Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde ve 0,48 mg/kg'a kadar olan dozlarda elde edilen sınırlı veriye göre, gastrointestinal hastalık, vazovagal reaksiyonlar,ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop sıklığı daha yüksek olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünostimülanlar ATC kodu: L03AX16

Etki mekanizması

Pleriksafor bir bisiklam türevidir. Pleriksafor CXCR4 kemokin reseptörünün seçici geri-dönüşlü (reversibl) bir antagonistidir ve aynı türden ligandı olan, stromal hücre türevi faktör-la'nın (SDF-1a), diğer adıyla CXCL12'nin, bağlanmasını bloke etmektedir.Pleriksafor kaynaklı lökositoz ve dolaşımdaki hematopoietik progenitör hücre düzeylerininartışının nedeninin, CRCL4'ün aynı türden ligandına bağlanmasının sekteye uğraması vebunun sonucunda sistemik dolaşımda hem olgun hem de pluripotent hücrelerin ortayaçıkması olduğu düşünülmektedir. Pleriksafor tarafından mobilize edilen CD34+ hücreleriişlevseldir ve uzun erimli repopülasyon kapasitesiyle greft yapılabilmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Yalnızca pleriksaforla sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen farmakodinamik çalışmalarda, CD34+ hücrelerinin en yüksek mobilizasyonu, uygulamadan 6 ila 9 saatsonra görülmüştür. Hastalara verilen dozlarla aynı doz rejiminde pleriksafor ve G-CSFuygulanan sağlıklı gönüllülerdeki farmakodinamik çalışmalarda, 10 ila 14 saat arasında enyüksek yanıt ile birlikte pleriksafor uygulamasından 4 ila 18 saat sonra periferik kandakiCD34+ sayısında sürekli bir artış görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki adet Faz 3 randomize kontrollü çalışmada, Non-Hodgkin lenfoma veya multipl miyelom hastalarına, aferezden önce her akşam MOZOBİL 0,24 mg/kg ya da plaseboverilmiştir. İlk pleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün ve aferezden önce her günhastalara sabahları günlük 10 mikrogram/kilogram G-CSF verilmiştir. Tablo 2 ve 4'te,verildiği gün içindeki optimum (5 ya da 6 x 10⁶ hücre/kg) ve minimum (2 x 10⁶ hücre/kg)CD34+ hücre/kg sayıları ve başarılı greft yapma ile birleştirilen primer birleşik sonlanımnoktaları, Tablo 3 ve 5'te ise, aferez gününe kadar optimum CD34+ hücre/kg sayısına

d

ır.

8Tablo 2. AMD3100-3101 Çalışmasının etkililik sonuçları - Non-Hodgkin lenfoma

^a Pearson Ki-Kare testi kullanılarak hesaplanan p değeri

^b MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=89; %59,3) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=29; %19,6) <4 aferez gününde >5x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001;MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=130; %86,7)plasebo ve G-CSF'e göre (n=70; %47,3) <4 aferez gününde >2x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001.

Tablo 3. AMD3100-3101 Çalışması - Non-Hodgkin lenfoma hastalarında aferez

gününe kadar >5x10⁶ CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı

Tablo 4. AMD3100-3102 Çalışması etkililik sonuçları - Multipl miyelom

hastalarında CD34+ hücresi mobilizasyonu

^a p değeri başlangıçtaki trombosit sayısına göre bloke edilen Cochran-Mantel-Haenszel istatistiği kullanılarak hesaplanmıştır.

^b MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=106; %71,6) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=53; %34,4) <2 aferez gününde >6x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001;MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=112; %75,7)plasebo ve G-CSF'ye göre (n=79; %51,3) <4 aferez gününde >6x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001;MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=141; %95,3)plasebo ve G-CSF'ye göre (n=136; %88,3) <4 aferez gününde >2x10⁶ hücre/kg'a ulaşmıştır, p=0,031.

Tablo 5. AMD 3100-3102 Çalışması - Multipl miyelom hastalarında aferez gününe kadar >6x10⁶ CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı

Kurtarma hastaları

AMD3100-3101 çalışmasında, yeterli CD34+ hücresi mobilize edemeyen ve bu yüzden transplantasyon yapılamayan 62 hasta (MOZOBİL + G-CSF grubunda 10, plasebo + G-CSF grubunda 52), MOZOBİL ve G-CSF ile gerçekleştirilen açık etiketli bir Kurtarmaprosedürüne alınmıştır. Bu hastaların %55'i (62 hastanın 34'ü) >2x10⁶/kg CD34+ hücresimobilize etmiş ve başarıyla greft yapılmıştır. AMD3100-3102 çalışmasında, 7 hasta (tümüplasebo + G-CSF grubu) Kurtarma prosedürüne alınmıştır. Bu hastaların %100'ü (7hastanın 7'si) >2x10ykg CD34+ hücresi mobilize etmiş ve başarıyla greft yapılmıştır.

Her bir nakilde kullanılan hematopoietik kök hücre dozu araştırmacı tarafından belirlenmiş ve toplanan hematopoietik kök hücrelerin tümünün nakledilmesi şart olmamıştır. Faz 3çalışmalarında transplantasyon yapılan hastalar için, nötrofil greftine kadar geçen medyansüre (10-11 gün), trombosit greftine kadar geçen medyan süre (18-20 gün) vetransplantasyon sonrası 12 aya kadar greft dayanıklılığı, MOZOBİL ve plasebo gruplarındabenzerdir.

Non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığı veya multipl miyelom hastalarında gerçekleştirilen destekleyici Faz 2 çalışmalarından (aferezden önceki akşam ya da sabahverilen pleriksafor 0,24 mg/kg) elde edilen mobilizasyon ve greft verileri, Faz 3çalışmalarından elde edilen verilere benzerdir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ilk aferezden önceki günden ilk aferezden hemen öncesine kadar geçen 24 saatlik sürede periferik kandaki CD34+ hücresi sayısındaki(hücre/mikrolitre) kaç kat arttığı incelenmiştir (Tablo 6). Bu 24 saatlik sürede, aferezden10-11 saat önce 0,24 mg/kg ilk pleriksafor dozu ya da plasebo uygulanmıştır.

10 | 15

Avrupa İlaç Kurumu, otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu gerektirdiği için, malign hastalıkların tedavisi için kemoterapi nedeniyle ortaya çıkan miyelosüpresyon olan

0 ila 1 yaş arasındaki çocuklarda MOZOBİL kullanımıyla ilgili çalışma sonuçlarınınsunulması yükümlülüğüne ilişkin muafiyet tanımıştır (pediyatrik kullanımla ilgili bilgi içinbkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu gerektirdiği için, malign hastalıkların tedavisi için kemoterapi nedeniyle ortaya çıkan miyelosüpresyon olan

1 ila 18 yaşları arasındaki çocuklarda MOZOBİL kullanımıyla ilgili çalışma sonuçlarınınsunulması yükümlülüğüne ilişkin erteleme kararı vermiştir (pediyatrik kullanımla ilgilibilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pleriksaforun farmakokinetiği, lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF (4 gün art arda günde bir kere 10 mikrogram/kilogram) ön tedavisinden sonra 0,24 mg/kg klinikdüzeyinde incelenmiştir.

Pleriksaforun 0,24 mg/kg baz ve sabit (20 mg) dozlarını takiben farmakokinetik ve farmakodinamiğini karşılaştırmak için, yetişkin Non-Hodgkin lenfoma hastalarının (N=61)0,24 mg/kg veya 20 mg pleriksafor ile tedavi edildiği bir klinik çalışma

gerçekleştirilmiştir. Çalışma, kilosu 70 kg veya altında olan hastalarda gerçekleştirilmiştir (medyan: 63,7 kg, min: 34,2 kg, maks: 70 kg). Sabit 20 mg doz, 0,24 mg/kg doza göre 1,43kat daha fazla maruziyet (EAA_0-10s) göstermiştir (Tablo 7). Aynı zamanda sabit 20 mg doz,mg/kg baz doza göre > 5 x 10⁶ CD34+ hücre/kg'lık hedefe ulaşmada numerik olarak dahayüksek bir yanıt oranı göstermiştir (lokal lab. verisine dayanarak %5,2 [%60,0'a karşı

%Tablo 7. Sabit ve ağırlık bazlı rejimlerin sistemik maruziyet (EAA₀-ıo_s) karşılaştırması-ıo_s) karşılaştırması

Emilim:

Pleriksafor subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilmekte ve maksimum konsantrasyonlara yaklaşık 30-60 dakikada (t_max) ulaşmaktadır. 4 günlük G-CSF öntedavisinin ardından hastalara subkütan 0,24 mg/kg doz uygulamasından sonra,pleriksafor'un maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve sistemik maruziyeti (AUC_0-24)sırasıyla 887 ± 217 ng/mL ve 4.337 ± 922 ngsa/mL'dir.

Dağılım:

Pleriksafor insan plazma proteinlerine %58 oranına kadar orta derecede bağlanmaktadır. İnsanlarda pleriksaforun görünen dağılım hacmi 0,3 L/kg'dır ve pleriksafor'un yalnızbununla sınırlı olmasa da büyük oranda ekstravasküler sıvı alanına bağlı olduğunugöstermektedir.

