Dulamon 100 Mcg/5 Mcg Basınçlı İnhalasyon, Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULAMON 100 mcg/5 mcg basınçlı inhalasyon, süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Hastaya ulaşan her doz:

Etkin maddeler:

Mometazon furoat...........................................100 mcg

Formoterol fumarat dihidrat .........................5 mcg

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Basınçlı inhalasyon, süspansiyon

Ölçüm valfli alüminyum tüp içerisinde aerosol inhaler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DULAMON,

• Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DULAMON, her gün günde iki kez (sabah ve akşam) iki inhalasyon olarak uygulanmalıdır. DULAMON için önerilen başlangıç dozu daha önceki astım tedavisine bağlıdır.

DULAMON için önerilen başlangıç dozu Önceki Tedavi Önerilen doz Önerilen maksimum günlük doz Orta doz inhale kortikosteroid Günde iki kez iki inhalasyon DULAMON 100 mcg/5 mcg 400/20 mcg Yüksek doz inhale kortikosteroid Günde iki kez iki inhalasyon Mometazon furoat 200 mcg/formoterolfumarat 5 mcg 800/20 mcg Önerilen maksimum günlük doz günde iki kez (sabah ve akşam) ik d inhalasyon mometazon

furoat 200 mcg/formoterol fumarat 5 mcg'dir.

Bazı hastaların yüksek doz formoterol kullanımı ile advers etki yaşama ihtimali daha fazla olduğundan, DULAMON günde iki kez iki inhalasyondan fazla kullanılmamalıdır. Dozuygulama aralıklarında semptomlar ortaya çıkarsa, hemen rahatlamanın sağlanabilmesi için,kısa etkili bir inhale beta₂-agonist kullanılmalıdır.

1 / 31

DULAMON akut bronkospazmın rahatlatılması için endike değildir.

DULAMON düşük veya orta doz inhaler kortikosteroid ile astım kontrolünün tam olarak sağlandığı hastalarda kullanımı endike değildir.

Daha önceden etkili olan DULAMON dozu astım kontrolünü sağlamada yetersiz kalıyorsa, tedavi rejimi yeniden gözden geçirilmeli ve ek tedavi seçenekleri göz önündebulundurulmalıdır (örneğin DULAMON 100 mcg/5 mcg dozunun, mometazon furoat 200mcg/formoterol fumarat 5 mcg ile değiştirilmesi, tedaviye ilave inhale kortikosteroideklenmesi veya oral kortikosteroide başlanılması gibi).

Maksimum yarar, tedavi başlangıcından 1 hafta veya daha uzun bir süre sonraya kadar elde edilemeyebilir. Her bir hastada semptomlardaki rahatlamanın başlama zamanında vesemptomların rahatlama derecesinde farklılık gözlenebilir. 2 haftalık tedaviye yeterli orandacevap vermeyen 12 yaş ve üzeri hastalarda daha yüksek dozlar ile ilave astım kontrolüsağlanabilir.

Uygulama şekli:

DULAMON, sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

İnhalasyon spreyinin doğru kullanımı doktor veya eczacı tarafından hastaya gösterilmelidir. İnhalasyon sırasında hastalar tercihen oturmalı veya ayakta durmalıdır. İnhalasyon spreyi dikkonumda kullanım için tasarlanmıştır.

İnhalasyon spreyinin doğru kullanımı için aşağıda verilen kurallar dikkatle izlenmelidir.

inhalasyon spreyinin kullanım talimatı

İnhalasyon spreyinin test edilmesi:

(Resim 1)

İlk kez kullanımdan önce hastalar ağızlık kapağını, kapağın yanlarından hafifçe sıkarak çıkarmalı, inhalasyon spreyini iyi bir şekilde sallamalı, baş parmak ağızlığın altındainhalasyon spreyinin tabanında olacak şekilde parmaklar ve baş parmak arasında tutmalı veboşluğa sıkım yapmalıdır. İnhalasyon spreyi her sıkımdan önce sallanmalıdır.

İnhalasyon spreyi bir hafta veya daha uzun süre kullanılmadığında hastalar ağızlık kapağını çıkarmalı, inhalasyon spreyi ile boşluğa iki kez sıkım yapılmalıdır.

İnhalasyon spreyi kullanılacağı zaman oturulmalı veya ayakta dik durulmalıdır.

2 / 31

Resim 1'de gösterildiği gibi ağızlık kapağı çıkartılmalıdır. Ağızlığın temiz olduğundan emin olmak için içi ve dışı kontrol edilmelidir.

İnhalasyon spreyi her kullanımdan önce iyice çalkalanmalıdır.

S

İnhalasyon spreyi başparmağı ağızlığın altında, inhalasyon spreyinin tabanında olacak şekilde dik tutulmalıdır.

Ağızlık dişlerin arasına koyulmalı ve dudaklar sıkıca kapatılmalıdır.

5. Ağızdan yavaş ve derin nefes alınmalı ve aynı anda bir puf doz boşaltmak içininhalasyon spreyinin üst kısmına basılmalıdır.

6. Nefes yaklaşık 10 saniye veya nefesin rahatça tutulabileceği süre kadar tutulmalı veağızlık ağızdan çıkarılıp parmak inhalasyon spreyinin üst kısmından çekilmelidir.Sonra yavaşça ağızdan nefes verilmelidir. İnhalerin içine nefes vermektenkaçınılmalıdır.

3 / 31

7. Her bir puf ilaç alımı arasında yaklaşık yarım dakika beklenmeli ve sonra 2-6.basamaklar tekrarlanmalıdır.

8. Daha sonra, ağız su ile çalkalanmalı ve tükürülmelidir. Bunu yapmak ağızdapamukçuk oluşumunun ve ses kısıklığının önlenmesine yardımcı olmak içinönemlidir.

9. Kullanımdan sonra tozdan korumak için ağızlığın kapağı hemen kapatılmalıdır.Ağızlık kapağı doğru bir şekilde yerleştirildiğinde tam yerine oturacaktır. Eğer yerineoturmuyorsa, ağızlık kapağı diğer yöne çevrilmelidir. Çok fazla güçuygulanmamalıdır.

Hastalar 4, 5 ve 6. basamakları hızlı bir şekilde yapmamalıdır. Hastaların inhalasyon spreyini etkin hale getirmeden hemen önce mümkün olduğunca yavaş bir şekilde nefes almayabaşlaması önemlidir. Hastalar aynanın önünde ilk birkaç uygulama için pratik yapmalıdırlar.Eğer hastalar inhalasyon spreyinin üstünden veya ağızlarının yanından buhar geldiğinigörürse, 2. basamaktan itibaren uygulamaya tekrar başlamalıdırlar.

inhalasyon spreyinin temizlenmesi

İnhalasyon spreyi haftada en az bir kez temizlenmelidir.

1. Ağızlık kapağı çıkarılmalıdır.

2. Tüp plastik gövdeden çıkarılmamalıdır.

3. Kuru bir bez veya kumaş ile ağızlığın içini ve dışını ve plastik gövde silinmelidir.

4. Ağızlık kapağı doğru bir şekilde yerleştirilmelidir. Kapağı yerleştirmek için çok fazla güçuygulanmamalıdır.

Dikkat!

İnhalasyon spreyi göze sıkılmamalıdır. lıkla sıkılırsa gözler suyla yıkanmalı, kızarıklık veya iritasyon oluşursa doktora başvurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun böbrek yetmezliği olan hastalarda özel kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Bununla birlikte, karaciğeryetmezliğinin şiddeti ile ilişkili olarak DULAMON'un içeriğindeki mometazon furoatkonsantrasyonları artabilir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda formoterol fumarat ve mometazon furoat kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmadığından, DULAMON 12 yaşından küçük çocuklardakullanılmamalıdır.

4 / 31

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda DULAMON için doz ayarlanması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DULAMON,

• Formoterol fumarata, mometazon furoata veya ürünün içindeki yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Status astmatikus veya astımın yoğun tedbir gerektiren diğer akut epizodlarınıntedavisinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DULAMON'un etkin maddelerinden biri olan formoterol gibi uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler (LABA) astımla ilişkili ölüm riskini arttırır. Mevcut veriler, eş zamanlı olarak inhale kortikosteroid veya uzun süreli astım kontrolü sağlayan diğerilaçların kullanımın, LABA'ların neden olduğu astımla ilişkili ölüm riskinde artışıazaltıp azaltmayacağının belirlenmesi için yeterli değildir. Kontrollü klinikçalışmalardan elde edilen veriler, LABA'ların pediyatrik ve adölesan hastalarda astımlailişkili hospitalizasyonu arttırdığını göstermektedir. Bu nedenle, astım hastaları tedaviedileceği zaman DULAMON sadece, astım kontrolü inhale kortikosteroid gibi uzunsüreli astım kontrolünü sağlayan ilaçlar ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalardaveya hastalığın şiddeti nedeniyle tedaviye hem inhale kortikosteroid hem de LABA ilebaşlanması gerektiği durumlarda reçete edilmelidir. Astım kontrolü sağlandığında,hasta düzenli aralıklarla değerlendirilmeli ve astım kontrolünün kaybedilmemesinedikkat edilerek tedavi gözden geçirilmeli (örneğin DULAMON sonlandırılmalı) veinhale kortikosteroid gibi uzun süreli astım kontrolü sağlayan ilaçlar ile hastanıntedaviye devamı sağlanmalıdır. Düşük veya orta doz inhale kortikosteroidler ile astımıyeterli oranda kontrol edilen hastalarda DULAMON kullanılmamalıdır.

