Setinox 4 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SETİNOX® 4 mg/mL oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mL oral çözelti 4.57 mg Atomoksetin hidroklorür'e eşdeğer 4 mg atomoksetin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1 mL oral çözelti;

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat.......................... 17 mg

Sorbitol %70.................................................. 47 mg

içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Oral çözelti

Görünüm: 100 mL çözelti içeren çocuk korumalı kapaklı amber renkli şişe. Ambalaj ayrıca, 1 mL artışlarla işaretli 10 mL oral şırınga içeren ölçülü dozlama cihazı ve şişe adaptörüiçerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SETİNOX®, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu'nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ve yetişkinlerde daha kapsamlı bir tedavi programınınparçası olarak endikedir. DEHB tedavisi pediyatrist, çocuk/ergen psikiyatristi ya dapsikiyatrist gibi bir uzman hekim tarafından başlatılmalıdır. Tanı güncel DSM kriterlerineya da ICD deki kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Yetişkinlerde, çocukluk çağındaki DEHB semptomlarının varlığı doğrulanmalıdır. Hastanın sosyal çevresiyle işbirliği faydalı olabilir. Bu semptomların belirsiz olduğu durumlardaSETİNOX®'a başlanmamalıdır. Sadece bir ya da daha fazla DEHB semptomununvarlığında tanı konulamaz. Tanı için klinik değerlendirmelere göre; orta ya da daha şiddetli

1 /23

fonksiyonel bozuklukla birlikte hastaların 2 veya daha fazla ortamda hayatlarını etkileyen (örneğin, sosyal, akademik ve/veya mesleki), en az orta şiddette DEHB'si olmasıgerekmektedir.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ileşiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlarile karakterize davranışsal bir sendromu olan hastaları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenmeyetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir.

Bu sendromu olan hastaların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir. İlacın kullanımına yönelik karar; hastaların semptom şiddetine, hastanın yaşı ile ilişkiliyetersizliğe ve semptomların sürekliliğine göre yapılan kapsamlı bir değerlendirme ileverilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

SETİNOX® sabahları günde tek doz olacak şekilde uygulanabilir. SETİNOX®'u günde tek doz aldığında tatmin edici klinik yanıt (tolerabilite [örn. bulantı ya da uyuklama] veyaetkililik) alamayan hastalar sabah ve öğleden sonra geç saatte veya akşam üzeri günde ikikez eşit şekilde bölünmüş dozlar aldıklarında yarar sağlayabilirler.

Vücut ağırlığı 70 kg'a kadar olan 6yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

SETİNOX®'un başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg'dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyleidame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1.2 mg/kg'dır (hastanınağırlığına ve atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde 1.2 mg/kg'dan dahayüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1.8 mg/kg'ın üstünde tek dozların ve1.8 mg/kg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarakdeğerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygunolabilir.

Doz verilimini kolaylaştırmak için, SETİNOX oral çözelti, 1 mL'lik artışlarla işaretlenmiş 10 mL'lik oral şırınga içeren oral dozlama cihazı ve bastırmalı şişe adaptörü şeklindeambalajlanmıştır.

Oral çözeltinin doz verilimi aşağıdaki tabloya göre olmalıdır:

Kilo Aralığı Başlangıç Dozu Hedef Dozu (kg) (mL/gün) (mL/gün) 16 - 18 2 5 19 2 6 20 - 21 3 6 22 - 24 3 7 25 - 28 3 8 29 - 31 4 9 32 - 34 4 10

2 /23

35	4	11
36 - 38	5	11
39 - 41	5	12
42 - 44	5	13
45 - 48	6	14
49 - 51	6	15
52 - 54	7	16
55 - 58	7	17
59	7	18
60 - 61	8	18
62 - 64	8	19
65 - 67	8	20
68 - 69	9	20
> 70	10	20

Vücut ağırlığı 70kg'ın üzerinde olan 6yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

SETİNOX® günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg'dır. 80 mg'dan yüksek dozlar ek biryarar göstermemiştir. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg'dır. Günde 120mg'ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliğisistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Yetişkinler:

SETİNOX^® günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idameettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80-100 mg'dır. Günlük önerilen maksimum toplamdoz 100 mg'dır. Günde 120 mg'ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg'dan yüksek günlüktoplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

SETİNOX® sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz SETİNOX® alarak klinik yanıta (tolerabilite [örn. bulantı veya somnolans] ya da etkililik)ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğledensonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. SETİNOX® aç ya da tok karnına alınabilir. Hastanın tam doz almasını engelleyebileceğinden ya da tadı olumsuz etkileyebileceğinden SETİNOX yiyecek veya su ilekarıştırılması önerilmemektedir.

