Grazax 75000 Sq-t Oral Liyofilizat Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GRAZAX 75.000 SQ-T oral liyofilizat

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir oral liyofilizat 75.000 SQ-T* Timothy

(Phleumpratense)

çim polenlerinin standardize edilmiş alerjen ekstraktı içerir.

* [Tablet başına Standardize edilmiş Kalite birimi (SQ-T)]

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral liyofilizat

Bir yüzü baskılı, beyaz ya da beyaza yakın yuvarlak oral liyofilizat.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Çim polenine özgü IgE ve/veya pozitif deri prick testiyle tanısı konulmuş ve klinik olarak ilgili semptomları olan yetişkin ve çocuklarda (5 yaş ve üstü) çim poleninin tetiklediği rinit vekonjunktivit hastalık seyrini değiştirici tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve çocuklar (5 yaş ve üstü) için tavsiye edilen doz günde bir oral liyofilizattır (75.000 SQ-T).

Çocuklarda (5 yaşından küçük) ve yaşlılarda (65 yaş ve üstü) GRAZAX ile immünoterapiye ilişkin klinik deneyim bulunmamaktadır.

GRAZAX tedavisi sadece alerjik hastalıkların ve alerjik reaksiyonların tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oluşabilecek yan etkiler ve alınması gereken tedbirler hakkında hastaya bilgi verme olanağı sağlayacağından, ilk oral liyofilizatın tıbbi gözetim altında (20-30 dakika) alınmasıönerilmektedir.

Çim poleni mevsiminde çim poleni alerjik rinit ve konjunktivit üzerinde klinik etkililik ancak tedaviye çim poleni mevsimi başlangıcından en az 4 ay önce başlanırsa ve mevsim boyu devamedilirse beklenir. Eğer tedavi, mevsimden 2-3 ay önce başlatılırsa kısmi etkililik sağlanabilir.İlk polen mevsiminde semptomlarda herhangi bir düzelme gözlenmezse, tedaviye devam etme

1 / 14

endikasyonu bulunmamaktadır. Uzun süreli etkililik ve hastalık seyrini değiştirici etki için tedaviye günlük olarak 3 yıl süresince devam edilmesi önerilir.

GRAZAX bir oral liyofilizattır. Oral liyofilizat kuru parmaklarla blisterden alınmalıdır ve dil altında dağılacağı yere konulmalıdır.

Yaklaşık bir dakika süresince yutulmamalıdır. Bunu takip eden 5 dakika süresince yiyecek ve içecek alınmamalıdır.

Oral liyofilizat, blister açıldıktan sonra hemen alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ürünün etkin bileşenlerinin (polipeptidler, proteinler) dolaşım sistemine absorbe olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Lokal dokularda ve gastrointestinal sistemde daha küçükpolipeptidlere ve aminoasidlere metabolize olduğundan, ürünün kullanımının böbrek veyakaraciğer fonksiyonları değişikliklerinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

5 yaşından küçük çocuklarda GRAZAX ile immünoterapi üzerine klinik deneyim bulunmamaktadır.

Çocukları tedavi edecek doktorlar çocuklardaki alerjik hastalıkların tedavisinde deneyimli olmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (65 yaş ya da üstü) GRAZAX ile immünoterapi üzerine klinik deneyim bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta (yardımcımaddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız),

• Bağışıklık sistemini etkileyen malignite ya da otoimmün hastalıklar, immun komplekshastalıklar veya immun yetmezlik hastalıkları gibi sistemik bozukluklarda,

• Şiddetli oral mikozis veya ülserasyonların eşlik ettiği oral liken planus gibi şiddetlisemptomlar ile seyreden ağız boşluğundaki enflamatuvar durumlarda,

• Kontrolsüz veya şiddetli astımı olan hastalar (yetişkinlerde: yeterli farmakolojik tedavialtında beklenen FEVı değeri <%70, çocuklarda: yeterli farmakolojik tedavi altındabeklenen FEVı değeri <%80) GRAZAX ile tedavi edilmemelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sistemik alerjik reaksiyonlar

Pazara verildikten sonra elde edilen deneyime göre, ciddi anafilaktik reaksiyon vakaları rapor edilmiştir. Bu bakımdan tedavinin başında tıbbi kontrol önemli bir tedbirdir. Bazı vakalardakiciddi anafilaktik reaksiyon ilk dozdan sonraki dozlarda meydana gelmiştir.