Amerika Birleşik Devletleri'nde gerçekleştirilen bir çalışma, olağan astım tedavisine salmeterol eklenen hastalarda astımla ilişkili ölümlerde artış olduğunu göstermiştir (28 haftasüresince salmeterol tedavisi gören 13.176 hastadan 13'ü hayatını kaybederken, plasebo alan13.179 hastadan 3'ü hayatını kaybetmiştir). Bu bulgunun DULAMON'un etkinmaddelerinden biri olan formoterolün de dahil olduğu LABA'ların bir sınıf etkisi olduğudüşünülmektedir. Formoterol fumarat ve mometazon furoat kombinasyonu kullanımının,astımla ilişkili ölüm oranını arttırıp arttırmadığını belirleyecek herhangi bir çalışmagerçekleştirilmemiştir.

Formoterol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında formoterol alan hastalarda ciddi astım alevlenme insidansının daha yüksekolduğu gösterilmiştir.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

5 / 31

DULAMON, astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Hastalığın kötüleşmesi ve akut epizodlar:

Astımın hızlı bir şekilde kötüleştiği veya potansiyel olarak hayatı tehdit eden epizodları olan hastalarda DULAMON ile tedaviye başlanmamalıdır. Akut olarak kötüleşen astımı olanhastalarda formoterol fumarat ve mometazon furoat kombinasyonunun kullanımı ile ilgiliçalışma gerçekleştirilmemiştir. Bu nedenle, böyle bir durumda DULAMON tedavisinebaşlamak uygun değildir.

İnhale, kısa etkili beta₂-agonistlerin kullanımının artması, astımın kötüleştiğini

göstermektedir. Böyle bir durumda, tedavi rejiminin yeniden gözden geçirilmesi ve ek tedavi seçeneklerinin göz önünde bulundurulması gereklidir (örneğin DULAMON 100 mcg/5 mcgdozunun, mometazon furoat 200 mcg/formoterol fumarat 5 mcg dozu ile değiştirilmesi,tedaviye ilave inhale kortikosteroid eklenmesi veya oral kortikosteroide başlanması gibi).Hastalar DULAMON'u günde iki kez (sabah ve akşam) iki inhalasyondan fazlakullanmamalıdır.

DULAMON, akut semptomların rahatlatılmasında (örneğin, bronkospazmın akut

epizodlarının rahatlatılmasında kurtarıcı tedavi olarak) endike değildir. Nefes darlığı gibi akut semptomların rahatlatılması için inhale, kısa etkili bir beta2-agonist kullanılmalıdır. HekimlerDULAMON tedavisini reçete edeceği zaman, günde 2 kez (sabah ve akşam) düzenliDULAMON kullanımı ile birlikte, akut semptomların tedavisi için inhale kısa etkili bir beta₂-agonist de (örneğin albuterol) reçete etmelidir.

DULAMON tedavisi başlatıldığında, hastalar düzenli olarak kullandıkları oral veya inhale, kısa etkili beta₂-agonistlerin (örneğin günde 4 kez) düzenli kullanımlarını sonlandırmalarıgerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Yüksek dozlarda DULAMON kullanımı ve diğer uzun etkili beta₂-agonistler ile birlikte kullanım:-agonistler ile birlikte kullanım:

Beta2-adrenerjik ajanları içeren diğer inhale ilaçlarda olduğu gibi, doz aşımı meydana gelebileceğinden DULAMON önerilenden daha sık, daha yüksek dozlarda veya uzun-etkilibeta₂-agonist içeren diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır. İnhale sempatomimetikilaçların aşırı kullanımına bağlı olarak, klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etkiler ve

6 / 31

ölümler bildirilmiştir. DULAMON kullanan hastalar, egzersizle indüklenen bronkospazmın önlenmesini veya astım tedavisini de içeren herhangi bir nedenden dolayı, ilave uzun etkilibeta₂-agonist (örneğin salmeterol, formoterol fumarat, arformoterol tartarat) içeren ilaçlarkullanmamalıdır.

Oral kandidiyazis:

Klinik çalışmalarda, formoterol fumarat ve mometazon furoat kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların ağız ve yutaklarında

Candida albicanSın(Candida albicansBağışıklık sisteminin baskılanması:

Bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar ile tedavi edilen hastalar, enfeksiyonlara sağlıklı bireylerden daha fazla duyarlıdırlar. Örneğin suçiçeği ve kızamık, kortikosteroid almakta olanduyarlı çocuklar veya erişkinlerde daha ağır seyredebilir, hatta ölümcül olabilir. Buhastalıkları geçirmemiş ya da uygun şekilde bağışıklık kazanmamış olan bu tür çocuklar ya daerişkinler suçiçeği ve kızamık geçirmekte olan kişilerle temastan kaçınmalıdırlar.Kortikosteroidin uygulama yolunun, uygulama süresinin, dozunun, yaygın enfeksiyon gelişmeriskini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Aynı zamanda, daha önceden kullanılankortikosteroid tedavisinin ve/veya altta yatan hastalığın yaygın enfeksiyon gelişme riskinekatkısı da bilinmemektedir. Suçiçeği geçirmekte olan kişilerle temas durumunda

Varicellazoster

immünoglobulin (VZIG) ile ya da toplanmış (pooled) intravenöz immünoglobulin(IVIG) ile profilaksi endike olabilir. Kızamık geçirmekte olan kişilerle temas durumundatoplanmış (pooled) intramüsküler immünoglobulin (IG) ile profilaksi endike olabilir. Hastadasuçiçeği gözlenirse antiviral ajanlarla tedavi göz önünde bulundurulmalıdır.

DULAMON, solunum yolunda aktif ya da pasif akciğer tüberkülozu, tedavi edilmemiş sistemik fungal, bakteriyel, viral veya parazitik enfeksiyonu; veya oküler

Herpes simpleksSistemik kortikosteroid tedavisi alan hastaların DULAMON tedavisine geçirilmesi:

Sistemik yoldan etkili kortikosteroidlerden DULAMON tedavisine geçilen hastalarda özellikle dikkatli olunmalıdır, çünkü astımlı hastalarda sistemik kortikosteroidlerden, sistemikvarlığı daha az olan inhale kortikosteroidlere geçiş sırasında ve sonrasında, adrenalyetersizliğe bağlı ölümler meydana gelmiştir. Sistemik kortikosteroidlerin kesilmesindensonra hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aksı işlevinin düzelmesi için birkaç ay geçmesigerekir.

Daha önceden 20 mg veya daha fazla dozlarda prednizon tedavisi (veya eşdeğeri) görmüş olan hastalar, sistemik kortikosteroid tedavisi sonlandırılırken çok daha fazla duyarlıolabilirler. HPA aksı işlevinin baskılandığı bu süreç sırasında, hastalar travma, ameliyat veya

7 / 31

enfeksiyon (özellikle gastroenterit) veya şiddetli elektrolit kaybı ile ilişkili olan diğer durumlara maruz kaldığında, hastalarda adrenal yetmezlik bulgu ve semptomları gözlenebilir.DULAMON bu epizodlar sırasında astım semptomlarının kontrolünü iyileştirebilir, ancakönerilen dozlarda uygulandığında, sistemik olarak uygulanan kortikosteroidden daha düşükmiktarda kortikosteroid içerir ve bu miktar acil durumlar ile başa çıkmada gerekli olanmineralokortikoid etkiyi sağlamaz.

Sistemik kortikosteroidlerin kullanımının durdurulduğu hastalar, stres ya da şiddetli astım atağı dönemlerinde oral kortikosteroid tedavisine (yüksek dozlarda) hemen tekrar başlamalarıve daha fazla bilgi almak için hekimlerine başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Buhastalar, stres ya da şiddetli astım atağı dönemlerinde ek sistemik kortikosteroidkullanmalarının gerekli olduğunu belirten uyarı/bilgi kartlarını taşımaları konusundabilgilendirilmelidir.

Sistemik kortikosteroidlere ihtiyaç duyan hastalar DULAMON tedavisine geçirildikten sonra, sistemik kortikosteroidlerin kullanımı yavaş bir şekilde kesilmelidir. Hastaların akciğerfonksiyonu (FEVı veya PEF), beta-agonist kullanımı ve astım semptomları, sistemikkortikosteroidlerin kullanımının durdurulduğu sırada dikkatli bir şekilde monitörizeedilmelidir. Astım bulguları ve semptomlarının monitörize edilmesine ek olarak, hastalaryorgunluk, bitkinlik, kuvvetsizlik, mide bulantısı, kusma ve hipotansiyon gibi adrenalyetmezlik bulgu ve belirtileri bakımından gözlenmelidir.

Hastaların sistemik kortikosteroid tedavisinden DULAMON tedavisine geçirilmesi, daha önceden sistemik kortikosteroid tedavisi ile kontrol edilen rinit, konjunktivit, egzema, artrit veeozinofilik durumlar gibi alerjik reaksiyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Oral kortikosteroidlerin kullanımının durdurulması sırasında bazı hastalarda, akciğer fonksiyonlarının korunmasına ve hatta daha da iyileşmesine rağmen, eklem ve/veya kasağrısı, bitkinlik/yorgunluk ve depresyon gibi sistemik kortikosteroid çekilme semptomlarıortaya çıkabilir.