3 /23

İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi:

Tedavi öncesi izleme;

Reçete etmeden önce hastanın uygun tıbbi öyküsü alınmalı ve kan basıncı ve kalp atım hızı dahil, hastanın kardiyovasküler durumunun başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır. (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)

Tedavi sırasında izleme;

Her doz ayarlamasından sonra ve en az 6 ayda bir kan basıncı ve nabız ölçülerek kardiyovasküler durum düzenli olarak izlenip kayıt altına alınmalıdır. Pediyatrik hastalar içinbüyüme persentil tablosu kullanımı önerilir. Yetişkinlerde hipertansiyon için geçerli referanskılavuzlar takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi;

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli bir advers etki olması durumunda, atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun birzaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

SETİNOX® ile tedavinin süresiz olması gerekmez. Bir yıldan fazla devam eden tedavilerde özellikle stabil ve yeterli yanıt veren hastalarda ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunanlarda sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65'lik bir artış), ancak maruziyet mg/kgdoza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle SETİNOX® son dönemböbrek hastalığı veya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarındanormal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığıbulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Beyaz ırkın yaklaşık %7'si sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enziminin işlevsel olmamasına neden olan (CYP2D6 yavaş metabolize ediciler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bugenotipteki hastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarlakıyaslandığında birkaç kat daha fazladır. Bu nedenle, yavaş metabolize edenler advers etkilerbakımından daha yüksek risk altındadırlar (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2). Yavaş metabolize edengenotipi bilinen hastalar için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında titrasyonun dahayavaş yapılması dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %50'sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25'inedüşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda SETİNOX®'un güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Bu nedenle SETİNOX®, 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4 /23

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda atomoksetin kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildiktensonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Atomoksetin semptomatik kardiyovasküler hastalığı olanlar, orta ya da ciddi hipertansiyonu olanlar ve kan basıncı ya da kalp atım hızının artması ile durumu klinik açıdan önemliderecede bozulabilecek ciddi kardiyovasküler ya da serebrovasküler bozuklukları olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4). Ciddi kardiyovasküler bozukluklar; ciddihipertansiyon, kalp yetmezliği, arteriyel okluzif hastalık, anjina, hemodinamik olarak önemlikonjenital kalp hastalıkları, kardiyomiyopatiler, myokard enfarktüsü, hayatı potansiyel tehditedici aritmiler ve kanalopatileri (iyon kanallarının disfonksiyonu nedeniyle ortaya çıkanbozukluklar) içerebilir. Ciddi serebrovasküler bozukluklar serebral anevrizma ya da inmeyiiçerebilir.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsalbelirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komayadoğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir.Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, builaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

Atomoksetin feokromositoması olan ya da feokromositoma öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharlailişkili davranışlar yaygın olmamakla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinletedavi edilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yetişkinlerde yapılan çift kör klinikçalışmalarda plasebo ile atomoksetin arasında intiharla ilişkili davranış sıklığı açısından birfarklılık bulunmamaktadır. DEHB için tedavi edilen hastalar intihar davranışının oluşması yada kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidir.

5 /23

Ani ölüm ve önceden var olan kardiyak anomaliler

Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan hastalarda ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da,atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan hastalarda bir kardiyolojiuzmanının konsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetin kalp atım hızını ve kan basıncını etkileyebilir.

Atomoksetin kullanan çoğu hastanın kalp atım hızı (ortalama < 10 vuru/dakika) ve/veya kan basıncında (ortalama < 5 mmHg) hafif bir yükselme görülür (bkz. Bölüm 4.8).

Ancak, DEHB klinik araştırmalarından elde edilen veriler atomoksetin kullanan hastanın (yaklaşık olarak çocuk ve ergenlerin %8-12'si ve yetişkinlerin %6 ila10'u) kalp atımhızlarında (20 vuru/dk veya üzeri) veya kan basıncında (15 - 20 mmHg veya üzeri) daha sıkoranda değişiklik yaşadığını göstermektedir. Bu klinik çalışma verilerinin analizi sonucuatomoksetin tedavisi sırasında kan basıncı ve kalp atımında değişiklik yaşayan çocuk veergenlerin yaklaşık %15-26'sı ve yetişkinlerin yaklaşık %27-32' sinde bu değişikliğin devamettiği ya da ilerlediği gösterilmiştir. Kan basıncında uzun süre devam eden değişikliklerpotansiyel olarak miyokardiyal hipertrofi gibi klinik sonuçlara yol açabilir. Bu bulgularınsonucunda, atomoksetinle tedavisi planlanan hastaların kardiyak hastalık oluşumu açısındangeçmişi ve fiziksel muayene ile değerlendirilip eğer ilk bulgular bu gibi bir hastalık veyageçmişi akla getiriyorsa bir uzman tarafından kardiyak değerlendirme yapılmalıdır.

Klinik olarak önemli artışları tespit etmek için tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında, her doz ayarlamasından sonra ve en az her 6 ayda bir kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülüpkaydedilmesi önerilmektedir. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımıönerilmektedir. Yetişkinlerde hipertansiyon için güncel referans kılavuzlar takip edilmelidir.

Atomoksetin ciddi kardiyovasküler veya serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Atomoksetin kan basıncı ve kalp atım hızında klinikaçıdan önemli artış yaşamış (örn, kan basıncında 15-20 mmHg veya kalp atım hızında 20vuru/dk) ve durumu kötüye gitmesi beklenen ciddi kardiyovasküler hastalığı bulunanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Atomoksetin kan basıncı veya kalp atım hızının artmasıyla kötüleşebilen hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık gibi altta yatan bir tıbbirahatsızlığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atomoksetin tedavisi sırasında palpitasyon, eforla göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop, dispne ya da diğer semptomlar gibi anlamlı kardiyak hastalığı semptomları gelişen hastalarkardiyak değerlendirme için hemen uzmana başvurmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Atomoksetin tedavisine başlanılmadan ve tedavi boyunca önceden var olan veya altta yatan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık durumları araştırılmalı ve takip edilmelidir.