Biyotransformasyon:

Pleriksafor, insan karaciğer mikrozomları veya insan primer hepatositleri kullanılarak

in vitroin vitroin vitro

Eliminasyon:

Pleriksaforun majör eliminasyon yolu idrarladır. Normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı gönüllülere 0,24 mg/kg doz uygulandıktan sonra, dozun yaklaşık %70'i uygulamadansonraki ilk 24 saat içinde değişmemiş olarak idrar yoluyla atılmıştır. Plazmadakieliminasyon yarılanma ömrü (t_1/2) 3-5 saattir. Pleriksafor, MDCKII ve MDCKII-MDR1hücre modelleriyle gerçekleştirilen bir

in vitro

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

0,24 mg/kg pleriksafor tek dozundan sonra, farklı böbrek yetmezliği düzeylerindeki deneklerde klerens düşmüştür ve kreatinin klerensiyle (CrCl) pozitif korelasyon mevcuttur.Hafif (CrCl 51-80 ml/dk), orta (CrCl 31-50 ml/dk) ve şiddetli (CrCl < 30 ml/dk) böbrekyetmezliği olan deneklerde pleriksaforun ortalama EAA_0-24 değerleri, sırasıyla 5.410,6.780, ve 6.990 ng.sa/ml'dir ve bunlar böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı deneklerdegörülen maruziyetten (5.070 ng.sa/ml) daha yüksektir. Böbrek yetmezliğinin C_max üzerindeetkisi olmamıştır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyetin pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarla ilgili sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve fareler üzerinde tek subkütan dozla gerçekleştirilen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, pleriksaforun geçici ama şiddetli nöromusküler etkilere (koordinasyonsuzhareketler), sedatif benzeri etkilere (hipoaktivite), dispneye, karın üstü ya da yan yatmave/veya kas spazmlarına neden olabildiğini göstermiştir. Pleriksafor'un hayvanlardagerçekleştirilen yinelenen doz çalışmalarında tutarlı olarak görülen diğer etkileri, sıçanlarve köpeklerde dolaşımdaki akyuvar sayısında artış, idrarda kalsiyum ve magnezyumatılmasında artış, sıçanlarda dalak ağırlığında hafif bir artış, ve köpeklerde diyare vetaşikardidir. Sıçanlar ve/veya köpeklerin karaciğer ve dalaklarında, ekstramedüllerhematopoieze yönelik histopatolojik bulgular görülmüştür. İnsan klinik maruziyetine göreaynı büyüklükte ya da biraz daha yüksek sistemik maruziyetlerde çoğunlukla bubulgulardan biri ya da birden fazlası görülmüştür.

Bir

in vitroCA,

Sıçanlara intravenöz yoldan uygulanan pleriksafor ile gerçekleştirilen güvenlilik farmakolojisi çalışmalarında, insan klinik maruziyetinden biraz yüksek sistemikmaruziyetlerde solunum ve kardiyak baskılayıcı etkiler görülmüştür; subkütan uygulamadaise, yalnızca daha yüksek sistemik düzeylerde solunum ve kardiyovasküler etkiler ortayaçıkmıştır.

SDF-1a ve CXCR4, embriyofötal gelişimde majör rol oynamaktadır. Pleriksafor'un sıçanlar ve tavşanlarda tekrar emilimde artışa, fötüs ağırlığında azalmaya, iskelet gelişimigeriliğine ve fötüs anomalilerinde artışa neden olduğu görülmüştür. Hayvan modellerindenelde edilen veriler ayrıca SDF-1a ve CXCR4 ile fötüs hematopoiezde modülasyon,vaskülarizasyon ve serebellar gelişime işaret etmektedir. Sıçanlar ve tavşanlardateratojenik etkiler için Advers Etki Gözlenmeyen Düzeydeki sistemik maruziyet,hastalardaki terapötik dozlarda görülenle aynı büyüklüktedir ya da daha düşüktür. Buteratojenik potansiyelin nedeni büyük olasılıkla farmakodinamik etki mekanizmasıdır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen dağılım çalışmalarında, radyoaktif işaretli pleriksafor konsantrasyonları, erkeklerde tek doz uygulamasından iki hafta sonra ya da 7 günyinelenen doz uygulamasından sonra, dişilerde ise 7 günlük yinelenen doz uygulamasındansonra, üreme organlarında (testisler, yumurtalıklar, rahim) tespit edilmiştir. Dokulardaneliminasyon hızı düşüktür.

Pleriksafor'un erkek ve dişi fertilitesi ve postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkileri klinik dışı çalışmalarda incelenmemiştir.

Pleriksaforla karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Yeterli miktardaki genotoksisite çalışmasında pleriksafor'un genotoksik olmadığı görülmüştür.

Pleriksafor aralıklı olarak uygulandığında

in vivo