Ploxal-s 100 Mg/20 Ml İv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLOXAL-S 100 mg/20 ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril-Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Okzaliplatin 100 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3 FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti Renksiz, berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvantedavisi,

• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi

PLOXAL-S'in daha önce adjuvan kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinlekombine kullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

PLOXAL-S, 0,2 mg/ml- 0,70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik intravenöz infüzyon şeklindeuygulanır. 0,70 mg/ml, 85 mg/ m² PLOXAL-S dozunun klinik uygulaması için en yüksekkonsantrasyondur. ¹

PLOXAL-S, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU)tedavi programları kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen PLOXAL-S, dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²'dir.

Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz olarak 85 mg/m² ve üçhaftada bir intravenöz 100-130 mg/m² olarak uygulanabilir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

PLOXAL-S ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

PLOXAL-S uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

PLOXAL-S infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

PLOXAL-S kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara okzaliplatin uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Hafif ila orta şiddette böbrek olan hastalarda önerilen PLOXAL dozu 85 mg/m²'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtakibozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.1).Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

PLOXAL-S 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir.Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde okzaliplatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar,

- Emzirenler,

- İlk küre başlanmadan önce, (nötrofil sayısı <2x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <100x10⁹/L olan) kemik iliği baskılanması olan hastalar,

- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar,

- Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi <30 m

L4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Hafif ila orta şiddette böbrek hasarı olan hastalar özel takip altında tutulmalı ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir.PLOXAL-S'e karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda,infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalardaPLOXAL-S uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.3). Bazenölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.

PLOXAL-S'in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Nörolojik semptomlar

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında PLOXAL-S'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene her biruygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. ³2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezigelişen hastalarda, bir sonraki PLOXAL-S infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu türdizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve PLOXAL-S uygulamasısırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekleralmaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.

Periferal nöropati

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, dizestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu PLOXAL-S doz ayarlamasının yapılması önerilir:

• Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki PLOXAL-S dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75mg/m²'ye düşürülmelidir.

• Parestezi, fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, birsonraki PLOXAL-S dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvantedavide ise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.

• Parestezi, fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, PLOXAL-S kesilmelidir.

• PLOXAL-S tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yenidenbaşlatılması düşünülebilir.

Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide,lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen parestezilertedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları,başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilengörme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm4.8) RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır.

Bulantı, kusma, diyare, dehidrasyon ve hematolojik bozukluklar

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.

Özellikle PLOXAL-S 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. ⁴

Okzaliplatin tedavisi ile birlikte fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi vakaları raporlanmıştır. İntestinal iskemi durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygunönlemler başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1,5x10⁹/L veya trombositler <50x10⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliğibaskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabuledilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her birkürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Okzaliplatin ile tedaviedilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok raporlanmıştır(Bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylardan biri meydana gelirse, okzaliplatin tedavisi kesilmelidir.

Hastalara, PLOXAL-S ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun biryaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler.Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonrakitedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşeneve/veya nötrofil sayısı >1,5x10⁹/L olana kadar ertelenmelidir.

PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada dageçerlidir.

Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1,0x10⁹/L), febril nötropeni (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelendirilmiş enfeksiyon olmaksızın, mutlak nötrofil sayısı <1,0 x 10⁹/l olan, nedeni bilinmeyen ateş, tek bir > 38,3 °C'lik ateş veya bir saatten uzun süren> 38 °C ateş) ya da 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra PLOXAL-S dozu dametastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75mg/m²'ye düşürülmelidir.

Solunum bozuklukları

Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemelerbir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar PLOXAL-S kesilmelidir.

Kan bozuklukları

Hemolitik üremik sendrom (HUS) yaşamı tehdit eden bir yan etkidir (sıklığı bilinmiyor). Okzaliplatin, hemoglobinde ani düşme ile birlikte trombositopeni ya da serum bilirubin,kreatinin, kan üre nitrojeni ya da LDH değerlerinde yükselme gibi mikroanjiyopatik hemolitikanemi kanıtının ilk belirtileri ortaya çıktığında kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra renalyetmezlik geri dönüşlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir. ⁵

Okzaliplatin tedavisi ile ilişkili olarak fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) raporlanmıştır. Eğer DIK mevcutsa, okzaliplatin tedavisi keslimeli veuygun tedavi uygulanmaya başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). DIK ile bağlantılı enfeksiyon,sepsis ve benzeri durumu olan hastalar özel olarak izlenmesi gereklidir.