6 /23

Tüm hastalarda olası ve klinik açıdan önemli artışları saptamak için atomoksetin tedavisine başlamadan önce, doz arttırıldıktan sonra ve tedavi sırasında özellikle tedavinin ilk aylarındaperiyodik olarak kalp atım hızı ve kan basıncının ölçülmesi önerilmektedir.

Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirildiğinden, hastaları hipotansiyona yatkınlaştıracak durumlarda veya ani kalp atım hızı veya kan basıncı ile ilgili her türlü durumda atomoksetindikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler etkiler

Serebrovasküler durumlar açısından ilave risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık hikayesi, birlikte kullanılan kan basıncını artıran ilaçlar gibi) taşıyan hastalar atomoksetin ile tedaviyebaşladıktansonra her muayenedenörolojik bulgu ve semptomlar açısından

değerlendirilmelidir.

Hepatik etkiler

Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği yüksek bilirubin seviyesi ile kendini gösteren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Ayrıca çok seyrek olarak, akutkaraciğer yetmezliğini içeren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Sarılık tespit edilmiş ya dalaboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımıkesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır.

Psikotik veya manik semptomlar

Daha önce psikotik hastalığı veya mani geçmişi olmayan çocuk ve ergenlerde halüsinasyonlar, delüzyonal düşünce, mani veya ajitasyon gibi tedaviyle gelişen psikotik veyamanik semptomlar atomoksetinin mutad dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlaroluştuğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin sonlandırılmasıdeğerlendirilmelidir. SETİNOX®'un daha önceden var olan psikotik veya manik semptomlarıalevlendirebileceği olasılığı ise dışlanamaz.

Agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilite

Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, atomoksetin ile tedavi gören çocuk, ergen ve yetişkinlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) daha sıkgörülmektedir. Emosyonel labilite klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığındaatomoksetin ile tedavi gören çocuklarda daha sık oranda görülmüştür. Hastalar agresifdavranış, hostilite veya emosyonel labilitenin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından yakındanizlenmelidir.

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda anaflaktik reaksiyonlar, döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetin kullanımı ile birlikte potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmedennöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımınınkesilmesi düşünülmelidir.

7 /23

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince çocuk ve ergenlerde büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekildekilo almayan çocuk ve ergenlerde doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu göstermez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzunsüreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Yeni gelişen veya kötüleşen komorbid depresyon, anksiyeteve tikler

DEHB'si ve komorbid kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığındaatomoksetin ile tedavi edilen hastalar tiklerde kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si ve MajorDepresif Bozukluğu olan ergen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedaviedilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar depresyondakötüleşme yaşamamışlardır. DEHB'si ve komorbid anksiyete bozukluğu olan hastalardayapılan iki kontrollü çalışmada, (biri pediyatrik hastalarda ve biri yetişkin hastalarda) plaseboile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar anksiyetedekötüleşme yaşamamışlardır.

Atomoksetin alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak anksiyete, depresyon veya depresif ruh hali ve çok seyrek olarak tik bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.8).

Atomoksetinle DEHB tedavisi gören hastalar anksiyete belirtileri, deprese ruh hali ve depresyon ya da tiklerin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından izlenmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden SETİNOX® 6 yaşın

altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

Diğer terapötik kullanım

Atomoksetin, DEHB olmayan yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, herhangi bir etki göstermediğinden major depresif epizodlar ve/veyaanksiyetenin tedavisinde endike değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Sodyum

Bu tıbbi ürün, günlük önerilen maksimum doz olan her 25 mL'sinde 66 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol
Bu tıbbi ürün, sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOİ'ler: Atomoksetin MAOİ'leri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRI'lar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafin):

Bu ilaçları alan hastalarda, atomoksetin maruziyeti 6-8 kat artmış olabilir ve Css,maks yaklaşık 3-4 kat daha fazladır, çünkü atomoksetin CYP2D6 yoluyla metabolize edilir.Halihazırda CYP2D6 intibitörü ilaçları kullanan hastalarda atomoksetinin daha yavaştitrasyonu ve daha düşük nihai dozu gerekli olabilir. Eğer uygun atomoksetin dozu titreedildikten sonra bir CYP2D6 inhibitörü reçete edilmiş ya da tedaviye son verilmişse, o hastaiçin doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin belirlenmesi için klinik yanıt ve tolerabilite tekrardeğerlendirilmelidir.

In vivo

atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enziminhibitörleri birlikte kullanılırken, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatliolunması tavsiye edilir.

Salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri):

Salbutamolün (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistlerinin) kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden, yüksek doz nebulize edilen ya da sistematikolarak uygulanan salbutamol (veya diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) ile tedavi edilenhastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır.

Bu etkileşimle ilgili çelişkili bulgular bulunmuştur. Salbutamolün (2 saati aşan 600 mikrogram i.v.) atomoksetin (5 gün boyunca günde iki kere 60 mg) ile kombinasyon halindesistemik uygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etki ençok salbutamol ve atomoksetinin ilk kez birlikte uygulanmasından sonra belirginleşmiş fakat8 saatin sonunda başlangıç noktasına doğru düzelmiştir. Atomoksetini hızlı metabolize edenAsyalı sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, salbutamolün inhale edilen standartdozunun (200 mikrogram) ve atomoksetinin (5 gün boyunca günde 80 mg) birlikte kısa sürelikullanımıyla kan basıncı ve kalp atım hızı artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 mikrogram)inhalasyonlarından sonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır.Atomoksetin ve salbutamolün birlikte uygulanması durumunda kalp atımı ve kan basıncınınizlenmesine dikkat edilmeli, ve bu ilaçların birlikte uygulanması esnasında kalp hızında veyakan basıncında anlamlı yükselmeler olması durumunda atomoksetin ya da salbutamol (ya dadiğer beta2 adrenoseptör agonistleri) için doz ayarlaması yapılabilir.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokin, trisiklik antidepresanlar,lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi)ve CYP2D6'yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyelartış riski vardır.