Hiperkortisizm ve adrenal süpresyon:

İnhale kortikosteroidlerin sistemik absorpsiyonlarının olması ihtimali nedeni ile DULAMON kullanan hastalar sistemik kortikosteroid etkileri açısından dikkatle gözlenmelidir.

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan mometazon furoat ile özellikle uzun süre önerilenden daha yüksek dozlarda tedavi edilen bazı hastalarda, adrenokortikal süpresyon(adrenal krizi içeren) veya ek sistemik kortikosteroidlere ihtiyaç duyulan stres veya elektifcerrahi dönemlerinde hiperkortisizm gibi sistemik kortikosteroid etkilerinin meydana gelmesiolasıdır. Bu gibi durumlarda DULAMON'un dozu yavaş bir şekilde azaltılmalıdır.

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile ilaç etkileşimleri:

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan mometazon furoatın sistemik maruziyetinde artış ile ilişkili advers etkiler meydana gelebileceğinden, ketokonazol ve diğer güçlü sitokrom P450

8 / 31

3A4 inhibitörleri (örn, ritonavir, atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfınavir, sakinavir, telitromisin) ile DULAMON'un eş zamanlı kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Paradoksikal bronkospazm ve üst solunum yolu semptomları:

DULAMON inhalasyonunun ardından, hayatı tehdit edici derecede olabilen, hırıltıda ani bir artışla birlikte inhalasyon ile indüklenen bronkospazm gözlenebilir. İnhalasyon ile indüklenenbronkospazm meydana gelirse, hasta hemen inhale kısa etkili bir bronkodilatör ile tedaviedilmelidir. Bu durumda, DULAMON tedavisi derhal sonlandırılmalı ve alternatif tedavibaşlatılmalıdır.

Ani aşırı duyarlılık reaksiyonları:

DULAMON uygulamasından sonra ürtiker, ciltte kızarıklık, alerjik dermatit ve bronkospazm gibi ani aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebilir.

Kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi üzerine etkiler:

Tirotoksikoz, feokromasitoma, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, idiopatik subvalvüler aort darlığı, şiddetli hipertansiyon, anevrizma veya iskemik kalp hastalığı, taşiaritmiler veyaciddi kalp yetmezliği gibi diğer ciddi kardiyovasküler rahatsızlıkları olan hastalar tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır.

Beta-adrenerjiklerin aşırı uyarılması nöbetler, anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, kalp atım hızının dakikada 200'e ulaştığı taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, tremor,palpitasyon, mide bulantısı, baş dönmesi, kırgınlık, yorgunluk ve insomnia ile ilişkilibulunmuştur. Bu nedenle DULAMON, özellikle koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler gibikardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda ve hipertansiyon hastalarında dikkatlikullanılmalıdır.

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan formoterol fumarat, kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümleri ile ölçülen klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etkilere ve/veya semptomlaraneden olabilir. Bu etkiler, formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun önerilendozlarının uygulanmasının ardından yaygın olmamakla birlikte meydana geldiği takdirde,tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir. Ek olarak, beta-agonistlerin T dalgası düzleşmesi,QTc aralığında uzama ve ST segment depresyonu gibi elektrokardiyogram (EKG)değişikliklerine neden olduğu bildirilmiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir.

Formoterol, QTc aralığının uzamasına neden olabilir. QTc aralığının uzaması olan ve QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Kemik mineral yoğunluğunda azalma:

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan mometazon furoatın da dahil olduğu inhale kortikosteroid içeren ilaçların uzun süre uygulanması ile kemik mineral yoğunluğunda

9 / 31

azalmalar gözlenmiştir. Kemik mineral yoğunluğundaki küçük değişimler ile kırık oluşumu gibi etkiler arasındaki ilişkinin klinik önemi bilinmemektedir. Azalmış kemik mineral içeriğiiçin önemli risk faktörleri taşıyan hastalar (örn, uzun süreli immobilizasyon, ailevi osteoporozgeçmişi ya da antikonvülsanlar ve kortikosteroidler gibi kemik yoğunluğunu azaltan ilaçlarınkronik kullanımı) monitörize edilmelidir ve standart tedavi yöntemleri ile tedavi edilmelidir.

Büyüme üzerine etkiler:

DULAMON dahil inhale kortikosteroidler, pediyatrik hastalarda büyüme hızında yavaşlamaya neden olabilir. DULAMON kullanan pediyatrik hastaların büyümesi rutin olarakizlenmelidir. DULAMON dahil inhale kortikosteroidlerin sistemik etkilerinin en azaindirilmesi için her bir hastanın dozu, etkin semptom kontrolünün sağlandığı en düşük dozatitre edilmelidir.

Glokom ve katarakt:

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan mometazon furoatın da dahil olduğu inhale kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımını takiben glokom (intraoküler basınçta artış) vekatarakt bildirilmiştir. Bu nedenle, görmesinde değişiklik olan ya da intraoküler basınç artışı,glokom ve/veya katarakt öyküsü olan hastaların sıkı bir şekilde monitörize edilmesigereklidir.

Eşlik eden durumlar:

DULAMON gibi sempatomimetik amin içeren ilaçlar, konvülsif bozukluğu, anevrizması, feokromositoması veya tirotoksikozu olan hastalarda ve sempatomimetik aminlere aşırıderecede tepki veren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz olarak uygulanan beta₂-agonist albuterol dozlarının, var olan diyabeti ve ketoasidozu şiddetlendirdiği bildirilmiştir.Halojenli bileşiklerle anestezi uygulanacak hastalar, anesteziden en az 12 saat önce ilacıbırakmalıdır.

Hipokalemi ve hiperglisemi:

Beta2-agonistler bazı hastalarda muhtemelen hücre içi yer değiştirme ile advers kardiyovasküler etkiler oluşturma potansiyeli olan hipokalemiye neden olabilir. Serumpotasyumundaki azalma genellikle geçicidir, potasyum takviye tedavisi gerektirmez.Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda,çok sık olmamakla birlikte, önerilen dozlarda kan şekerinde ve/veya serum potasyumundaklinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Bu nedenle serum potasyum düzeyleriizlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan klinik çalışmalarda formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile kısa etkili beta₂-agonist ve intranazal kortikosteroidler gibi ilaçların eş zamanlı uygulaması, adversilaç reaksiyonları sıklığında bir artışa neden olmamıştır. Formoterol fumarat/mometazonfuroat kombinasyonu ile spesifik ilaçların eş zamanlı kullanımına yönelik ilaç etkileşimçalışmaları yürütülmemiştir. DULAMON'un her bir bileşeni (formoterol fumarat vemometazon furoat) ile yapılan spesifik ilaçlara yönelik klinik çalışmalarda gözlenen ilaç

10 / 31

etkileşimlerinin, bu ilaçların DULAMON ile eş zamanlı kullanımı ile gözlenebilecek etkileşimleri yansıtması beklenmektedir.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

DULAMON'un bileşenlerinden biri olan mometazon dahil kortikosteroidlerin ana metabolizma yolu sitokrom P450 izoenzim 3A4 (CYP3A4) aracılığıyladır. Güçlü birCYP3A4 enzim inhibitörü olan ketokonazolün oral yolla uygulanmasının ardından, inhaleedilen mometazon furoatın ortalama plazma konsantrasyonları artmıştır. CYP3A4inhibitörlerinin eş zamanlı uygulaması mometazon furoatın metabolizmasını engelleyebilir vemometazon furoata sistemik maruziyeti arttırabilir. DULAMON'un ketokonazol ve güçlüCYP3A4 inhibitörleri olduğu bilinen diğer ilaçlar (örn, ritonavir, atazanavir, klaritromisin,indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, sakinavir, telitromisin) ile eş zamanlı ve uzunsüreli kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Adrenerjik ilaçlar:

Herhangi bir yolla ek adrenerjik ilaçlar uygulanacağı zaman, dikkatli olunmalıdır. Çünkü adrenerjik ilaçlar DULAMON'un bileşenlerinden biri olan formoterolün farmakolojik olaraköngörülebilir sempatik etkilerini kuvvetlendirebilir.

Ksantin türevleri:

Ksantin türevlerinin (örneğin teofilin, aminofilin) DULAMON ile eş zamanlı kullanımı formoterolün hipokalemik etkisini kuvvetlendirebilir.

Diüretikler:

Diüretikler ile eş zamanlı kullanım adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini kuvvetlendirebilir. Potasyum tutucu olmayan diüretiklerin (örn, kıvrım veya tiyaziddiüretikleri) uygulamasından kaynaklanabilecek EKG değişimleri ve/veya hipokalemi,özellikle beta-agonistlerin önerilen dozları aşıldığında akut olarak kötüleşebilir. Bu etkilerinklinik olarak anlamlılığı bilinmemekle birlikte, potasyum tutucu olmayan diüretiklerinDULAMON ile eş zamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması önerilmektedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antideprasanlar ve QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar:

Monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar veya QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda veya bu tür ilaçların bırakılmasının ardından 2 haftaiçerisinde DULAMON kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır, çünkü DULAMON'unbileşenlerinden biri olan formoterolün kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri bu ilaçlartarafından kuvvetlendirilebilir. QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar (sınıf IA ve sınıf IIIantiaritmikler, arsenik trioksit, halofantrin, levometadil asetat, mezoridazin, tiyoridazin,pimozid, sparfloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, dolasetron mesilat, meflokin, sertindol,dofetilid, sotalol, kinidin, klorpromazin, droperidol, pentamidin, probukol, takrolimus veyasisaprid), ventriküler aritmi riskinde artışa neden olur.