Sistemik semptomlar, ateş basması, avuç içlerinde ve ayak tabanında ve vücudun diğer bölgelerinde yoğun kaşıntı (ürtiker gibi) şeklinde ortaya çıkabilir. Ayrıca, sıcaklık hissi, genel

2 / 14

rahatsızlık ve ajitasyon/anksiyete durumları da ortaya çıkabilir. Şiddetli sistemik reaksiyonlar, anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, ses değişiklikleri, hipotansiyon ya da boğazdadoluluk hissi olması durumunda derhal bir doktora başvurulmalıdır. Böyle durumlarda tedavitamamen kesilmeli veya doktor tarafından aksi tavsiye edilinceye kadar devam edilmemelidir.Tedavi alan astım hastaları, astımın kötüleştiğine dair semptomlar ve belirtilerle karşılaşmalarıhalinde, tedaviyi kesmelidir ve tedavinin devamını değerlendirmek amacıyla derhal doktorabaşvurmalıdır.

Önceden sübkütanöz uygulanan çim poleni immünoterapisine karşı sistemik bir reaksiyon göstermiş hastalarda, GRAZAX kullanımıyla şiddetli bir reaksiyon oluşma riski artabilir.GRAZAX tedavisine başlama kararı dikkatle değerlendirilmeli ve oluşabilecek reaksiyonlarıntedavisi sağlanabilmelidir.

Ciddi anafilaktik reaksiyonlar adrenalin ile tedavi edilebilir. Trisiklik antidepresanlar ve/veya monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile tedavi gören hastalarda, adrenalin kullanımı,adrenalin'in olası ölümcül sonuçlar doğurabilecek etkilerini artırabilir; bu durum spesifikimmünoterapi başlamadan önce göz önüne alınmalıdır.

Lokal alerjik reaksiyonlar

GRAZAX tedavisinde hasta alerjik semptomlara neden olan alerjenlere maruz kalmaktadır. Dolayısıyla, tedavi süresince öncelikle hafif ya da orta şiddette lokal alerjik reaksiyonlarbeklenir. Eğer hastada tedavi sebebiyle önemli lokal advers reaksiyonlar meydana gelirse antialerjik tedavi (örneğin, antihistaminikler) düşünülmelidir.

Oral durumlar

Diş çekilmesi dahil oral cerrahi müdahale durumunda ve çocuklarda süt dişi dökülmesinde GRAZAX ile tedavi oral kavitenin iyileşmesi için 7 gün süreyle durdurulmalıdır.

Astımı olan ve beraberinde üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklar

Astımı olan ve beraberinde akut üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklarda, enfeksiyon

geçinceye kadar, GRAZAX tedavisi geçici olarak kesilmelidir.

Eozinofilik özofajit

Pazarlama sonrası deneyimlerde, GRAZAX tedavisi ile ilişkili olarak izole eozinofilik özofajit vakaları bildirilmiştir. Disfaji veya hazımsızlık gibi şiddetli ya da sürekli gastro-özofagealsemptomları olan hastalarda, GRAZAX tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Eş zamanlı aşı uygulaması

GRAZAX tedavisi ve eş zamanlı aşı uygulaması ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Hastanın genel tıbbi durumu değerlendirildikten sonra GRAZAX tedavisi kesilmeden aşıuygulanabilir.

Besin alerjisi

GRAZAX balıktan elde edilmiş jelatin içerir. Mevcut veriler şiddetli balık alerjisi olan hastalardaki alerjik reaksiyonlarda bir artma riski göstermemiştir. Bununla birlikte, bu gibihastalara GRAZAX tedavisi başlatıldığında bu durum bildirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Semptomatik anti-alerjik ilaçlarla (örneğin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve/veya mast hücre stabilizatörleri) eş zamanlı tedavi hastanın immünoterapiye olan tolerans düzeyini

3 / 14

artırabilir.