9 /23

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (trisiklik antidepresanlar ya da SSRI'lar, nöroleptikler, fenotiazinler, butirofenon,meflokin, klorokin, buproprion veya tramadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunmasıtavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4). Ek olarak, beraberinde benzodiazepinlerin kullanıldığıdurumlarda tedavinin durdurulacağı zaman oluşabilecek potansiyel yoksunluk nöbetlerinedeniyle dikkat edilmesi tavsiye edilir.

Antihipertansif ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle atomoksetin antihipertansif ilaçlarla birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncında olası artış nedeniyle atomoksetin,antihipertansif ilaçlar/hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkililiğiniazaltabilir. Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncınınizlenmesi ve atomoksetinle veya antihipertansif ilaçlarla tedavinin değerlendirilmesindedikkat edilmelidir.

Presör ajanlar ya da kan basıncını yükselten ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle, atomoksetin presör ajanlarla veya kan basıncını artıran tedavilerle (salbutamol gibi) birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kanbasıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi veatomoksetinle veya presör ajanlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar:

Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin vemirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnekolarak gösterilebilir.

Gastrik pH'ı etkileyen ilaçlar:

Gastrik pH'ı yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar:

Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda

in vitro

ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veyadiazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde,atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.

10 /

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Atomoksetin kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi seçilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları genelde gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Atomoksetiniçin gebeliğe maruziyete ait klinik veri sınırlıdır. Bu veriler atomoksetin ve advers gebelikve/veya laktasyon sonuçları bakımından bir ilişki veya ilişkisizlik gösterme açısındanyetersizdir. Atomoksetinin potansiyel yararı fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerdenfazla değil ise gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerinyetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri mevcut değildir. mg/m² bazında maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı olan günlük 57 mg/kg'a kadar olandozlarda atomoksetin sıçanlara verilmiş ancak fertilite üzerinde zararlı bir etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili veri sınırlıdır. SETİNOX® araç ve makine kullanma yeteneği üzerine minimum etkiye sahiptir. Pediyatrik ve yetişkinhastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk, somnolans ve başdönmesi görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesinolarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı1 ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve%16'sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakmaoranları baş ağrısı için %0.1, karın ağrısı için %0.2 ve iştah azalması için %0.0'dır). Karınağrısı ve iştah azalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde vücut ağırlığı ve boy uzaması açısından büyüme geriliği yaşamıştır. Atomoksetin ile uzun süreli tedavi edilen

11 /23

hastalar ortalama olarak, kilo ve boy artışında başlangıçtaki azalmayı takiben, tedavi süresince, grup bazal verilerince öngörülen ortalama kilo ve boya ulaşmışlardır.

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-11'inde bulantı, kusma ve somnolans² görülebilir. Ancak bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir vebelirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları <%0.5).

Pediyatrik ve yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarının her ikisinde de atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında, sistolik ve diyastolik kanbasıncında bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2) ve senkop (%0.8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeplehipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalarda klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrasıspontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın ( > 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Anoreksi (iştah kaybı)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İrritabilite, duygudurum dalgalanmaları, uykusuzluk³, ajitasyon*, anksiyete,

depresyon ve depresif ruh hali*, tikler*

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel, labilite*, psikoz (halüsinasyonlar dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans² Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Senkop, tremor, migren, parestezi*, hipoestezi*, nöbet**

Göz hastalıkları

Yaygın: Midriyazis

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması**

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Raynaud fenomeni

12 /23

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı¹, kusma, bulantı Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Artmış kan bilirubini *

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, prurit, döküntü

Yaygın olmayan: Hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, erkeklerde genital ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, göğüs ağrısı*

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴ Yaygın: Kilo kaybı

¹ Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

² Sedasyon da dahil.

³ Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

⁴ Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri* Bkz. Bölüm 4.4

** Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6' yıyavasmetabolizeedenl er:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6'yı yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarakanlamlı şekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize vehızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir): iştah azalması (%24.1, %17.0); kombineuykusuzluk (uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14.9, %9.7); kombinedepresyon (depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil%6.5, %4.1); kilo azalması (%7.3, %4.4); kabızlık (%6.8, %4.3); tremor (%4.5, %0.9);sedasyon (%3.9, %2.1); ekskoryasyon (%3.9, %1.7); enürez (%3.0, %1.2); konjonktivit(%2.5, %1.2); senkop (%2.5, %0.7); sabahları erken uyanma (%2.3, %0.8); midriyazis (%2.0,%0.6). Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kaydadeğerdir; genel anksiyete bozukluğu (yavaş metabolize edenlerde %0.8 ve hızlı metabolizeedenlerde %0.1). Ayrıca, 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize

13 /23

edenlerde daha fazla görülmüştür (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg ve yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg).

