s değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonra klaritromisiniçin kararlı durum C _maks ortalama 2.7 ile 2.9 mcg/ml ve hidroksillenmiş metaboliti için 0.88ile 0.83 mcg/ml'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaç için 4.5 ile 4.8 saat iken,14-hidroksiklaritromisin için 6.9 ile 8.7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisindüzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmişmetabolitinin görünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzun olmaeğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler, klaritromisinin oral dozlardan sonra beyinomurilik sıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardakikonsantrasyonlar, serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serumkonsantrasyonlarından örnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON	(12 saatte bir 250 mg dozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile, ana metaboliti 14-OH klaritromisin, yaklaşık 0.6 mcg/ml'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5- 6saattir. Her 12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile, 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pikkonsantrasyonları, biraz daha yüksektir (1mcg/ml'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 7 saattir. Her iki dozda da, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarınagenellikle 2 - 3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda Bu

bei?yo!n'>^>i^£hMk

dözada^un%46^a0⁽indan

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZmxXM0FyZl AxM0FyZmxXaklU

sorumludur. Fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla %40.2 ve %29.1'inden sorumludur

24/30

(bunlar arasında sadece tek bir dışkı örneğinde atılım oranı %14.1 olan bir kişi de bulunmaktadır).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber, klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirginolduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Y etmezliği:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisin verildiktensonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensiyönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlı durumkonsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde dahadüşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, anailacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğeryetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortayaçıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrekfonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, C_mak_s ve C_mi_n daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. K_eli_m ve üriner atılımdüşüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ileorantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır (bkz. bölüm

4.3. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensi kreatininklerensiyle korele edildiğinde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarak

Bu 06126,5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak in^aJanmıstır. Doküman http://ebs.titck.gpy.tr/Basvuru/EIgiza/Kontrol

adresiıfiJaritfo^smle ilgili etkiierin,^ireyinyyâş.ıDdegilnfeö^efcnfonfcsiyonuytalliskiliAolöugunaafeftrar verilmiştir.

25/30

Mycobacterium Avium Enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,sağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium aviumBirlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA_0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol T_1/2 için harmonikortalama %34 daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığındaklaritromisinin kararlı durum Cmaks, Cmin ve EAA₀.g değerleri, klaritromisinin plaseboylaverilmesiyle elde edilen değerlere göre sırasıyla %10, %27 ve %15 artış gösterir.

Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonrayaklaşık 25 kat daha yüksektir.

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde, klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat dahayüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite: Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçançalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fareolmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz)daha büyüktür.

1 4 gün <sürneyl®ve1©Qekmg/kg^niiedozunıd&ütıvıayaoğdıiataykoısüreyie»'z35ymg;/kg;/günztıdözumda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki

26/30

görülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etkigörülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günüölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsant- rasyonlarındaki erkenartışlarıyla, tespitedilebilirdi.İlacın kesilmesi, buspesifik parametrelerin

konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertikte, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiç bir advers etkiye sebep olmamıştır. Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po veIV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma vesinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan bir teratojenitegöstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawley sıçanlardayapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık %6)kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloniiçindeki genetik

değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,

j uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman, http:/v'@bs.t

nMğunue amateraMefflilIflJfflMikkilas

27/30

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin buçok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Kroskarmelloz sodyum Prejelatinize nişastaMikrokristal selüloz PH 101Mikrokristal selüloz PH 102Kolloidal anhidr silikaPovidon K-30Kinolin sarısıTalk

Stearik asit Magnezyum stearatOpadry II 85 F 32042Arıtılmış su

6.2 Geçimsizlikler

28/30

Mevcut değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-PVDC alüminyum blisterde ve bir kutuda 14 tablet olmak üzere satışa sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 Balgat-ANKARATel: 0 312 287 74 10Faks:0 312 287 61 15

8. RUHSAT NUMARASI

211/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.06.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

29/30