11 / 31

QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulanan tedavinin, formoterol ile farmakodinamik bir etkileşime yol açabileceği ve olası ventriküler aritmi riskini artırabileceğikonusunda teorik bir risk vardır. Bu tür ilaçlara bazı antihistaminikler (örn., terfenadin,astemizol, mizolastin), bazı antiaritmikler (örneğin, kinidin, disopiramid, prokainamid),eritromisin ve trisiklik antidepresanlar örnek verilebilir.

Halojenli hidrokarbonlar ile eşzamanlı anestezi alan hastalarda artmış aritmi riski vardır.

Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri:

Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokörler) ve formoterol eş zamanlı uygulandığında birbirlerinin etkisini inhibe edebilirler. Beta-blokörler, DULAMON'unbileşenlerinden biri olan formoterol gibi beta₂-agonistlerin etkilerini bloke etmekle kalmaz,astım hastalarında şiddetli bronkospazma da neden olabilir. Bu nedenle, astım hastalarınormal şartlarda beta blokörlerle tedavi edilmemelidir. Bununla birlikte, astımlı hastalardamiyokard infarktüsü sonrası profilaksi gibi belirli bazı durumlarda, beta-adrenerjik bloke ediciilaçların kullanımı dışında kabul edilebilir seçenekler olmayabilir. Bu durumda, dikkatlikullanılmaları gerekmekle birlikte, kardiyoselektif beta-blokörlerin kullanımı düşünülmelidir.

Kardiyak glikozidleri:

Kardiyak glikozidleri ile tedavi edilen hastalarda hipokalemi, aritmiye eğilimi artırabilir.

Antikolinerjikler:

Antikolinerjik ilaçlar DULAMON'un bronkodilatör etkisini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkin doğum kontrol (kontrasepsiyon) yöntemleri uygulaması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda, formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun, tek başına mometazon furoatın ya da tek başına formoterol fumaratın kullanımına ilişkin yeterli verimevcut değildir.

12 / 31

Farelerde, sıçanlarda ve/veya tavşanlarda mometazon furoat ve formoterol ile gerçekleştirilen deneysel hayvan üreme çalışmaları, mometazon furoat ve formoterolün teratojenik olduğu vediğer gelişimsel toksik etkiler gösterdiğini ortaya çıkarmıştır.

Diğer beta₂ adrenerjik uyarıcılar gibi formoterol de uterus düz kası üzerine gevşetici etkisi nedeniyle doğum sürecini baskılayabilir. Bu nedenle doğumda fayda ve risk oranı dikkatlişekilde değerlendirilmelidir.

Hamilelik sırasında kortikosteroid kullanan annelerin bebekleri hipoadrenalizm yönünden dikkatle gözlenmelidir.

DULAMON gerekli olmadıkça (anneye sağlaması beklenen yararları fetüse olan potansiyel riskten fazlaysa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir, emziren kadınlarla yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Sıçanlarlagerçekleştirilen üreme çalışmaları formoterol fumaratın sütle atıldığını göstermektedir.Formoterol fumaratın ve mometazon furoatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.Bununla birlikte kortikosteroidler insan sütü ile atılmaktadır.

Formoterolün insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda anne sütünde küçük miktarlarda formoterol tespit edilmiştir. Emziren kadınlarda DULAMON uygulamasısadece anneye beklenen yararın çocuk için olası herhangi bir riskten daha büyük olduğudurumda düşünülmelidir.

Ancak birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emziren bir anneye DULAMON verilirken dikkatli olunması gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun üreme yeteneği/fertilite üzerine olan etkisini gösteren bir çalışma bulunmamaktadır.

Formoterolle yapılan hayvan üreme çalışmaları, klinik kullanıma göre önemli ölçüde yüksek sistemik maruziyetlerde erkek sıçanların fertilitesinde bir miktar azalma olduğunugöstermiştir. Bu nedenle, bu deneysel hayvan çalışmalarının sonuçları insanlarla ilişkiligörünmemektedir.

Sıçanlarla gerçekleştirilen üreme çalışmalarında, 3 mg/kg doza kadar oral formoterol fumarat dozlarında fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilenmaksimum dozun yaklaşık 1200 katı).

Sıçanlarla gerçekleştirilen üreme çalışmalarında, 15 mcg/kg dozlarına kadar subkutan olarak uygulanan mometazon furoat dozlarının fertilitede bozulmaya neden olmadığı gözlenmiştir(EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 8 katı).

13 / 31

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun araç ve makine kullanımı üzerine etkilerinin gösterildiği çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte baş dönmesi, titreme veyabenzer istenmeyen etkiler görüldüğünde araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sistemik ve lokal kortikosteroid kullanımı ile

Candida albicans

enfeksiyonu, immünosüpresyon, hiperkortisizm ve adrenal süpresyon, kemik mineral yoğunluğundaazalma, pediyatrik hastalarda büyüme üzerine etkiler, glokom ve katarakt meydana gelebilir.

Aşağıda tanımlanmış güvenilirlik verileri; 12-26 hafta süresince ölçülü doz inhaler ile uygulanan formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna maruz kalmış 679 hasta vebir yıl boyunca ölçülü doz inhaler ile uygulanan formoterol/mometazon kombinasyonunamaruz kalmış 271 hastanın dahil edildiği, 12 yaş ve üzerindeki 1913 astımlı hastanınrandomize edildiği 3 klinik çalışmaya dayanmaktadır. Ölçülü doz inhaler ile uygulananformoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu, plasebo ve aktif kontrollü iki çalışmada(sırasıyla n=781 ve n=728) ve uzun dönemli 52 haftalık bir güvenilirlik çalışmasında (n=404)değerlendirilmiştir. 12-26 haftalık klinik çalışmalarda, popülasyonun %41'i erkek, %59'ukadın, %73'ü Kafkas kökenli, %27'si Kafkas kökenli olmayan 12-84 yaş arasındakibireylerden oluşmaktadır. Hastalar günde iki kez iki inhalasyon formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonu (ölçülü doz inhaler ile, 5/100 mcg veya 5/200mcg), mometazon furoat (ölçülü doz inhaler ile, 100 mcg veya 200 mcg), formoterol fumarat(ölçülü doz inhaler ile, 5 mcg) veya plasebo almıştır. Uzun süreli 52 haftalık aktif komparatörgüvenilirlik çalışmasında, popülasyonun %37'si erkek, %63'ü kadın, %47'si Kafkas kökenli,%53'ü Kafkas kökenli olmayan 12-75 yaş arası astımlı bireylerden oluşmaktadır. Hastalargünde iki kez iki inhalasyon formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (ölçülü dozinhaler ile, 5/100 mcg veya 5/200 mcg), veya aktif bir komparatör almışlardır.

12 yaş ve üzeri hastalarla gerçekleştirilen 12-26 haftalık iki çalışmadan elde edilen verilere dayanarak, ölçülü doz inhaler ile günde iki kez iki inhalasyon; 5/100 mcg veya 5/200 mcgformoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (sırasıyla n=424, n=255), 100 mcg veya200 mcg mometazon furoat (sırasıyla n=192, n=240), 5 mcg formoterol fumarat (n=202)uygulamasıyla insidansı >%3 olan ve plasebodan daha sık gözlenen tedavi ilişkili istenmeyenetkiler aşağıda belirtilmektedir.

Yan etkilerin görülme sıklığı aşağıda belirtilmektedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Sıklık Formoterol Mometazon Formoterol/Mometazon Enfeksiyonlar Kandidiyazis Çok yaygın

14 / 31

ve enfestasyonlar Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyon Bilinmiyor Bilinmiyor Anjiyoödem Çok seyrek Bilinmiyor Bilinmiyor Şiddetli hipotansiyon Bilinmiyor Döküntü, kaşıntı dahil ani ve gecikmiş aşırıduyarlılıkreaksiyonları Çok seyrek Bilinmiyor Bilinmiyor Hipotansiyon, egzantem dahil aşırıduyarlılıkreaksiyonları Çok seyrek Endokrin hastalıkları Adrenal baskılanma Bilinmiyor Ergenlerde büyüme geriliği Bilinmiyor Kemik mineral yoğunluğunda azalma Bilinmiyor Katarakt Bilinmiyor Glokom Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalemi Yaygın olmayan Bilinmiyor Hiperglisemi Yaygın olmayan Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Ajitasyon Yaygın olmayan Anksiyete Yaygın olmayan Asabiyet Yaygın olmayan Uykusuzluk Yaygın olmayan Baş dönmesi Yaygın olmayan Tat alma duyusu bozuklukları Çok seyrek Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Yaygın Yaygın Yaygın Titreme Yaygın Kardiyak hastalıklar Atriyal fibrilasyon Yaygın Bilinmiyor