Yetişkinler:

Yetişkinlerde yapılan DEHB klinik çalışmalarında, atomoksetin tedavisi ile birlikte aşağıdaki sistem organ sınıflarında en sık bildirilen yan etkiler görülmüştür: gastrointestinal, sinirsistemi ve psikiyatrik bozukluklar. Bildirilen en sık görülen advers olaylar (% > 5) iştahazalması (%14.9), uykusuzluk (%11.3), baş ağrısı (%16.3), ağız kuruluğu (%18.4) ve bulantı(%26.7) dır. Bu olayların büyük çoğunluğu hafif ve orta derece şiddette olup en sık ciddirapor edilen olaylar bulantı, uykusuzluk, yorgunluk ve baş ağrısıdır. Yetişkinlerdeki ürinerretansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkiligörülmelidir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler yetişkinlerde klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın ( > 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk²

Yaygın: Ajitasyon*, libido azalması, uyku bozukluğu, depresyon ve depresif ruh hali*, anksiyete,

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar*, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, huzursuzluk, tikler*

Seyrek: Psikoz (halüsinasyonlar dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın Sersemlik, dizguzi, parastezi, somnolans (sedasyon dahil), tremor Yaygın olmayan: Senkop, migren hipoestezi*

Seyrek: Nöbet**

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar, taşikardi Yaygın olmayan: QT aralığı uzaması**

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan: Periferik soğuklukSeyrek: Raynaud fenomeni

14 /23

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı

Yaygın: Karın ağrısı¹, konstipasyon, dispepsi, flatulans, kusma

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği, artmış kan bilirubini*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatit, hiperhidroz, döküntü

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar⁴, prurit, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri, üriner tutukluk, üriner retansiyon Yaygın olmayan: Miksiyon aciliyeti

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Dismenore, ejakülasyon bozukluğu, erektil disfonksiyon, prostatit, erkeklerde genital ağrı

Yaygın olmayan: Ejakülasyon kaybı, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm,

Seyrek: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni, yorgunluk, letarji, titreme, gergin hissetme, irritabilite, susuzluk Yaygın olmayan: Üşüme, göğüs ağrısı*

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan basıncında artış³, kalp atım hızında artış³ Yaygın: Kilo kaybı

¹ Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

² Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

³ Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri

⁴ Anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyonörotik ödem dahil* Bkz. bölüm 4.4

** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6yavasmetabolizeedenler:

Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2'sinde meydana gelmiştir ve hızlı metabolize edenlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sıktır.(advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ilebelirtilmiştir): bulanık görme (%3.9, %1.3), ağız kuruluğu (%34.5, %17.4), kabızlık (% 11.3,%6.7), gergin hissetme (%4.9, %1.9), iştah azalması (%23.2, %14.7), tremor (%5.4, %1.2),uykusuzluk (%19.2, %11.3), uyku bozukluğu (%6.9, %3.4), orta derecede uykusuzluk (%5.4,%2.7), terminal uykusuzluk (%3, %.0.9), idrar retansiyonu (%5.9, %1.2), erektil disfonksiyon

15 /23

(%20.9, %8.9), ejakülasyon bozukluğu (%6.1, %2.2), hiperhidroz (%14.8, %6.8), periferal soğukluk (%3, %0.5).

Şüpheli adversreaksiyonl arınraporl anması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;t[email protected]; t4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri olmuştur. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlargastrointestinal semptomlar, somnolans, sersemlik hissi, tremor ve anormal davranıştır.Ayrıca hiperaktivite ve ajitasyon da rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede sempatik sistemaktivasyonu ile uyumlu belirti ve semptomlar da (ör. taşikardi, kan basıncında artış,midriyazis, ağız kuruluğu) gözlenmiştir ve prurit ve döküntü bildirimleri alınmıştır. Buolayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. Atomoksetin ile ilgili bazı doz aşımı vakalarında,nöbetler ve çok seyrek olarak QT uzaması bildirilmiştir. Ayrıca, atomoksetinle birlikte en azbir diğer ilacın karıştırılarak alındığı ölümcül, akut doz aşımı raporları da bulunmaktadır.

Atomoksetinin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır.

Tedavi:

Solunum yolu açık tutulmalıdır. Eğer hastaya ilacı aldıktan sonraki 1 saat içinde ulaşılabilirse emilimin sınırlandırılması amacıyla aktif kömür uygulaması faydalı olabilir. Uygunsemptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesiönerilir. Hasta en az 6 saat boyunca gözlenmelidir. Atomoksetin proteinlere yüksek orandabağlandığından doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptik, Selektif Noradrenalin Reuptake İnhibitörleri ATC kodu: N06BA09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Atomoksetin yüksek derecede seçici ve güçlü bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup bu etki mekanizmasının serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudanetkilemediği kabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler veya diğernörotransmiter taşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir.Atomoksetinin iki majör oksidatif metaboliti vardır: 4-hidroksiatomoksetin ve N-desmetilatomoksetin. 4-hidroksiatomoksetin, bir noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olan

16 /23

atomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancak atomoksetinden farklı olarak bu metabolit serotonin taşıyıcısı üzerinde inhibitör aktivite de göstermektedir.

Bununla beraber, 4-hidroksiatomoksetinin büyük çoğunluğu plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda bulunacak kadar (hızlı metabolize edenlerde atomoksetinkonsantrasyonunun %1.0'i ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun%0.1'i) metabolize olduğundan, bu taşıyıcı üzerindeki herhangi bir etkinin minimum olmasıbeklenir. N-desmetilatomoksetin, atomoksetin ile kıyaslandığında oldukça az farmakolojikaktiviteye sahiptir. Hızlı metabolize edenlerde plazmada daha düşük konsantrasyonlarda vekararlı durumdaki yavaş metabolize edenlerde ana ilaçla benzer konsantrasyonlarda bulunur.