GRAZAX tedavisi süresince diğer alerjenlerle eş zamanlı tedavinin muhtemel riskleri ile ilgili veri mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin maddenin absorbe edildiği ve dolaşım sistemine katıldığına dair kanıt olmadığından, kontraseptifler ile etkileşim potansiyeli beklenmemektedir. Tedavi sırasında etkin bir doğumkontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

GRAZAX'ın gebe kadınlarda kullanımına yönelik klinik veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar fetüs üzerinde bir risk artışına işaret etmemektedir. GRAZAX tedavisigebelik süresince başlatılmamalıdır. Eğer tedavi sırasında gebelik meydana gelirse, tedavihastanın genel durumu (akciğer fonksiyonu dahil) ve GRAZAX'ın önceki uygulamalarına karşıhastanın reaksiyonu değerlendirildikten sonra devam edebilir. Önceden astımı olan hastalardagebelik boyunca yakın takip önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda GRAZAX kullanımı hakkında klinik veri mevcut değildir. Anne sütü ile beslenen bebeklerde olumsuz bir etki beklenmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite üzerine GRAZAX kullanımı hakkında klinik veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GRAZAX ile tedavinin araç ve makine kullanımı üzerine hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilecek kadar az bir etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

Yetişkin ve çocuk hastalarda GRAZAX tedavisinin araştırıldığı çalışmalarda, GRAZAX alan hastaların %57'sinde tedavinin ilk 3 ayı boyunca yan etki bildirilmiştir. Yan etki bildirenhastaların sayısı daha sonraki tedavi boyunca belirgin ölçüde azalmıştır.

GRAZAX ile tedavi edilen yetişkin ve çocuk hastalarda, çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar ağızda genellikle hafif ya da orta şiddetli lokal alerjik reaksiyonlardır. Hastalarınçoğunda bu reaksiyonlar tedavi sırasında erken zamanlarda başlamış, her bir GRAZAX alımınıtakip eden dakikalar ila saatler içinde devam etmiş ve 1 ila 7 gün içinde kendiliğinden hafiflemeeğiliminde olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tablosu, çim poleninin tetiklediği hafif ve orta dereceli astımı olan hastalar dahil mevsimsel çim poleninin indüklediği rinokonjunktiviti olan yetişkin

4 / 14

ve çocuk hastalarda, GRAZAX'ın araştırıldığı kontrollü klinik deneylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

İlaca bağlı istenmeyen reaksiyonlar aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak sıklıklarına göre gruplara ayrılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Çok yaygın: Nazofarenjit

Yaygın: Faranjit, rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Larenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Lenfodenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi, baş dönmesi Yaygın olmayan: Disguzi (tat almada bozukluk)

Göz hastalıkları:

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjunktivit

Yaygın olmayan: Konjonktival hiperemi, konjunktival tahriş, sulanmada artış, gözde şişlik, göz kapağı ödemi

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Kulak kaşıntısı

Yaygın olmayan: Kulak rahatsızlığı, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok yaygın: Boğazda tahriş

Yaygın: Hapşırma, astım, öksürük, boğazda kuruma, dispne, burun konjesyonu, farenks ödemi, burun akıntısı, alerjik rinit, orofarenjiyal ağrı, boğazda darlık, hırıltı, nazal pruritYaygın olmayan: Ses kısıklığı, farenjiyal eritem, farenjiyal hipoestezi, bademcik hipertrofisi,burun rahatsızlığı, orofarenkste rahatsızlıkSeyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Oral kaşıntı

Yaygın: Ağızda ödem, dudak şişmesi, oral rahatsızlık, ağızda uyuşma, stomatit, dilde şişme, yutma güçlüğü, karın ağrısı, ishal, hazımsızlık, bulantı, kusma, oral mukozal eritem, ağız ülseri,glossodini, dilde kaşınma

Yaygın olmayan: Damakta ödem, ağız kuruluğu, dudakta kabarcık oluşması, keilitis, oral ağrı, oral bozukluk, odinofaji, tükürük bezi büyümesi, aşırı tükürük salgısı, diş eti şişliği, diş eti

5 / 14

ağrısı, aftöz stomatit, dilde kabarcık oluşması, dil bozukluğu, dilde iltihaplanma, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, karında rahatsızlık, iştahsızlık, oral mukozada kabarcıkoluşması, dil ülseriSeyrek: Eozinofilik özofajit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü

Yaygın olmayan: Egzama, yüz şişmesi tarzında anjiyoödem, eritem, yüzde kızarıklık

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Halsizlik, göğüste rahatsızlık, ateş

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, sıcaklık hissi, kırıklık keyifsizlik, boğazda yabancı madde varlığı hissi

Eğer hasta tedavi sebebiyle önemli advers etkiler yaşarsa, anti-alerjik tedavi düşünülmelidir.