15 / 31

		olmayan
	Anjina pektoris	Yaygın olmayan		Bilinmiyor
	Ventriküler ekstrasistoller	Bilinmiyor		Bilinmiyor
	Taşiaritmi	Yaygın olmayan		Bilinmiyor
	Palpitasyon	Yaygın	Bilinmiyor
	Taşikardi	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Çok seyrek
	Kardiyak aritmiler, örn; supraventrikülertaşikardi,ekstrasistoller	Yaygın olmayan
	Uzamış QTc aralığı	Çok seyrek
Vasküler hastalıklar	Kan basıncında değişiklikler	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Nazofarenjit			Yaygın
	Sinüzit			Yaygın
	Astımın şiddetlenmesi (öksürük, dispne,hırıltı vebronkospazm dahil)	Yaygın olmayan	Bilinmiyor	Bilinmiyor
	Astım atakları	Bilinmiyor
	Paradoksal bronkospazm dahil bronkospazm	Yaygın olmayan
	Boğaz irritasyonu	Yaygın olmayan
	Öksürük	Bilinmiyor
	Farenjit		Yaygın
	Disfoni		Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma			Bilinmiyor
	Bulantı	Yaygın
	Dispepsi		Bilinmiyor
	Kilo artışı		Bilinmiyor
	Ağız ve boğaz kuruluğu		Bilinmiyor
Deri ve deri altı	Deri döküntüsü	Bilinmiyor

16 / 31

doku hastalıkları
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas krampları	Yaygın
	Miyalji	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları	Ateş			Bilinmiyor
	Yorgun hissetme			Bilinmiyor
	Ağrı			Bilinmiyor
Araştırmalar	Elektrokardiyogramda QT uzaması			Bilinmiyor
	Hipertansiyon dahil kan basıncında artış	Bilinmiyor		Bilinmiyor

Klinik çalışmalarda oral kandidiyazis insidansı 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanan hastalarda %0,7, 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazonfuroat kombinasyonu uygulanan hastalarda %0,8 ve plasebo uygulanan hastalarda ise %0,5olarak bulunmuştur.

5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=141), 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=130) veya aktif bir komparatör(n=133) uygulanan 12 yaş ve üzeri hastalarla gerçekleştirilen 52 haftalık uzun süreligüvenilirlik çalışmasından elde edilen güvenilirlik verileri, 12-26 haftalık kontrollüçalışmalardan elde edilen verilerle benzer bulunmuştur. Çalışmalarda astımla ilişkili ölümgözlenmemiştir. Disfoni, uzun süreli tedavi çalışmasında daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir(5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanan hastalarda 7/141[%5] ve 5 /200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulananhastalarda 5/130 [%3,8]). Biyokimyasal ve hematolojik verilerde veya EKG'de klinik olarakanlamlı değişimler gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

17 / 31

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve semptomlar Formoterol fumarat

Formoterolün aşırı dozuna bağlı olarak genel beta adrenerjik uyarıcıların tipik etkilerinin görülmesi beklenir. Bunlar; anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, kalp atım hızınındakikada 200'e vardığı taşikardi, aritmiler, uzamış QTc aralığı, sinirlilik, baş ağrısı, titreme,nöbetler, kas krampları, ağız kuruluğu, palpitasyon, mide bulantısı, baş dönmesi, yorgunluk,kırıklık, hipokalemi, hiperglisemi ve insomnia. Metabolik asidoz da meydana gelebilir. Kalpdurması veya ölüm aşırı doz formoterol uygulanması ile ilişkilendirilebilir.

Sıçanlarda formoterol fumaratın minimum akut letal inhalasyon dozu 156 mg/kg'dır (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 63.000 katı).

Mometazon furoat

Kronik aşırı doz, hiperkortisizm bulguları ve belirtileri ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Mometazon furoatın 8000 mcg'ye kadar olan tek doz oral dozları sağlıklı gönüllü bireylerdeadvers etki gelişimine neden olmamıştır.

Tedavi

Aşırı doz tedavisi, uygun bir semptomatik ve/veya destekleyici bir tedavinin başlatılması ile birlikte DULAMON tedavisinin sonlandırılmasını içerir. Uygun bir kardiyoselektif beta-reseptör blokör kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır ancak böyle bir tedavininbronkospazma neden olabileceği akılda tutulmalıdır. Formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonunun aşırı dozda kullanımında diyalizin yararlı olabileceğini gösteren yeterli verimevcut değildir. Aşırı doz durumlarında kardiyak monitörizasyon önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjiklerin kortikosteroidler veya diğer ilaçlar ile birlikte kombinasyonu, antikolinerjikler hariçATC kodu: R03AK09

Etki mekanizması

DULAMON, hem formoterol fumarat hem de mometazon furoat içermektedir. DULAMON, astımın klinik, fizyolojik ve enflamatuvar belirtilerinin üzerinde farklı etkilere sahip olan ikifarklı sınıfa ait (selektif uzun etkili beta₂-adrenerjik reseptör agonisti ve sentetik birkortikosteroid) ilacın özelliklerini taşımaktadır.

Formoterol fumarat

Formoterol fumarat, uzun etkili selektif beta₂-adrenerjik reseptör agonistidir (beta₂-agonist). İnhale formoterol fumarat, akciğerde bronkodilatör olarak lokal etki göstermektedir.

İn vitro

çalışmalar formoterolün beta₁-reseptörlerine göre beta₂-reseptörlerinde 200 kat daha fazlaagonist aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Beta₂-reseptörler bronşiyal düz kaslarda,adrenerjik beta₁-reseptörler kalpte baskın adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, beta₂-

18 / 31

reseptörler aynı zamanda insan kalbinde bulunan tüm beta-adrenerjik reseptörlerin %10'u-%50'sini oluşturmaktadır. Bu reseptörlerin kesin fonksiyonu kanıtlanmamıştır ancak bu durum, oldukça selektif beta₂-agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olabileceği ihtimaliniyükseltmektedir.

Formoterol de dahil beta₂-adrenoseptör agonist ilaçların farmakolojik etkileri en azından kısmen, adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adenozin monofosfata (siklik AMP)dönüşümünü katalizleyen enzim olan intraselüler adenil siklazın uyarılmasına dayandırılabilir.Artan siklik AMP seviyeleri, bronşiyal düz kasın rahatlamasına ve hücrelerden, özellikle demast hücrelerinden, ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salınımının engellenmesine nedenolur.

İn vitro testler formoterolün insan akciğerinden histamin ve lökotrienler gibi mast hücre mediatörlerinin salınımının inhibitörü olduğunu göstermektedir. Formoterol ayrıca, anesteziuygulanmış deneklerde histaminle indüklenen plazma albümin ekstravazasyonunu ve havayolu aşırı hassasiyeti olan köpeklerde alerjenle indüklenen eozinofil akımını engeller. İn vitrove hayvansal bulguların insanlarla bağlantısı bilinmemektedir.

Mometazon furoat

Mometazon furoat, güçlü antienflamatuvar aktivite gösteren bir kortikosteroiddir. Kortikosteroidlerin astım üzerindeki kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Astımpatogenezinde enflamasyon önemli bir bileşendir. Kortikosteroidlerin enflamasyon veastmatik yanıtta yer alan birçok hücre tipi (örn, mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller,makrofajlar ve lenfositler) ve mediatörler (örn, histamin, eikozanoidler, lökotrienler,sitokinler) üzerinde çok çeşitli inhibitör etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Kortikosteroidlerinbu antienflamatuar etkileri astımdaki etkinliklerine katkı sağlamaktadır.

Mometazon furoatın insan glukokortikoid reseptörlerine deksametazondan yaklaşık 12 kat, triamsinolon asetonidden yaklaşık 7 kat, budesonidden yaklaşık 5 kat, flutikazondan yaklaşık1,5 kat daha fazla bağlanma afinitesi olduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği, orta veya yüksek doz inhale kortikosteroidlerle astımı kontrol edilemeyen 12 yaş ve üzeri persistanastımlı 1509 hastanın (başlangıç FEV₁'i beklenen normal değerin %66-%73'ü) yer aldığı 1226 haftalık çok merkezli, paralel grup, çift-kör, randomize iki çalışmada değerlendirilmiştir.Bu çalışmalar, belirli bir seviyede astım kontrolü oluşturmak için mometazon furoatuygulaması ile yapılmış 2-3 haftalık arındırma periyodunu içermiştir. Birinci çalışmadaformoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu, formoterol fumarat, mometazon furoatve plasebo ile karşılaştırılmıştır. Diğer çalışmada ise 5/100 mcg ve 5/200 mcg formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonları, mometazon furoat ile karşılaştırılmıştır.

5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışma 12 yaş ve üzeri 781 hastanın dahil edildiği plasebo kontrollü 26 haftalık birçalışmada, ölçülü doz inhaler ile uygulanan 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat

19 / 31

kombinasyonunun etkinliği (n=191 hasta), 100 mcg mometazon furoat (n=192 hasta), 5 mcg formoterol fumarat (n=202 hasta) ve plasebo (n=196 hasta) ile karşılaştırılmıştır. Her bir ilaç,ölçülü doz inhaler ile günde iki kez iki inhalasyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışma sırasındadiğer tüm idame tedaviler sonlandırılmıştır. Çalışma, günde iki kez iki inhalasyon 100 mcgmometazon furoat uygulaması ile yapılan 2-3 haftalık bir arındırma periyodu içermiştir.Çalışmaya 12-76 yaşları arasında, %41'i erkek, %59'u kadın, %72'si Kafkas ırkından ve%28'i Kafkas ırkından olmayan hastalar katılmıştır. Çalışma, persistan astımı olan verandomizasyondan önce orta doz inhale kortikosteroidlerle yeterli kontrolün sağlanamadığıhastaları içermektedir. Tüm tedavi grupları başlangıç karakteristikleri bakımındandengelenmiştir. Ortalama FEV₁ ve beklenen FEV₁'in ortalama yüzdesi tüm tedavi gruplarıarasında benzerdir (2,33 L, %73). Tedavi başarısızlığından dolayı 5/100 mcg formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan 8 hasta (%4), 100 mcg mometazon furoat alan13 hasta (%7), 5 mcg formoterol alan 47 hasta (%23) ve plasebo alan 46 hasta (%23)çalışmadan ayrılmıştır.