Atomoksetin, bir psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde, atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanımpotansiyeli çalışmasında atomoksetin, stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğinidüşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkili bulunmamıştır.

Kliniketkililikvegüvenlilik 6yaşveüzeriçocuklarveergenler:

Atomoksetin, DEHB olan 5000'i aşkın çocuk ve ergen üzerinde yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin DEHB tedavisindeki akut etkililiği başlangıçta 6 ila 9 haftasüreli, altı randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB'nin belirtive semptomları, Atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için başlangıçtan sonnoktaya kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Altıçalışmanın her birinde atomoksetin DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboyagöre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkililiği 400'ün üzerindeki çocuk ve ergenlerde öncelikli olarak Avrupa'da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü birçalışma ile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylıkçift-kör, plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranıatomoksetin ve plaseboda sırasıyla %18.7 ve %31.4'tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisininardından 6 ay daha atomoksetin kullanan hastalarda nüks daha az görülmüş ya da aktiftedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların tekrar görülmesi %2'ye kıyasla%12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca, devam eden tedavininperiyodik değerlendirmesi yapılmalıdır.

Atomoksetin günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte/akşam erken saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulananAtomoksetinin, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarakanlamlı derecede daha fazla bir azalma sağladığı öğretmenler ve aileler tarafındandeğerlendirilmemiştir.

Aktif Komparatör Çalışmalar

Atomoksetinin standart uzatılmış-salımlı metilfenidattan daha az etkin olmadığını test etmek için yapılan 6 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup pediyatrik çalışmasında,atomoksetine kıyasla uzatılmış-salımlı metilfenidatın daha üstün cevap oranlarıyla ilişkiliolduğu gösterilmiştir. Cevap veren olarak sınıflandırılan hastaların yüzdesi %23.5 (plasebo),%44.6 (atomoksetin) ve % 56.4 (metilfenidat)'tır. Atomoksetin ve metilfenidatın her ikisi de

17 /23

istatistiksel olarak plaseboya göre daha üstün olup, metilfenidat istatistiksel olarak atomoksetine göre daha üstündür (p=0.016). Ancak, bu çalışma uyarıcılara cevap vermeyenhastaları içermemektedir.

Yetişkin Popülasyon

Atomoksetin DEHB için DSM-IV diyagnostik kriterine uygun olan 4800'den fazla yetişkinde yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin yetişkinlerin tedavisindeki akut etkililiğisüreleri 10-16 hafta arasında değişen 6 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. DEHB'nin belirti ve semptomları atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilenhastalar için başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan ortalama değişikliklerinkarşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. 6 çalışmanın her birinde atomoksetinin DEHB belirtive semptomlarının azalması açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecedeüstün olduğu saptanmıştır (Tablo A).

Atomoksetin ile tedavi edilen hastalar, 6 akut araştırmanın tümünde, sonlanım noktasında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla klinik global izlem - şiddeti (CGI-S) açısındanistatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük düzelme ve DEHB ile ilişkili işlevselliğindeğerlendirildiği 3 akut araştırmanın tümünde, bu ölçekte istatistiksel olarak anlamlı ölçüdedaha büyük düzelme göstermiştir (Tablo A). Uzun dönemdeki etkililik altı ay süreli, plasebokontrollü 2 araştırmada doğrulanmış, ancak üçüncü araştırmada bu durum gösterilmemiştir(Tablo A).

Tablo A Plasebo Kontrollü Araştırmalar İçin Etkililik Ölçümlerindeki Ortalama Değişiklikler

Başlangıç Sonrası En Az Bir Değeri (LOCF) olan Hastalarda Başlangıca Göre Kaydedilen Değişiklikler CAARS-Inv:SV veya CGI-S AAQoL N AISRSa Çalışma Tedavi Ortalama p-değeri Ortalama p-değeri Ortalama p-değeri Değişiklik Değişiklik Değişiklik Akut çalışmalar LYAA ATX 133 -9.5 0.006 -0.8 0.011 - - PBO 134 -6.0 -0.4 LYAO ATX 124 -10.5 0.002 -0.9 0.002 - - PBO 124 -6.7 -0.5 LYBY ATX 72 -13.6 0.007 -1.0 0.048 - - PBO 75 -8.3 -0.7 LYDQ ATX 171 -8.7 <0.001 -0.8 0.022 14.9 0.030 PBO 158 -5.6 -0.6 11.1 LYDZ ATX 192 -10.7 <0.001 -1.1 <0.001 15.8 0.005 PBO 198 -7.2 -0.7 11.0 LYEE ATX 191 -14.3 <0.001 -1.3 <0.001 12.83 <0.001 PBO 195 -8.8 -0.8 8.20 Uzun dönem çalışmalar LYBV ATX 185 -11.6 0.412 -1.0 0.173 13.90 0.045 PBO 109 -11.5 -0.9 11.18

18 /23

LYCU	ATX	214	-13.2	0.005	-1.2	0.001	13.14	0.004
	PBO	216	-10.2		-0.9		8.62
LYCW	ATX	113	-14.3	<0.001	-1.2	<0.001	-	-
	PBO	120	-8.3		-0.7

Kısaltmalar: AAQoL = Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Toplam Skoru; AISRS = Yetişkin DEHB Araştırmacı Semptom Değerlendirme Ölçeği Toplam Skoru; ATX = atomoksetin; CAARS-Inv:SV = Conners YetişkinDEHB Değerlendirme Ölçeği, Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen, tarama versiyonu Toplam DEHBSemptom Skoru; CGI-S = Klinik Global İzlem- Şiddeti; LOCF = ileriye taşınan son gözlem; PBO = plasebo.a DEHB semptom ölçekleri; LYBY Araştırması için gösterilen sonuçlar, AISRS ile elde edilmiştir; diğer tümaraştırmalara ait sonuçlar CAARS-Inv:SV ile elde edilmiştir.