Pazara verildikten sonra elde edilen deneyime göre anafilaktik şok dahil olmak üzere ciddi anafilaktik reaksiyon vakaları rapor edilmiştir. Bu bakımdan tedavinin başında tıbbi kontrolönemli bir tedbirdir. Bazı vakalardaki ciddi anafilaktik reaksiyon ilk dozdan sonraki dozlardameydana gelmiştir. Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.

Şiddetli sistemik reaksiyonlar, anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, ses değişiklikleri, hipotansiyon ya da boğazda doluluk hissi durumunda derhal doktorabaşvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda tedavi ya kalıcı olarak kesilmeli ya da doktor tarafındanaksi tavsiye edilinceye kadar devam edilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

GRAZAX ile tedavi edilen çocuklar ve adelosanlarda bütün olarak yan etki profili yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir. Pediyatrik popülasyonda öksürük, kulak ağrısı, aftöz stomatit, farenjiyaleritem ve egzama istenmeyen etkiler bölümünde bildirilenden daha yüksek sıklıktagörülmüştür: öksürük çok yaygın ve diğer olaylar yaygın kategorisinde olmuştur. Olaylarağırlıklı olarak hafiften orta şiddetliye doğrudur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; fax: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Faz I çalışmalarında çim polen alerjisi olan yetişkin hastalar 1.000.000 SQ-T'ye kadar doza maruz kalmışlardır. Önerilen günlük 75,000 SQ-T dozun üstünde doza maruz kalan çocuklariçin veri yoktur.

Günlük tavsiye edilen dozdan daha yüksek doz alınmışsa, sistemik reaksiyon riski veya şiddetli lokal reaksiyonlar dahil yan etkilerin riski artabilir. Anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunumgüçlüğü, ses değişiklikleri ya da boğazda doluluk hissi gibi şiddetli sistemik reaksiyonlar

6 / 14

oluşursa, derhal tıbbi değerlendirme gerekir. Bu reaksiyonlar uygun semptomatik ilaçlarla tedavi edilmelidir.

Bu tür durumlarda tedavi kalıcı olarak kesilmeli ya da doktor tarafından aksi tavsiye edilmediği sürece devam edilmemelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alerjen ekstraktları, çim poleni.

ATC kodu: V01AA02.

Etki mekanizması

GRAZAX bir alerji immunterapisidir. Alerjen ürünleri ile alerjen immünoterapisi, daha sonraki allerjen maruziyetinde semptomlarda sürekli hafifleme; ilaç kullanma gereksiniminde azalmave yaşam kalitesinde yükselme sağlayarak alerjenlere immunolojik cevabın seyrini değiştirmekamacı ile alerjik kişilere tekrarlayan dozlarda alerjen uygulanmasıdır.

GRAZAX klinik olarak önemli semptomları olan hastalar için çim poleninin indüklediği rinit ve konjunktivitin hastalık seyrini değiştirici tedavisidir. Yetişkinlerdeki ve çocuklardakihastalık seyrinin değiştirilmesi, GRAZAX ile 3 yıllık tedaviden iki yıl sonra gözlenenrinokonjunktivitte tedavi sonrası sürekli etki ile gösterilmektedir.

Bağışıklık sistemi farmakodinamik etkinin hedefidir. Amaç hastanın tedavi edildiği alerjene karşı bir immün cevaba yol açmaktır. Spesifik immünoterapinin klinik etkileriyle ilgili tam vekesin etki mekanizması bütünüyle anlaşılmamış ve belgelenmemiştir. GRAZAX ile tedavininçime karşı sistemik kompetitif antikor cevabını indüklediği ve spesifik IgG4 artışını, tedavinin3 yılı boyunca tetiklediği görülmüştür. GRAZAX tedavisinin tamamlanmasından 2 yıl sonraspesifik IgG4'teki artış hala devam etmekteydi. Bu verilerin klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır.

Yetişkinlerde klinik etkililik

Günde bir-defa GRAZAX'ın rinokonjunktivitte etkililiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çok uluslu, rinokonjunktivite yol açan çim polen alerjisi olan 634 yetişkin hastayıiçeren bir çalışmada (GT-08) değerlendirilmiştir. Hastaların

%

72'sinde çim poleni dışında birya da daha fazla alerjene karşı deri prick testi pozitif bulunmuştur. Etkililik, bir çim polenmevsimi süresince ortalama günlük rinokonjunktivit semptomuna ve tedavi puanınadayandırılmıştır. Tedavi ilk çim poleni mevsiminin beklenen başlama tarihinden en az 16 haftaönce başlatılmıştır ve bütün yıl boyunca devam etmiştir.

Yetişkinlerde GRAZAX ile 3 yıl devam eden günlük bir tedavi, tedavi tamamlandıktan sonraki sürekli bir etki ile gösterildiği gibi (1 ve 2 yıl takip süresinin sonrasında gösterilen etki),hastalığın seyrinin değişmesiyle sonuçlanmıştır. Etkinin büyüklüğü, 2. sezondaki pik ve 3.sezondan 5. sezona kadar kademeli bir azalmaya yönelik olası bir eğilim ile 5 sezon boyuncadeğişmiştir (1 ek tedavi sezonu + 2 tedavisiz takip sezonu). Tedavi etkinliğinde meydana gelendeğişiklik, çim polenine maruz kalma değişimini takip etmiştir. Bununla birlikte, 3. ve 5.sezonlarda görülen tedavi etkisinin kademeli olarak azalmasına yönelik olası eğilimin tekaçıklamasının çim polenlerine maruziyete azalma olup olmadığı halen belirlenememiştir.

7 / 14

Çim polen mevsiminde, çim poleni dışında başka alerjenlerden kaynaklı anlamlı alerjik semptomları olan hastalarda GRAZAX'm etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

3 yıl devam eden günlük GRAZAX tedavisi (1-3 yıl) ve 2 yıllık takip (4.-5. yıl) sonrasındaki yetişkinlerdeki sonuçlar tablo 1 ve tablo 2'de verilmiştir:

Tablo 1 — Yetişkinlerde birincil etkililik sonlanım noktaları (1-5 yıl)

	Tedavi 1. yıl	Tedavi 2. yıl	Tedavi 3. yıl	Takip 4. yıl	Takip 5. yıl
Analize dahil edilmiş deneklerin sayısıA Grazax Plasebo	282 286	172 144	160 127	142 115	137 104
Rinokonjunktivit semptom puanı B
Grazax: Ortalama (Medyan) Plasebo: Ortalama (Medyan)	2,85 (2,6) 4,14 (3,8)	2,40 (1,94) 3,76 (3,45)	2,56 (2,04) 3,59 (3,23)	2,68 (2,27) 3,63 (3,27)	2,56 (2,18) 3,40 (3,15)
Ortalamalardaki fark Mutlak [Cl %95] Rölatif plasebo (%) [Cl %95] p-değeri ANOVA	1 ,29 [0,90; 1,68] %31 [%22;%41] <0,0001	1,36 [0,86; 1,86] %36 [%23;%49] <0,0001	1,04 [0,52; 1,56] %29 [%14;%43] 0,0001	0,95 [0,40; 1,50] %26 [%11;%41] 0,0007	0,84 [0,28; 1,41] %25 [%9;%37] 0,0037
Ortalamalardaki fark Mutlak Rölatif plasebo (%)	1,2 %32	1,51 %44	1,19 %37	1,00 %31	0,97 %31
Rinokonjunktivit tedavi puanıC
Grazax: Ortalama (Medyan) Plasebo: Ortalama (Medyan)	1,65 (1,0) 2,68 (2,2)	1,74 (0,46) 3,19 (1,71)	1,82 (0,82) 3,04 (2,07)	2,32 (1,23) 3,25 (2,58)	2,42 (1,62) 3,04 (2,06)
Ortalamalardaki fark Mutlak [Cl %95] Rölatif plasebo (%) [Cl %95] p-değeri ANOVA	1,03 [0,63; 1,44] %39 [%24;%54] <0,0001	1,45 [0,75; 2,16] %46 [%24;%68] <0,0001	1 , 22 [0,52;1,92] %40 [%17;%63] 0,0007	0,93 [0.14; 1,72] %29 [%4;%53] 0,0215	0,62 [-0,15; 1,38] %20 [%-8;%40] 0,1136
Ortalamalardaki fark Mutlak Rölatif plasebo (%)	1,2 %55	1,25 %73	1,25 %60	1,35 %52	0,44 %21
A Çalışma, başlangıçta 1- yıllı tamamlamıştır. Araştırma 2 yıl da351 denek kayıt için seçilmiş (mer634 deneğin bir temsilci alt grulgünlük verileri sağlayan bütün deıB Semptom puanı Çim polen me'Burun akması, burun tıkanıklığı, !sulanması gibi rinokonjunktivit segeçen kategorilerde uzamış çokazıdır. C Tedavi puanı: Çim polen mevsim ilaçlar loratadin (tablet başına 6 pıburun spreyi (fıslama başına 1 pua	C ARAŞTıRMA OLARAK PLANLANMıŞTıR. ORIJINAL 634 DENEKTEN 546'Sı ILK YıLı HA TEDAVI VE 2 YıLLıK TAKIP SÜRESI OLARAK UZATıLMıŞTıR. UZATMA IÇINDE DAHIL OLANKEZLERIN KAPANMASı SEBEBIYLE 74'ÜNÜN KAYDı YAPıLMAMıŞTıR) VE BUNLAR ORIJINALU OLMUŞTUR. ANALIZLERDEKI DENEKLERIN SAYıSı ÇIM POLENI MEVSIMI SÜRESINCEEKLERDIR. vsimi için her bir deneğin ortalama günlük rinokonjunktivit semptom puanı. ıapşırma, burun kaşıntısı, gözde kum hissi/kırmızı göz /gözde kaşıntı ve gözmptomları. Rinokonjunktivit semptom puanı aralığı 0-18'dir, üst değer bahsihiddetli semptomları içerir. Çalışmadaki tüm kayıtların %95'i 9 ya da daha ıi için her bir deneğin ortalama günlük rinokonj unktivit tedavi puanı. Kullanılan uan), olopatadin göz damlası (her damla 1,5 puan) (sadece 2-5. yıl), budesonidn) ve prednison 5 mg'dı (tablet başına 1,6 puan). Rinokonjunktivit tedavi puanı

8 / 14

süresince devam edilen GRAZAX tedavisi, semptom puanında %16'lık (p=0,071) bir azalma ve tedavi puanında %28'lik (p=0,047) bir azalma ile sonuçlanmıştır (tam analiz seti).

Çocuklarda klinik etkililik

GRAZAX'ın rinokonjunktivit üzerindeki kısa dönem etkililiği, çim poleninin tetiklediği astımlı veya astımsız rinokonjuktiviti olan 238 çocuğu içeren (5-16 yaş) randomize, çift-kör, plasebokontrollü bir çalışma (GT-12) ile araştırılmıştır. Hastalar tedaviye çim poleni mevsimindenönce başlamış ve tüm mevsim süresince devam etmiştir (tablo 3).

GRAZAX'ın uzun dönem etkililiği, klinik olarak önemli çim poleni alerjik rinokonjuktivit geçmişi olan ve astım geçmişi olmayan 812 çocuğu içeren (5-12 yaş) randomize, çift-kör,plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada (GT-21) araştırıldı.

GRAZAX ile 3 yıllık tedavi rinokonjunktivit semptomlarında tedavi sonrası sürekli etki ile sonuçlandı. 5 yıllık çalışma süresince, tedavinin tamamlanması sonrasında 2-yıllık takipsüresince ve çalışmanın sonunda değerlendirildiğinde rinokonjunktivit semptomları üzerindekietki açıktır. Klinik etkililik üzerine olan sonuçlar tablo 3'de gösterimektedir.

Tablo 3. Çocuklarda GRAZAX'm rinokonjunktivit üzerindeki etkililiği

	GRAZAX	Plasebo	Mutlak fark [Cl %95]	Rölatif Fark* (%) [Cl %95]	p-değeri
GT-12
Tüm analize katılan deneklerin sayısı	117	121
Birincil sonlanım nokta	arı
Rinokonjuktivit semptom puanı A	2,18	2,80	0,62 [0,10; 1,15]	%22 [%4; %38]	0,0215
Rinokonjuktivit tedavi puanıB	0,78	1,19	0,41	%34	0,0156
Anahtar ikincil sonlanım noktaları
Rinokonjuktivit semptom puanıA, Pikçim poleni mevsimi	2,84	3,91	1,07 [0,32; 1,81]	%27 [%9; %43]	0,0059
Rinokonjuktivit tedavi puanı B, Pik çim polenimevsimi	0,87	2,40	1,53	%64	0,0013
“İyi” olunan günler C	%52	%42	%9 r%1; %17]	%22 [%3; %45]	0,0225
GT-21
Tüm analize katılan deneklerin sayısı	398	414
İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde yıl			ık rinokonjunktivit semptomları0
Tedavi yılı 1	19,4	25,5	6,1 [2,7;9,4]	%24	<0,001
Tedavi yılı 2	20,3	28,8	8,4 [5,0; 11,9]	%29	<0,001

11 / 14

Tedavi yılı 3 21,9 31,1 9,23 [5,7; 12,8] %30 <0,001 Tedavi yılı 4 23,5 30,3 6,7 [3,1; 10,3]] %22 <0,001 Tedavi yılı 5 19,6 25,5 5,8 [2,2; 9,4] %23 0,002 İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde günlük rinokonjunktivit semptom arıE Takip yılı 5 15,2 19,5 4,4 [1,35; 7,4] %22 0,005

İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde günlük rinokonjunktivit tedavi puanıF

Takip yılı 5 4,9 6,7 1,8 %27 <0,001 [0,9; 2,7]

*Rölatif fark = | Mutlak farkl /Plasebo

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

GRAZAX içindeki alerjenlerin esas kısmı, gastrointestinal sistem lümeni ve dokularda aminoasitlere ve küçük polipeptidlere ayrılması beklenen polipeptid ve proteinlerdir. GRAZAXiçindeki alerjenlerin vasküler sistem içerisine anlamlı düzeyde absorbe olmasıbeklenmemektedir.

GRAZAX içindeki alerjenlerin vasküler sisteme anlamlı düzeyde absorbe olması beklenmediğinden, GRAZAX'ın farmakokinetik profilini ve metabolizmasını araştırmak üzerehayvanlar üzerinde hiçbir farmakokinetik çalışma ya da klinik çalışma yürütülmemiştir.

12 / 14

Dağılım:

Geçerli değildir. Bkz. Emilim

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir. Bkz. Emilim

Eliminasyon:

Geçerli değildir. Bkz. Emilim

Doğrusallık:

Sadece tek doz mevcut olduğundan geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite ve farelerde üreme toksisite alanındaki konvensiyonel çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya koymamıştır. Köpekler üzerindeki toksikolojik çalışmalarda 52haftalık günlük dozlama erkeklerde vaskülit / perivaskülit ile ilişkilendirilmiştir fakatkadınlarda ilişkilendirilmemiştir. İnsanlarda vaskülit/perivaskülit gelişme riskibeklenmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Balık jelatini Mannitol

Sodyum hidroksit (pH düzenleyicisi)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu tıbbi ürünün herhangi bir özel saklama talimatı yoktur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Dış karton kutuda, çıkarılabilir alüminyum folyolu alüminyum blister kartlar. Her bir blister kart 10 oral liyofilizat içerir.

Ambalaj büyüklükleri: 30 (3x10) oral liyofilizat ve 100 (10x10) oral liyofilizat.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALK İlaç ve Alerji Ürünleri Ticaret Anonim Şirketi Sahrayıcedid Mahallesi Halk Sokak, No:42/A Kadıköy-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/800

13 / 14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.11.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14