FEV₁ EAA(_{0-12 sa}), formoterol bileşeninin formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna katkısının değerlendirilmesi için eş-primer etkinlik sonlanım noktası olarakbelirlenmiştir. 5/100 mcg formoterol/mometazon kombinasyonu alan hastalar 100 mcgmometazon furoat alan hastalar ile karşılaştırıldığında (primer tedavi karşılaştırılması) 12.haftada başlangıca göre ortalama FEV₁ EAA(_{0-12 sa})'da anlamlı oranda daha yüksek artışlarasahip olmuştur ve plasebo ile karşılaştırıldığında her iki grup için p<0,001'dir (Şekil 1).Farklılıklar 26 hafta boyunca devam etmiştir.

Şekil 1. Doz sonrası seri FEV1 değerlendirmelerinde başlangıçtan itibaren gözlenen değişimler

Astımda klinik kötüleşmeler veya akciğer fonksiyonunda azalmalar, 100 mcg mometazon furoatın 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna katkısınındeğerlendirilmesi için diğer bir sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Astımdaki

20 / 31

kötüleşmeler FEVı'de %20 azalma, iki veya daha fazla ardışık günde PEF'te %30 azalma, acil tedavi, hospitalizasyon veya protokole göre izin verilmeyen sistemik kortikosteroidlerleya da diğer astım ilaçları ile tedavi olarak tanımlanmıştır. 5 mcg formoterol alan hastalaragöre 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan daha az hasta olgubildirmiştir (p<0,001).

Tablo 1. Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma*

5/100 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat§ (n=191) 100 mcg mometazon furoat§ (n=192) 5 mcg formoterolfumarat§(n=202) Plasebo § (n=196) Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma* 58 (%30) 65 (%34) 109 (%54) 109 (%56) FEV1'de 18 19 31 41 azalma** (%9) (%10) (%15) (%21) PEF'te azalmaT 37 41 62 61 (%19) (%21) (%31) (%31) Acil tedavi 0 1 (<%1) 4 (%2) 1 (<%1) Hospitalizasyon 1 (<%1) 0 0 0 İzin verilmeyen 2 4 17 8 astım ilacı ile tedavi* (%1) (%2) (%8) (%4) Her bir hasta için sadece ilk olgu gününü içerir. Hastalar bir olgu kriterind en daha fazlasını

deneyimlemiş olabilir.

§ Günde iki kez iki inhalasyon.

Mutlak FEV₁'de tedavi periyodu stabilite limitinin altına düşüş (randomize çalışma ilacının ilk dozunun alımının hemen öncesinde ve 30 dakika öncesinde alınan, doz öncesi FEV₁'in 2ölçümünün ortalamasının %80'i olarak tanımlanır).

^T İki veya daha fazla ardışık günde sabah veya akşam pik ekspiratuvar akışında (PEF) tedavi periyodu stabilite limitinin altına düşüş (arındırma periyodunun son 7 gününde elde edilensabah veya akşam PEF'inin %70'i olarak tanımlanır).

* 30 hasta glukokortikosteroid almıştır; 5 mcg formoterol fumarat grubunda 1 hasta kuru toz inhaler ile formoterol almıştır.

100 mcg mometazon furoatın, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna katkısını değerlendirmek için başka bir sonlanım noktası olarak doz öncesiFEV₁'deki ortalama değişim, başlangıçtan 12. haftaya kadar değerlendirilmiştir. 5 mcg

21 / 31

formoterol (primer tedavi karşılaştırması) ve plasebo ile karşılaştırıldığında, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunda doz öncesi FEVfdeki ortalamadeğişimde anlamlı oranda daha fazla artış gözlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2. Başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV1'deki değişim

Tedavi kolu N Başlangıç (L) 12. haftada başlangıçtanitibarendeğişim (L) Plasebodan tedavi farklılığı (L) Plaseboya karşı P-değeri Formoterole karşı P-değeri 5/100 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat 167 2,33 0,13 0,18 <0,001 <0,001 100 mcg mometazon 175 2,36 0,07 0,012 <0,001 0,058 5 mcg formoterol 141 2,29 0 0,05 0,17 Plasebo 145 2,3 0,05

Günde iki kez iki inhalasyon olarak uygulanan 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun seçilen sekonder etkinlik sonlanım noktaları üzerine etkileri (geceuyanmalarının olduğu gün yüzdesi [-%60'a karşı -%15], toplam kurtarıcı medikasyonkullanımındaki değişim [-0,6'ya karşı +1,1 puf/gün], sabah pik akışında değişim [+18,1'ekarşı -28,4 L/dak] ve akşam pik akışında değişim [+10,8'e karşı -32,1 L/dak] değişim)plasebo ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonunun etkinliğini desteklemektedir.

Astımın, hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerine etkileri “Astım Yaşam Kalitesi Anketi (Asthma Quality Life Questionnaire [AQLQ (S)])” ile değerlendirilmiştir (7 puanskalasına dayalıdır, 1=maksimum bozulma ve 7=bozulma olmaması). Başlangıçtan itibaren>0,5 puanlık değişim, klinik olarak anlamlı iyileşme olarak düşünülmektedir. 5/100 mcgformoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ve plasebo alan hastalar arasındaAQLQ'daki ortalama farklılık 0,5 olmuştur (%95 Cl 0,32, 0,68).

5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışma 12 yaş ve üzeri 728 hastanın dahil edildiği 12 haftalık, çift-kör çalışmada, ölçülü dozinhaler ile uygulanan 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=255hasta), 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=233 hasta) ve 200mcg mometazon furoat (n=240 hasta) ile karşılaştırılmıştır. Her bir ilaç, ölçülü doz inhaler ile

22 / 31

günde iki kez iki inhalasyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışma sırasında diğer tüm idame tedaviler sonlandırılmıştır. Çalışma, günde iki kez iki inhalasyon 200 mcg mometazon furoatuygulaması ile yapılan 2-3 haftalık bir arındırma periyodu içermektedir. Çalışmaya, çalışmabaşlangıcından önce yüksek doz inhale kortikosteroidlerle astımı kontrol edilemeyen persistanastımı olan hastalar dahil edilmiştir. Tüm tedavi grupları başlangıç karakteristikleribakımından dengelenmiştir. Çalışmaya 12-84 yaşları arasında, %44'ü erkek, %56'sı kadın,%89'u Kafkas ırkından ve %11'i Kafkas ırkından olmayan hastalar katılmıştır. OrtalamaFEVı ve beklenen FEVı'in ortalama yüzdesi tüm tedavi grupları arasında benzerdir (2,05 L,%66). Tedavi başarısızlığından dolayı 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonu alan 11 hasta (%5), 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonu alan 8 hasta (%3), 200 mcg mometazon furoat alan 13 hasta (%5) çalışmadanayrılmıştır.

Primer etkinlik noktası, başlangıçtan 12. haftaya kadar FEV₁ EAA(_{0-12 sa})'da gözlenen ortalama değişim olarak belirlenmiştir. 200 mcg mometazon furoat ile karşılaştırıldığında,5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ve 5/100 mcg formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonu ortalama FEV₁ EAA(_{0-12 sa})'da tedavinin birincigününde başlangıca göre anlamlı oranda artışlara neden olmuştur. Bu fark,12 haftalık tedaviboyunca devam etmiştir.

Mometazon furoatın, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna ve 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna rölatif katkılarınıdeğerlendirmek için, başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV₁'deki ortalama değişimincelenmiştir. 200 mcg mometazon furoat ve 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazonfuroat kombinasyonuna göre 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonunda doz öncesi FEV₁'deki ortalama değişimde daha fazla artış meydanagelmiştir.

Tablo 3. Başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV1'deki değişim

Tedavi kolu N Başlangıç (L) 12. haftada başlangıçtan itibarengözlenen değişim 5/100 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat 232 2,1 0,14 5/200 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat 255 2,05 0,19 200 mcg mometazon 239 2,07 0,1

23 / 31

Ek sonlanım noktası olarak akciğer fonksiyonunda azalma ve astımda klinik kötüleşmeler değerlendirilmiştir. Tek başına 200 mcg mometazon furoat alan hastalar ilekarşılaştırıldığında 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu veya5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan hastaların daha azındaolgu (FEVı'de %20 azalma, iki veya daha fazla ardışık günde PEF'te %30 azalma, acil tedavi,hastaneye kaldırılma veya protokole göre izin verilmeyen sistemik kortikosteroidlerle ya dadiğer astım ilaçları ile tedavi) bildirmiştir.

Tablo 4. Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma*

5/100 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat§ (n=233) 5/200 mcg formoterolfumarat/mometazonfuroat§ (n=255) 200 mcg mometazon furoat§(n=240) Astımda klinik olarak kötüleşmeveya akciğerfonksiyonundaazalma* 29 (%12) 31 (%12) 44 (%18) FEV1'de azalma** 23 (%10) 17 (%17) 33 (%14) İki ardışık günde PEF'te azalmat 2 (%1) 4 (%2) 3 (%1) Acil Tedavi 2 (%1) 1 (<%1) 1 (<%1) Hospitalizasyon 0 1 (<%1) 0 İzin verilmeyen astım ilacı ile tedaviJ 5 (%2) 8 (%3) 12 (%5)

* Her bir hasta için sadece ilk olgu gününü içerir. Hastalar bir olgu kriterinden daha fazlasını deneyimlemiş olabilir. § Günde iki kez iki inhalasyon

** Mutlak FEV₁'de tedavi periyodu stabilite limitinin altına düşüş (randomize çalışma ilacının ilk dozunun alımının hemen öncesinde ve 30 dakika öncesinde alınan, doz öncesiFEV₁'in 2 ölçümünün ortalamasının %80'i olarak tanımlanır).

t Sabah veya akşam pik ekspiratuvar akışında (PEF) tedavi periyodu stabilite limitinin altına düşüş (arındırma periyodunun son 7 gününde elde edilen sabah veya akşam PEF'inin %70'iolarak tanımlanır).

J 24 hasta glukokortikosteroid almıştır; 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu grubunda 1 hasta albuterol almıştır.

24 / 31

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Formoterol fumarat Sağlıklı gönüllü bireyler

Sağlıklı gönüllü bireylere ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanmasını takiben, formoterol 0,167-0,5 sa aralığında değişen mediant_tmaks değerleri ile absorbe olmuştur. Sağlıklı bireylerde tek doz 10/400 mcg formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterol için C_maks veEAA değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 15 (50) pmol/L ve 81 (51) pmol.sa/Lolmuştur. 10-40 mcg formoterol içeren formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonundan, formoterole maruziyet doğrusal olmuştur.

Astım hastaları

Astım hastalarına ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanmasını takiben, formoterol 0,58-1,97 sa aralığında değişen median t_maks değerleri ileabsorbe olmuştur. Astım hastalarına tek doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazonfuroat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterol için C_maks ve EAA değerlerininaritmetik ortalamaları sırasıyla 22 (29) pmol /L ve 125 (42) pmol.sa/L olmuştur. Çoklu doz10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben,formoterol için C_maks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin kararlı durumda aritmetik ortalamalarısırasıyla 41 (59) pmol/L ve 226 (54) pmol.sa/L olmuştur.

Mometazon furoat Sağlıklı gönüllü bireyler

Ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulamasını takiben mometazon furoatın sistemik maruziyeti, kuru toz inhaler ile uygulanan mometazonfuroatın sistemik maruziyeti ile karşılaştırılmıştır. Tekli ve çoklu doz formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyonu inhalasyonunu takiben, mometazon furoat sağlıklıgönüllülerde 0,5-4 sa aralığında değişen median t_maks değerleri ile absorbe olmuştur. Sağlıklıgönüllülere önerilen dozlardan daha yüksek dozlarda tek doz formoterol fumarat/mometazonfuroat kombinasyonu (4 inhalasyon 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonu) uygulamasını takiben, mometazon furoat için C_maks ve EAA(_{0-12 sa})değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 67,8 (49) pg /mL ve 650 (51) pg.sa/mLolmuştur. 5 gün süresince günde iki kez 20/800 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonu uygulamasını takiben C_maks ve EAA(_{0-12 sa}) değerlerinin aritmetik ortalamaları(%CV) sırasıyla 241 (36) pg/mL ve 2200 (35) pg.sa/mL olmuştur. İnhale edilen 5/100 mcgformoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyon dozunun 5/200 mcg formoterolfumarat/mometazon furoat kombinasyon dozuna arttırılması ile mometazon furoata maruziyetartmıştır. İşaretli ve işaretlenmemiş oral dozlar kullanılarak gerçekleştirilen çalışmalarmometazon furoatın oral sistemik biyoyararlanımının ihmal edilebilir düzeyde olduğunugöstermiştir (<%1).

25 / 31

Kuru toz inhaler ile uygulanan mometazon furoat ile karşılaştırıldığında, ölçülü doz inhaler ile uygulanan formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulanmasını takibenmometazon furoata sistemik maruziyetin birinci gün ve beşinci günde sırasıyla yaklaşık %52ve %25 oranında daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Astım hastaları

Astımlı hastalarda tek ve çoklu doz formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun inhalasyonunu takiben, mometazon furoat 1-2 sa aralığında değişen median t_maks değerleri ileabsorbe olmuştur. Tek doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonunun uygulanmasını takiben, mometazon furoat için C_maks ve EAA(_{0-12 sa})değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 20 (88) pg/mL ve 170 (94) pg.sa/mLolmuştur. Günde iki kez 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonununuygulanmasını takiben C_maks ve EAA(_{0-12 sa}) değerlerinin kararlı durumda aritmetikortalamaları sırasıyla 60 (36) pg/mL ve 577 (40) pg.sa/mL olmuştur.

Dağılım:

Formoterol fumarat

0,1-100 ng/mL konsantrasyonlarında formoterolün insan plazma proteinlerine bağlanma oranı

in vitro'dain vitro'da

%31-%38 olarak bulunmuştur. Plazma proteinlerinebağlanmasını değerlendirmek için kullanılan formoterol konsantrasyonları, tek doz 120 mcginhalasyon dozunun uygulamasını takiben plazmada elde edilen konsantrasyondan dahayüksek olmuştur.

Mometazon furoat

İnsanlarda 1000 mcg tritiye mometazon furoat (tritiyum içeren, tritiyum ile etiketlenmiş) inhalasyon tozu uygulamasıyla gerçekleştirilen çalışmada, kırmızı kan hücrelerinde kaydadeğer mometazon furoat birikimi meydana gelmemiştir. 400 mcg mometazon furoat dozununintravenöz uygulamasını takiben, plazma konsantrasyonları 152 litrelik ortalama kararlıdurum dağılım hacmi ile bifazik düşüş göstermiştir. Mometazon furoatın proteinlere

invitro'da

bağlanma oranı %98-%99 olarak bulunmuştur (5-500 ng/mL konsantrasyonaralığında).

Biyotransformasyon:

Formoterol fumarat

Formoterol, başlıca ya fenolik ya da alifatik hidroksil grubunda doğrudan glukuronidasyon ile ve O-demetilasyon ile metabolize olur. Bunu herhangi bir fenolik hidroksil grubundaglukuronid konjugasyonu izler. Minör yollar formoterolün sülfat konjugasyonunu ve sülfatkonjugasyonunun gerçekleştiği deformilasyonunu kapsar. En önemli yol, fenolik hidroksilgrubundaki direkt konjugasyonu içerir. İkinci önemli yol ise, O-demetilasyonu takiben fenolik2'hidroksil grubundaki konjugasyondur. Formoterolün O-demetilasyonunda 4 sitokrom P450(CYP) izoenzimi (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP2A6) yer almaktadır. Formoterolterapötik dozlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmemiştir. Bazı hastalarda CYP2DP veya2C19 eksikliği ya da her ikisinin birlikte eksikliği olabilir. Bu enzimlerden birinin veya

26 / 31

ikisinin eksikliğinin artmış formoterol maruziyeti veya sistemik advers etkiler ile sonuçlanıp sonuçlanmadığı yeterince araştırılmamıştır.

Mometazon furoat

Çalışmalar, araştırılan tüm türlerde mometazon furoatın başlıca ve geniş ölçüde karaciğerde metabolize olduğunu göstermiştir. Mometazon furoat birçok metabolite, geniş ölçüdemetabolize olur.

İn vitro

çalışmalar bu bileşiğin metabolize edilmesinde insan karaciğerCYP3A4 enziminin primer rolü olduğunu doğrulamıştır, bununla birlikte majör metabolitlersaptanmamıştır. İnsan karaciğer CYP3A4'ü mometazon furoatı 6-beta hidroksi mometazonfuroata metabolize etmektedir.

Eliminasyon:

Formoterol fumarat

2 sağlıklı bireye 80 mcg radyoaktif işaretli formoterol fumaratın oral uygulamasını takiben 104 saatlik sürenin sonunda, radyoaktivitenin %59-%62'si idrarda, %32-%34'ü dışkıdasaptanmıştır. Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun inhalasyonu ilegerçekleştirilen bir çalışmada kandaki formoterolün renal klerensi 217 ml/dak olmuştur. Tekdoz çalışmalarında idrardan atılım verilerinden hesaplanan formoterolün plazmadaki ortalamat_1/2 değeri 9,1 sa ve 10,8 sa olmuştur. Çoklu doz uygulamasını takiben formoterolün plazmadabirikimi, 9-11 sa'lik terminal t_1/2'ye sahip bir ilaçtan beklenen artış ile tutarlı olmuştur.

Sağlıklı kişilere ölçülü doz inhaler ile tek doz şeklinde uygulanan, 10-40 mcg aralığında değişen dozlarda formoterol içeren, inhale formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonu uygulamasını takiben, formoterolün %6,2-%6,8'i idrarda değişmemiş ilaçolarak atılıma uğramıştır. İdrarda formoterolün (R, R) ve (S, S)-enantiomerleri sırasıyla %37ve %63 oranında saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde, idrar atılım oranından ölçüldüğü üzere, (R,R) ve (S, S)-enantiomerlerinin ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla, 13 ve9,5 sa olarak saptanmıştır. İki enantiomerin rölatif oranı çalışılan doz aralığında sabitkalmıştır.

Mometazon furoat

İntravenöz doz uygulamasını takiben, terminal yarı-ömrün 5 sa civarı olduğu bildirilmiştir. 1000 mcg tritiye mometazon furoat inhalasyonunu takiben 7 güne kadar, radyoaktivite büyükoranda dışkıda (ortalama %74 oranında), az miktarda idrarda saptanmıştır (ortalama %8oranında). Radyoaktivite, idrarda saptanan değişmemiş mometazon furoat ile ilişkiliolmamıştır. Absorbe edilen mometazon furoat dozdan bağımsız olarak yaklaşık 12,5mL/dak/kg hızında plazmadan temizlenir. Formoterol fumarat/mometazon furoatkombinasyonunun inhalasyonunu takiben mometazon furoat için eliminasyon yarı-ömrüsağlıklı kişilerde ve astım hastalarında 25 saat olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

10-40 mcg formoterol içeren formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonundan, formoterole maruziyet doğrusal olmuştur.

27 / 31

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

Hafif (n=4), orta (n=4), şiddetli (n=4) karaciğer yetmezliği olan hastalara kuru toz inhaler ile tek doz olarak uygulanan 400 mcg inhale mometazon furoatın değerlendirildiği çalışmada, herbir gruptan sadece 1 veya 2 kişide mometazon furoatın saptanabilir pik plazmakonsantrasyonları (50-105 pcg/mL) gözlenmiştir. Pik plazma konsantrasyonlarının şiddetlikaraciğer yetmezliği ile artış gösterdiği saptanmıştır. Bununla birlikte saptanabilir seviyelerinsayısı düşük bulunmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun geriyatrik popülasyondaki farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yürütülmemiştir.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyet ve ırkın, formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun farmakokinetiği üzerine etkilerinin değerlendirildiği spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, mutagenez, fertilitenin bozulması Formoterol fumarat

Formoterol fumaratın karsinojenik potansiyeli hem sıçanlarda hem de farelerde 2 yıllık içme suyu ve diyet çalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda over leiomiyomu insidansı, içmesuyunun kullanıldığı çalışmada 15 mg/kg ve üzeri dozlarda, diyet çalışmasında 20 mg/kgdozunda artış göstermişken, ne dişi ne de erkeklerde 5 mg/kg dozuna kadar (EAA maruziyeti,insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 265 katı) olandozlarda artış gözlenmemiştir. Diyet çalışmasında benign over teka hücre tümörlerinininsidansı 0,5 mg/kg ve üzeri dozlarda artmıştır (0,5 mg/kg gibi düşük bir dozda EAAmaruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 27katı). Bu bulgu içme suyu çalışmasında ve farelerle gerçekleştirilen çalışmada gözlenmemiştir(aşağıda detayları verilmektedir).

Farelerde, adrenal subkapsüler adenomların ve karsinomların insidansı içme suyu çalışmasında 69 mg/kg ve üzeri dozlarda artış gösterirken, diyet çalışmasında 50 mg/kgdozlarına kadar (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insanmaruziyetinin yaklaşık 350 katı) olan dozlarda artış gözlenmemiştir. Hepatokarsinomlarıninsidansı diyet çalışmasında 20 ve 50 mg/kg dozunda dişilerde ve 50 mg/kg dozundaerkeklerde artış gösterirken, 5 mg/kg dozlarına kadar (EAA maruziyeti, insanlar için önerilenmaksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 35 katı) erkek veya dişilerde artışgözlenmemiştir. Ayrıca diyet çalışmasında, uterin leiomiyomlarının ve leiomiyosarkomlarıninsidansı 2 mg/kg ve üzeri dozlarda (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda

28 / 31

gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 14 katı) artmıştır. Dişi kemirgenlerin genital yol leiomiyomlanndaki artış, diğer beta-agonist ilaçlarla gözlenen artış ile benzer olmuştur.

Formoterol fumarat, bakteri ve memeli hücrelerinde yapılan mutajenite testlerinde, memeli hücrelerinde yapılan kromozomal analizlerde, sıçan hepatositlerinde ve insan fibroblastlarındayapılan programlanmamış DNA sentez onarım testlerinde, memeli fibroblastlarında yapılantransformasyon testinde ve fare ve sıçanlarda yapılan mikronükleus testlerinde mutajenikveya klastojenik olmamıştır.

Mometazon furoat

Sprague Dawley sıçanlarıyla gerçekleştirilen 2 yıllık karsinojenite çalışmasında, mometazon furoatın 67 mcg/kg dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında tümör insidansında istatistikselolarak anlamlı artış gözlenmemiştir (EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozunyaklaşık 14 katı). Swiss CD-1 fareleri ile gerçekleştirilen 19 aylık karsinojenite çalışmasında,mometazon furoatın 160 mcg/kg dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında tümörinsidansında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir (EAA temelinde insanlar içinönerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı).

Mometazon furoat,

in vitroin vivoin vivo

sıçan hepatositlerinde programlanmamışDNA sentezini indüklememiştir.

Üreme toksikolojisi çalışmaları Formoterol fumarat

Sıçanlarda veya tavşanlarda organogenez süresince, formoterol fumaratın oral olarak uygulanması malformasyonlara neden olmamıştır. Organogenez süresince sıçanlara verilen0,2 mg/kg (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 80 katı) veüzeri oral dozlar, fetüste kemikleşmeyi geciktirmiş ve 6 mg/kg (mcg/m temelinde insanlariçin önerilen maksimum dozun yaklaşık 2400 katı) ve üzeri oral dozlar fetal ağırlığıazaltmıştır. Gebeliğin geç dönemleri sırasında formoterol fumarat alan sıçanlarda, 6 mg/kg(mcg/m² temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 2400 katı) ve üzeri oraldozların ölü doğuma ve yenidoğan mortalitesine neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birliktebu etkiler, 0,2 mg/kg dozunda (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozunyaklaşık 80 katı) gözlenmemiştir.

Başka bir laboratuar testinde formoterol fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik

2

olduğu gösterilmiştir. Sıçan fetüslerinde, 3 mg/kg/gün ve üzeri oral dozlarda (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1200 katından daha fazla) kasıkfıtığı gözlenmiştir. Sıçan fetüslerinde, 15 mcg/kg/gün oral dozlarda (mcg/m temelindeinsanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6100 katı) brakignati (iskeletsel

29 / 31

malformasyon) gözlenmiştir. Sıçanlarla gerçekleştirilen başka bir çalışmada, 1,2 mg/kg/gün dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında (mcg/m temelinde insanlar için önerilenmaksimum dozun yaklaşık 500 katı) teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Tavşan fetüslerinde,60 mg/kg oral dozda (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık49000 katı) karaciğerde subkapsüler kistler gözlenmiştir. 3,5 mg/kg'a kadar olan oral dozlarda(mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3000 katı) teratojeniketkiler gözlenmemiştir.

Mometazon furoat

Mometazon furoatın 60 mcg/kg ve üzeri subkutan dozları (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1/3'ü) farelerde yarık damak oluşumuna neden olmuştur.

Fetal sağkalım, 180 mcg/kg dozunda azalmıştır (mcg/m temelinde yaklaşık olarak, insanlar

2

için önerilen maksimum doza eşit). 20 mcg/kg dozda toksisite gözlenmemiştir (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1/10'u).

Mometazon furoatın 600 mcg/kg ve üzeri topikal dermal dozları (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı) sıçanlarda, kasık fıtığı oluşumuna nedenolmuştur. 300 mcg/kg'lık doz (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozunyaklaşık 3 katı) kemikleşmede gecikmeye neden olmuştur ancak malformasyongözlenmemiştir.

Sıçanlara gebelikleri süresince veya gebeliklerinin geç dönemi sırasında subkutöz olarak uygulanan 15 mcg/kg'lık (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık8 katı) mometazon furoat dozları, uzamış ve zor doğuma neden olmuş, canlı doğum sayısını,doğum ağırlığını ve erken doğan yavruların sağkalımını azaltmıştır. Benzer etkiler 7,5mcg/kg'lık dozda gözlenmemiştir (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozunyaklaşık 4 katı).

Mometazon furoatın 150 mcg/kg ve üzeri topikal dermal dozları (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) tavşanlarda, çoklu malformasyonlara (örn, önpençelerin kasılması, safra kesesi agenezi, kasık fıtığı, hidrosefali gibi) neden olmuştur. Oraluygulama yapılarak gerçekleştirilen bir çalışmada 700 mcg/kg (EAA temelinde insanlar içinönerilen maksimum dozdan daha düşük) mometazon furoat, rezorpsiyonu arttırmış ve yarıkdamak ve/veya baş malformasyonlarına (hidrosefali ve yuvarlak baş) neden olmuştur. 2800mcg/kg'lık dozda (mcg/m temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 2 katı)bir defada doğan yavruların çoğu ölü doğmuştur. 140 mcg/kg'lik dozda (EAA temelindeinsanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 4 katı) toksisite gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etil alkol (susuz)

Oleik asit

HFA-227 ea Pharma Grade

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

30 / 31

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Direkt gün ışığından ve donmaktan koruyunuz. Alüminyum viallerin kutusu delinmemeli, boş olsa bile kırılmamak, ateşten uzak tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DULAMON 100 mcg/5 mcg basınçlı inhalasyon, süspansiyon, 60 ve 120 dozluk ölçüm valfli alüminyum vialler (tüp) şeklindedir. Her kanister (tüp ve valf) mavi renkli gövde ve yeşilrenkli kapağından oluşan sayaçlı plastik püskürtücü (aktivatör) içine yerleştirilmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303

Küçükçekm ece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2019/285

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.06.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31 / 31