Başlangıç sonrası ölçümü olmayan hastalar (yani tedavi edilen tüm hastalar) için ileriye taşınan başlangıç gözlemi yönteminin kullanıldığı duyarlılık analizlerinde, sonuçların TabloA'da gösterilen sonuçlarla tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Altı akut araştırmanın tümünde ve başarılı uzun dönemli araştırmaların her ikisinde elde edilen klinik olarak anlamlı yanıt analizlerinde, çeşitli öncül ve post

hoc

tanımlar kullanılarak,atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranlarının, tutarlı bir biçimde plasebo iletedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek olduğusaptanmıştır (Tablo B).

Tablo B Toplu Olarak Değerlendirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Yanıt Kriterlerini Karşılayan Hasta Sayısı (n) ve Oranı

CGI-S'de en az 1 puan Düzelme Sonlanım Noktasında CAARS-Inv: İle Tanımlanan Yanıt SV'de %40 Düzelme İle Tanımlanan Yanıt N n (%) p N n (%) p değeri Grup Tedavi değeri Toplu Halde Değerlendirilen AkutÇalışmalar* ATX 640 401 (%62.7) < 0.001 841 347 (%41.3) < 0.001 PBO 652 283 (%43.4) 851 215 (%25.3) Toplu Halde Değerlendirilen UzunDönemli Çalışmalar1 ATX 758 482 (%63.3) < 0.001 663 292 (%44.0) < 0.001 PBO 611 301 (%49.3) 557 175 (%31.4)

aAşağıda belirtilenler dışında, Tablo B'deki tüm çalışmaları içermektedir: Akut CGI-S yanıt analizinde, komorbid bozuklukları olan hastalarda yapılan 2 çalışma (LYBY, LYDQ) kapsam dışı bırakılmaktadır; AkutCAARS yanıt analizinde, CAARS'ın uygulanmadığı 1 çalışma (LYBY) kapsam dışı bırakılmaktadır.

Akut çalışmalardan ikisinde DEHB ve komorbid alkolizmi ya da sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalar araştırılmış ve her iki çalışmada da DEHB semptomları düzelmiştir. Komorbidalkol kötüye kullanımı olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin ile plaseboarasında alkol kullanma davranışı açısından farklılık ortaya çıkmamıştır. Komorbidanksiyetesi olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin tedavisi ile komorbidanksiyete bozukluğu kötüleşmemiştir.

19 /23

Atomoksetinin semptom yanıtının sürdürülmesindeki etkililiği, 24 haftalık ilk aktif tedavi döneminden sonra, klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine (hem CAARS-Inv:SV, hem deCGI-S skorlarında düzelme ile tanımlanmıştır) uygun olan hastaların 6 aylık ilave bir çift körtedavi döneminde, atomoksetin ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edildiği birçalışmada gösterilmiştir. Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda, altı ayın sonunda devameden klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine uygun olan hasta oranının plasebo ile tedaviedilen hastalara kıyasla daha yüksek olduğu saptanmıştır (%64.3'e karşı %50.0; p=0.001).Atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki işlevselliğin, plasebo ile tedavi edilen hastalarakıyasla, üç ay arayla (p=0.003) ve 6 ay arayla (p=0.002) uygulanan Yetişkin DEHB YaşamKalitesi Ölçeği (AAQoL) toplam skorundaki ortalama değişikliğin daha düşük olmasıylagösterildiği üzere, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha iyi devam ettiği gösterilmiştir.

QT/QTc çalışması

Günde 2 kez 60 mg'a kadar atomoksetin verilen CYP2D6 yavaş metabolize eden sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen QT/QTc çalışmasında maksimum beklenen konsantrasyonlardaatomoksetinin QTc üzerindeki etkisinin plasebodan anlamlı derecede farklı olmadığıgösterilmiştir. Atomoksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir yükselmesaptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Farmakokinetik çalışmalar atomoksetin kapsüllerinin ve oral çözeltinin biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Emilim

:

Atomoksetin, oral uygulama sonrasında hızla ve neredeyse tamamen emilerek dozdan yaklaşık 1-2 saat sonra ortalama maksimum gözlenen plazma konsantrasyonuna (Cmaks)ulaşır. Oral uygulamayı takiben atomoksetinin mutlak biyoyararlanımı, ilk geçişmetabolizmasındaki küçük bireysel farklılıklara bağlı olarak %63 ile %94 arasındadeğişmiştir. SETİNOX® aç ya da tok karnına uygulanabilir.