QT uzaması

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Okzaliplatin uygulaması öncesinde ve sonrasında QT aralığıdüzenli olarak yakından takip edilmelidir. QT uzaması hikayesi olan, QT uzamasıpredispozisyonu bulunan, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar kullanmakta olan vehipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları bulunan hastalarınözel olarak izlenmesi gerekir.

Rabdomiyoliz

Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz raporlanmıştır. Güçsüzlük, ateş veya koyu idrar ile birlikte kas ağrısı ve şişmesi durumunda okzaliplatintedavisi kesilmelidir. Eğer rabdomiyoliz teyit edilirse, uygun önlemler alınmalıdır.Okzaliplatin ile eş zamanlı olarak rabdomiyoliz ile ilişkili ilaçlar uygulanıyorsa özel olarakizlenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Gastrointestinal ülser/Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyon

Okzaliplatin tedavisi gastrointestinal ülsere ve fatal olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülserdurumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer bozuklukları

Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilacabağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.

Gebelik

Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm 4.6.

Fertilite

Klinik öncesi çalışmalarda PLOXAL-S ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla PLOXAL-S ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar babaolmamaları ve PLOXAL-S geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahipolabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

6

Kadınlar PLOXAL-S ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm 4.6).

PLOXAL-S ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

PLOXAL-S tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir.

Diğer uyarılar

Okzaliplatin intraperitonal olarak uygulanırsa (endikasyon dışı uygulama yolu) peritonal kanama meydana gelebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, PLOXAL-S'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klirensini azaltabilir. Bununla birlikte bu konuda yapılmış birçalışma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

ln-vitro,

plazma proteinlerine PLOXAL-S bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemlideğişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyumvalproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce 85 mg/m²'lik tek bir PLOXAL-S dozuverilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

3 haftada bir, 130 mg/m²'lik PLOXAL-S dozu verilen hastalarda, 5-FU plazmakonsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

Okzaliplatin QT aralık uzamasına neden olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Bu tür ilaçlar ile kombinasyon durumda, QTaralığı yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Okzaliplatin rabdomiyoliz ile ilişkiliolabilecek diğer ilaçlar ile eş zamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması tavsiye edilir(Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

7

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, PLOXAL-S ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından eminolunmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda PLOXAL-S kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olankadınlarda PLOXAL-S kullanılmamalıdır. PLOXAL-S kullanımı ancak fetüse yönelik riskbakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

PLOXAL-S'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. PLOXAL-S'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.PLOXAL-S emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3) PLOXAL-S'in anti-fertilite etkisi olabilir (bkz. bölüm 4.4). Erkek hastalara sperm koruma ile ilgili danışmalık verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLOXAL-S'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açanPLOXAL-S tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecedeetkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takibengeri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalaraaraç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Okzaliplatin ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni,trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati)

8

olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.

Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (okzaliplatin + 5FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan vepazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.

Advers olayların tablo halinde listesi

Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek(<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Organ sistemsınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Enfeksiyon	Rinit Üst solunum yolu enfeksiyonu Nötropenik sepsis	Sepsis+
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Anemi Nötropeni Trombositopen i Lökopeni Lenfopeni	Febril nötropeni		Otoimmün trombositopeniHemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları*	Alerji/alerjik reaksiyon++
Metabolizma ve beslenme hastalıkları*	Anoreksi Hiperglisemi Hipokalemi Hipernatremi	Dehidrasyon Hipokalsemi	Metabolik asidoz
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon İnsomni	Sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları*	Periferik duyusal nöropati, Duyusal bozukluk Disguzi Baş ağrısı	Baş dönmesi Motor nöritMenenjizm		Disartri Geri dönüşlüposteriorlökoansefalopatisendromu(RPLS yada PRES) (Bkz.

9

				Bölüm 4.4)
Göz hastalıkları		Konjunktivit Görme bozuklukları		Görme keskinliğindegeçici azalmaGörme alanıbozukluklarıOptik nöritGeçici görmekaybı, tedavi kesilmesi ardından geridönüşlü
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Ototoksisite	Sağırlık
Vasküler hastalıklar		Hemoraji Al basmasıDerin ventrombozuHipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Dispne Öksürük Epistaksis	Hıçkırık Pulmoner emboli		İnterstisyel akciğer hastalığı, bazen ölümcülPulmonerfibroz**
Gastrointestinal hastalıklar*	Bulantı Diyare Kusma Stomatit/ mukozit Abdominal ağrı Konstipasyon	Dispepsi Gastroözofageal reflü Gastrointestinal hemorajiRektal hemoraji	İleus İntestinal obstrüksiyon	Clostridium difficile diyaresi dahil kolit Pankreatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Deri bozukluğu Alopesi	Deride soyulma (el ve ayak sendromu), Eritematöz döküntü Döküntü Hiperhidroz Tırnak bozukluğu
Kas-iskelet	Sırt ağrısı	Artralji

10

bozukluklar, bağ doku vekemikhastalıkları Kemik ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Disüri Sık ve anormal miksiyon Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk Ateş+++ Asteni Ağrı Enjeksiyon yeri reaksiyonu++++ Araştırmalar Hepatik enzim artışı Kanda alkalin fosfataz artışıKanda bilirubinartışı Kanda laktat dehidrogenaz artışı Vücut ağırlığı artışı (adjuvantedavide) Kanda kreatinin artışı Vücut ağırlığında azalma (metastatik tedavide)

*Bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm ** Bkz. Bölüm 4.4

+ Fatal sonlanım dahil yaygın nötropenik sepsis

++ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi çok yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazmanjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok da dahil yaygın anafilaktikveya anafilaktoid reaksiyonlar

+++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen çok yaygın ateş, titreme (tremor)

++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde uygulanırken damar dışınaçıktığında ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilen lokalağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

11

Seçilmiş advers olayların tanımlanması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2okzaliplatin ve5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Anemi 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Nötropeni 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombositopeni 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febril nötropeni 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Seyrek (>1/10000, <1/1000)

Fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Hemolitik üremik sendromOtoimmün pansitopeni

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Hastaya göre insidans (%)

İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA Metastatik tedavi Bütün dereceler Adjuvan tedavi Bütün dereceler Sepsis (nötropenik sepsis dahil) 1,5 1,7

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Septik şok (fatal sonlanımlar dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2okzaliplatin ve5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Alerjik reaksiyonlar/Alerji 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6

12

Sinir sistemi hastalıkları

Okzaliplatin'in doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusalperiferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95'ine varan oranlardagörülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte,tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır.

Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m²'lik (10 kür) birkümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m²'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse%20'dir.

Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra,hastaların %87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlararastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçılokalize paresteziler (%2,3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0,5)görülmüştür.

Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içindegelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerdede tekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerinortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçiciparaestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2'sinde bir akutfaringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksiyok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da hırıltılı solunum yok) nesnelbulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir;bu olgularda antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmakla birlikte tedaviuygulanmadığında bile semptomlar hızla geri dönmektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması busendromun insidansının azalmasına yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Seyrek olarakgözlenen diğer semptomlar çene spazmı/ kas spazmı/ istemsiz kas kontraksiyonları/ kasseyirmesi/ miyoklonus, koordinasyon bozukluğu/yürüme bozukluğu/ ataksi/ dengebozukluğu, boğaz ya da göğüste sıkışma/rahatsızlık/ağrıyı içerir. Ek olarak, kranial sinirdisfonksiyonları yukarıdaki olaylarla ve pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olaraktanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olaraktanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma,görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlarla ilişkili olabilir.

Okzaliplatin tedavisi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

13

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Konvülsiyon

Kardiyak hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen:

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Laringospazm

Gastrointestinal hastalıklar Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2okzaliplatin ve5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bulantı 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diyare 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Kusma 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozit/Stomatit 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle okzaliplatin 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi (Bkz. Bölüm 4.4).

Fatal olabilen gastrointestinal ülser ve perforasyon (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek -

Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi,bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Klinik belirtiler portal hipertansiyonve/veya transaminaz artışı olabilir.

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

14

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyenFatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıÇok seyrek

Akut tübüler nekrozis, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği.

Deri ve derialtı doku hastalıklarıPazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyenAşırı duyarlılık vasküliti.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PLOXAL-S'in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatiktedavi uygulanmalıdır.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03

Etki mekanizması

PLOXAL-S berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir:(SP-4-2)-[(İ.R,2.R)-Siklohekzan-1,2-diamin-kN, kN'] [etanedioato (2-)-kO\ kO²] platinyum.Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da bu konuda yapılançalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem interhem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezinibozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu birin vitrositotoksisite vein vivoantitümör etkinlikgöstermektedir. Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde dein vitrovein vivoetkinlik gösterir.

15

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde hem

in vitroin vivo

olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatin'in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üç klinikçalışmada bildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna(FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) +5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatin'e(N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgeledağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilenhastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyaslaanlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım(İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş amatedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağkalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistikselanlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITTanalizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak Okzaliplatin Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirmesi 22 (16-27) 49 (42-46) UD* P değeri = 0,0001 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT -11+5-FU/FA ' ya yanıtvermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) P değeri < 0,0001 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen)12 haftada bir yanıt değerlendirmesi UD* 23 (13-36) UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le

16

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojikdeğerlendirme ITT analizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek İilaç olarak Okzaliplatin Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) UD* Log-rank 0,0003 P değeri = Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Log-rank 0,0001 P değeri < Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) UD* 5,1 (3,1-5,7) UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (%95 Güven Aralığı) ITT analizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek İilaç olarak Okzaliplatin Birinci basamak tedavi EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) UD* Log-rank P değeri = 0,12 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P değeri = 0,09 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) UD* 10,8 (9,3-12,8) UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedaviedilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelmegörülmüştür (%14,6'ya karşılık %27,7, p=0,0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılıkbulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel

17

sağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, Okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] yada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgeledağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi) *

Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Zarar oranı (%95 CI) 0,76 (0,64-0,89) Katmanlı log rank testi P = 0,0008

* medyan izlem: 44,2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir). Bu çalışma, Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajıolduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi) *

Hastanın evresi Evre II (Duke's B2) Evre III (Duke's C) Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95Güven Aralığı) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Zarar oranı (%95 Güven Aralığı) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Log rank testi P=0,151 P=0,002

*medyan izlem: 44,2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83,8'i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolundahastaların %85,1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte,mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (zararoranı= 0,90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92,2'ye karşılık % 92,4 iken (zarar oranı=1,01), evre III (Duke's C) alt popülasyonundasırasıyla, % 80,4'e karşılık % 78,1'dir (zarar oranı=0,87).

18

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

Okzaliplatin'in 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevasizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikincibasamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak)(71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olanhasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıtoranı sırasıyla %52,1 ve %40,8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP,progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9,9 ve 8,7 aydır. Ortalamasağkalım ise sırasıyla 26 ve 19,2 aydır.

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü(292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektifyanıt oranı (%22,2'ye karşılık %8,6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7,5'a karşılık4,5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13,0'a karşılık 10,8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmelergörülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında değişentoplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinintanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmadaartış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Reaktif okzaliplatin, türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t1/2a=0,43 saat, t1/2p=16,8 saat) ve uzun birterminal eliminasyon fazı (t1/2y =391 saat) ile karakterizedir. PLOXAL-S'in 85 mg/m²'lik birdozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler,maksimum plazma konsantrasyonu 0,814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilimı

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² PLOXAL-S'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m²PLOXAL-S'in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platintürlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokinetiği aşağıdaki tablodagörülmektedir:

19

İki haftada bir 85 mg/m² ya da üç haftada bir 130 mg/m²'lik çoklu PLOXAL-S dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerininözeti

Ortalama EAA

0-48maks

değerleri 3. kürde (85 mg/m²) ya da 5. kürde (130 mg/m²) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, V

ssR0-48

değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

C

sonmaks0-48ss

ve KI değerleri kompartımanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t

1/2ı/2ı/2

y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartımanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan %85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geridönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğalyenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m²'lik veya üç haftadabir 130 mg/m²'lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiçbir birikim gözlenmemiş vebu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlikgenellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve. sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasınadair hiçbir bulgu yoktur.

PLOXAL-S hastalarda geniş çaplı biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-,dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü,infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır, renal klirensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.

5. günde, toplam dozun yaklaşık %54'ü idrarda, %3'ten azı feçeste saptanmıştır.

20

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² PLOXAL-S'in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben,bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratıiçin Cmaks, EAA 0-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klirenste saatte 17,6 ± 2,18 l'den 9,95 ± 1,91 L'ye anlamlı bir azalma ve dağılım hacminde 330 ± 40,9'dan 241 ± 36,1 L'ye istatistiksel açıdan anlamlıbir düşüş gözlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin platin klirensi üzerindeki etkisi tamolarak değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliğinin okzaliplatin biyoyararlanımı üzerindeki etkisi değişen derecelerde böbrek yetmezliği görülen hastalarda çalışılmıştır. Okzaliplatin, böbrek fonksiyonları normal(kreatinin klirensi > 80 ml/dak., n = 12) olan kontrol grubunda, hafif böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klirensi = 50 ila 80 ml/dak., n = 13 ) ve orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klirensi = 30 ila 49 ml/dak., n = 11) 85 mg/m² dozunda ve şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak., n =5) 65 mg/m² dozundauygulanmıştır.

Medyan maruziyet sırasıyla 9, 4, 6 ve 3 siklus şeklinde olmuştur ve birinci siklustaki farmakokinetik veriler sırasıyla 11, 13, 10 ve 4 hastalık gruplarda elde edilmiştir.

Böbrek yetmezliği boyutu arttıkça özellikle şiddetli böbrek yetmezliği görülen (küçük) hasta grubunda platinin plazma ultrafiltratının (PUF) Eğri Altı Alan (EAC) ve EAC/dozdeğerlerinde artış ve CL ile toplam ve renal Vss değerlerinde azalma meydana gelmiştir:EAC/doz için normal renal fonksiyona karşılık renal durum uyarınca tahmini ortalamaoranların nokta tahmini (%90 GA) sırasıyla hafif ila orta renal yetmezlik ve şiddetli renalyetmezlik görülen hastalar için 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ve 4,81 (3,49, 6,64)şeklinde olmuştur.

Okzaliplatin eliminasyonu, kreatinin klirensi ile anlamlı şekilde bağlantılıdır. Platin PUF için toplam CL hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 0,74 (0,59, 0,92),0,43 (0,33, 0,55) ve 0,21 (0,15, 0,29) iken Vss değerleri için 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59,0,91) ve 0,27 (0,20, 0,36) olmuştur. Platin PUF için toplam vücut klirensi bu yüzden normalböbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %26, ortaböbrek yetmezliği olan hastalarda %57 ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda %79azalmıştır.

Platin PUF için renal klirens normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %30, orta böbrek yetmezliği olan hastalarda %65 ve şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda %84 azalmıştır.

21

Platin PUF için beta yanlanma ömrü, çoğunlukla şiddetli böbrek yetmezliği görülen grupta böbrek yetmezliği derecesi arttıkça yükselmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastasayısı az da olsa, böbrek yetmezliği görülen hastalara okzaliplatin reçete edilirken bu verilerdikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler,sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalpüzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platiniçeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerdegörüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyitolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarakyapılan klinik öncesi çalışmalar, PLOXAL-S'e bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgiliakut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğinidüşündürmektedir.

PLOXAL-S memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen,PLOXAL-S olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit konsantresi Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. PLOXAL-S, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.

- Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerPLOXAL-S'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).

- PLOXAL-S, %0,9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum,

potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile

SEYRELTİLMEMELİDİR.

22

- Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerleKARIŞTIRILMAMALIDIR. (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlariçin bakınız bölüm 6.6).

- Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3.Raf ömrü

24 ay'dır.

İnfüzyon çözeltisi:

%5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel in-use stabilitesinin +2°C - +8°C'de 24 saat, ve +25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça+2°C - +8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25^°C altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Dondurmayınız.

Seyreltilmiş konsantre çözeltinin saklama koşulları için bkz. "6.3 Raf ömrü”.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ml Tip I cam renksiz flakon, 20 mm gri teflon kaplamalı tıpa, 20 mm aluminyum kapak

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, PLOXAL-S solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.

23

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.

• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.

• Seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır. %0,9'luksodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.

• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamoltuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler PLOXAL-S'instabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma, talimatı

250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenözinfüzyon şeklindeki PLOXAL-S, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmişbir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA)intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasındabirleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli veyalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir;seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içerençözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-Fluorourasil ile kullanma talimatı

24

PLOXAL-S her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil- (5-FU)- önce uygulanmalıdır.

PLOXAL-S uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.

PLOXAL-S ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfüzyon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

İntravenöz infüzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0,2 mg/ml - 2 mg/ml arasında bir PLOXAL-S konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 ml ila 500 ml % 5'lik (50 mg/ml)dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. PLOXAL-S'in fiziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığıkonsantrasyon aralığı 0,2 mg/ml ila 2,0 mg/ml'dir.

İV infüzyonla uygulanır.

% 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin +2°C- +8°C'de 48 saat, +25°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltilerkullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). PLOXAL-S infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliğitest edilmiştir.

Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

İnfüzyon

PLOXAL-S uygulaması prehidrasyon gerektirmez.

0,2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen PLOXAL-S ya bir periferik ven ya da merkezivenöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. PLOXAL-S 5-

25

fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, PLOXAL-S infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanı sıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmeliği”nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatikajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar / İstanbulTel. : 0212 410 39 50Faks. : 0212 447 61 68

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

223/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.02.2010 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26
¹

²

³

⁴

⁵