Dağılım

:

Atomoksetinin dağılımı yaygındır ve başlıca albumin olmak üzere büyük ölçüde (%98) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atomoksetin, başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden biyotransformasyona uğrar. Beyaz ırkın yaklaşık %7'sinin oluşturduğu, bu yolağın aktivitesi azalmış kişilerde (yavaş metabolizeedenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksekatomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Yavaş metabolize edenler için, hızlımetabolize edenlere kıyasla atomoksetine maruziyet (EAA) değeri yaklaşık 10 kat veCss,maks değeri yaklaşık 5 kat daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin olarak oluşan majöroksidatif metabolit hızlıca glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin atomoksetineeşdeğer potense sahiptir ancak plazmada daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Her nekadar 4-hidroksiatomoksetin esasen CYP2D6 tarafından oluşsa da, CYP2D6 aktivitesinden

20 /23

yoksun kişilerde 4-hidroksiatomoksetin diğer çeşitli sitokrom P450 enzimleri tarafından daha düşük bir hızda oluşturulur. Atomoksetin, terapötik dozlarda CYP2D6'yı inhibe etmemiştirveya indüklememiştir.

Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, ve CYP2C9'u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı inhibisyonuna ya da indüksiyonuna nedenolmaz.

Eliminasyon:

Atomoksetinin oral uygulamadan sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü hızlı metabolize edenlerde 3.6 saat ve yavaş metabolize edenlerde 21 saattir. Atomoksetin,çoğunlukla idrarla esasen 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronat şeklinde atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Atomoksetinin farmakokinetiği çalışılan bir çok dozda hızlı ve yavaş metabolize edenlerde lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği atomoksetin klerensinde azalmaya neden olur. CYP2D6'sı hızlı metabolize edici olan aynı genotipteki sağlıklı kişilere kıyasla ana ilaç maruziyeti ortaderecede karaciğer yetmezliği olanlarda 2 kat ve ağır karaciğer yetmezliği olanlarda 4 katdaha fazla ve yarılanma ömrü daha uzundur. Orta derecede veya ağır karaciğer yetmezliği(Child-Pugh Sınıf B ve C) olan hastalarda başlangıç ve hedef dozlar ayarlanmalıdır (bkz.Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde atomoksetinin ortalama plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere kıyasla, Cmaks (%7 fark) ve EAA0-ro (yaklaşık %65 fark)artışları ile de gösterildiği üzere genellikle daha yüksek olmuştur. Vücut ağırlığına göre birdüzeltme yapıldıktan sonra, iki grup arasındaki farklar minimize edilmiştir. Atomoksetin vemetabolitlerinin farmakokinetiği, son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlamasınagerek olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güv enlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite veya üreme ve gelişme çalışmalarına dayalı olan preklinik veriler, insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamıştır.

Klinik olmayan çalışmalarda kullanılan hayvanların maksimum tolere ettiği dozlar, CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda maksimum tavsiye edilen günlük dozlardakine benzer veyabiraz daha yüksek atomoksetin maruziyetine (türler arasındaki metabolik değişikliklerlekombine edildiğinde ve ilacın klinik (ya da aşırı farmakolojik) cevabı ile zorunlu kıldığı dozsınırlamalarına bağlı olarak) yol açar.

Atomoksetinin büyüme,davranış ve cinsel gelişim üzerine etkilerini değerlendirmek için genç sıçanlar üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Vajinal gelişme (tüm dozlarda) ve prepusiyalayrılmanın başlamasında (günde > 10 mg/kg) hafif gecikmeler ve epididimal ağırlık ve spermsayısında (günde > 10 mg/kg) hafif azalmalar görülmüştür; ancak fertilite veya üreme

21 /23

performansı üzerine bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Gebe tavşanlar, organojenez dönemi boyunca gavaj yolu ile günde 100 mg/kg atomoksetin ile tedavi edilmiştir. Bu dozda, 3 çalışmadan birinde, canlı fetüslerde azalma, erkenrezorpsiyonda artış, atipik orijinli karotis arter ve subklavyen arter eksikliği görülmesıklığında hafif artışlar gözlenmiştir. Bu bulgular hafif maternal toksisiteye neden olandozlarda gözlenmiştir. Bu bulguların görülme sıklığı eski kontrol değerleri dahilindedir. Bubulgular için etkinin gözlenmediği doz günlük 30 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda günlük 100mg/kg dozda serbest EAA, insanlarda günlük maksimum 1.4 mg/kg dozun yaklaşık 3.3 katı(CYP2D6'yı hızlı metabolize edenler) ve 0.4 katı (CYP2D6'yı yavaş metabolize edenler)olmuştur. Üç tavşan çalışmasından birindeki bulgular şüpheli olup, insanlar için anlamlılığıbilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum benzoat,

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat, orto-fosforik asit (% 10'luk Çözeltisi),

Sorbitol %70,

Ksilitol,

Sukraloz,

Doğal muz aroması,

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

İlk kez açıldıktan sonra raf ömrü: 45 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip III amberli 100 ml cam şişe ve PP Çocuk Kilitli Kapak primer ambalajlardır. Yardımcı araçlar olarak 1 ml dozlamalı toplam 10 mL'lik özel şırınga ve şişe uyum adaptörünü içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Atomoksetin gözde tahriş edicidir. Eğer atomoksetin gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yı kanmalı ve tıbbi yardım alınmalıdır. Eller ve potansiyel olarak kontamine olmuşyüzeyler hemen yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

22 /23

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak No: 4

34418 Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI:

2019 / 295

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 17.06.2019 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: