Uniretic 15 Mg/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

UNIRETIC 15 mg/ 25 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her 1 film tablette;

Etkin madde:

Moeksipril hidroklorür 15 mg

Hidroklorotiyazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 252,8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oval, konveks, bir yüzü çentikli, sarı renkli, bir yüzünde S/P, diğer yüzünde 725 yazılı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

UNIRETIC, yetişkinlerde esansiyel hipertansiyonun tedavisinde, moeksipril hidroklorür veya hidroklorotiyazid (HCTZ) monoterapisinden sonra ilave kan basıncı kontrolü gerekendurumlarda endikedir.

Bu sabit doz kombinasyonu, aynı oranlarda verilen bireysel bileşenler ile kan basıncı stabilize edilmiş olan hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

15 mg moeksipril hidroklorür ve 25 mg hidroklorotiyazidden oluşan kombinasyon ile kan basıncı stabilize edilmiş olan hastalar, günde bir kez sabahları, bir adet UNIRETIC

almalıdırlar.

Sabit doz kombinasyonları başlangıç tedavisinde tavsiye edilmemektedir. Bu nedenle, kan basıncı tek başına moeksipril ya da hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol edilemeyen birhastaya - hastanın kan basıncı, bu bileşenlerin aynı oranlarda verilen serbest kombinasyonuylastabilize edildiği takdirde - moeksipril hidroklorür ve hidroklorotiyazidin sabit kombinasyonuverilebilir.

Uygulama şekli:

Oral yol ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

UNIRETIC ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara verilmemelidir (kreatinin klirensi <40 ml/dk). Hafif veya orta düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda(kreatinin klirensi >40 ml/dk ve <60 ml/dk) söz konusu sabit kombinasyon çok dikkatliuygulanmalıdır.

Ayrıca, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedavi eden hekimin böbrek fonksiyonunu da çok yakından izlemesi gerekir.

Ciddi karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Pediyatrik popülasyon

UNIRETIC çocuklara verilmemelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

UNIRETIC aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin madde veya içerikte yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık olması durumunda

• Önceki ADE-inhibitörü tedavisine eşlik eden anjiyonörotik ödem geçmişiolanlarda

• Kalıtsal/idiyopatik anjiyonörotik ödemli hastalarda

• Renal arter stenozu (bilateral veya anatomik veya fonksiyonel tek böbreğinstenozisi)

• Aliskiren ile tedavi gören diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60ml/dk/1,73 m ) olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

• Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olanlar

• Böbrek fonksiyonlarında ciddi bozukluk (kreatinin klirensi <40 ml/dk)

• Ciddi karaciğer yetmezliği

• Anüri

• Önemli hemodinamik aortik veya mitral kapakçık stenozu

• Hipertrofik kardiyomiyopati

• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemi

• Gebelikte (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

Hayatı tehdit edici anaflaktik reaksiyon riskinden kaçınmak için ADE inhibitörleri aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Diyaliz veya poli-(akrilonitril, natrium-2-metilallilsülfonat) yüksek-taşma-membranlı hemofiltrasyon boyunca

• Dekstran sülfatlı düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi boyunca

• Böcek zehirlenmelerine (örneğin; arı veya yaban arısı sokması) karşıdesensitizasyon tedavileri boyunca

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Moeksipril hidroklorür aşağıda belirtilen hasta gruplarında özellikle dikkatle kullanılmalıdır:

• Klinik olarak ciddi serum elektrolit bozukluğu olan

• Düşük immün yanıta sahip

• Kollajen vasküler hastalığı olan (lupus eritamatozus, skleroderma gibi)

• Beraberinde immun sistemi baskılayan ilaç (kortikosteroid, sitostatik ajanlar,antimetabolitler) veya alloprinol, prokainamid, lityum kullanımı olan hastalar.

• ADE inhibitörü tedavisine başlandığında aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kanbasıncı takibi yapılmalı ve laboratuvar incelemeleri sık bir şekilde takip edilmelidir

.

• Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klirensi 40-60 ml/dk )

• Ciddi hipertansiyon, renal hipertansiyon

• Kardiyak yetmezlik

• Tuz ve/veya sıvı eksikliğinde

• 65 yaşından büyük hastalar

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli veyeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Hipotansiyon:

Moeksipril hidroklorür/HCTZ özellikle tedavinin başlangıcında başdönmesi, zayıflık hissi ve görmede bulanıklık semptomları ile seyreden kan basıncında ciddi düşüşlere neden olabilir.Nadiren senkop görülebilir. Moeksipril ve hidroklorotiyazid verilen hastaların %8'indesemptomatik hipotansiyon görülmüştür ve hastaların yaklaşık %1'inde tedavinin kesilmesineneden olmuştur. Komplike olmayan hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon nadirdirve genellikle uzun süreli diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare veyakusmanın sonucu olarak hacim ve/veya tuz kaybı olan hastalarda oluşabilir. Hacim ve/veyatuz kaybı moeksipril hidroklorür/HCTZ ile tedaviye başlamadan önce düzeltilmelidir.

Böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği konjestif kalp rahatsızlığı olan hastalarda, ADE inhibitör tedavisinin sebep olduğu aşırı hipotansiyon oligüri veya azotemi ya da nadirenakut renal bozukluk ve mortalite ile ilişkilendirilebilir. Böyle hastalarda moeksiprilhidroklorür tedavisinin başlatılması ve her doz artırılması yakın medikal gözlem altındaolmalıdır.

Hipotansiyon meydana geldiğinde, hastaya sırtüstü yatar pozisyonu verilmeli ve gerekiyorsa

i.v sodyum klorür solüsyonu infüzyonu uygulanmalıdır. Moeksipril hidroklorür/HCTZ tedavisine genellikle kan basıncı ve sıvı hacmi normale döndüğünde devam edilebilir.Moeksipril 7,5/hidroklorotiyazid 12,5 mg tedavisi ile aşırı kan basıncı düşüşü yaşananhastalarda moeksipril 3,75/hidroklorotiyazid 6,25 mg dozlarında verilebilir.Renin-Anjiyotensin Sisteminin anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri veyaaliskiren ile çift yönlü blokajı monoterapi ile karşılaştırıldığında, hipotansiyon riskinde artışaneden olur (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri/Renin-Anjiyotensin sisteminin çiftyönlü blokajı ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Moeksipril/HCTZ ve Renin-Anjiyotensin Sistemini etkileyen diğer ajanları kullananhastalarda kan basıncı, böbrek fonksiyonları ve elektrolit düzeyleri yakından izlenmelidir.

Renal vasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörü tedavisi başlanmadan önce böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Moeksipril hidroklorür ile tedavi olan renal vasküler hipertansiyonlu hastalarda böbrekyetmezliği ve şiddetli hipertansiyon gelişmesi riski artar. Renal fonksiyon bozukluğu sadeceserum kreatininindeki hafif değişikliklerle gözlenir. Renal arter stenozu durumlarında(bilateral veya anatomik veya fonksiyonel tek böbreğin stenozu) ADE inhibitörlerikontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

ADE inhibitörlerinin renin anjiyotensin aldosteron sistemini inhibe etmesinin bir sonucu olarak, hassas bireylerde böbrek fonksiyonlarında değişiklikler gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem aktivitesine bağlı ciddi konjestif kalp yetmezliği olanhastalarda; moeksipril hidroklorür de dahil ADE inhibitörleri ile tedavi, oligüri ve/veyaprogresif azotemi ve nadiren akut renal bozukluk ve/veya mortaliteye neden olabilir.Öncesinde böbrek vasküler rahatsızlığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özelliklemoeksipril hidroklorür ile birlikte diüretik kullanıldığında genellikle minör veya geçici olarakkan üre nitrojeni ve serum kreatininde artış gelişebilmektedir. Bu durum, geçmişinde böbrekbozukluğu olan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Moeksipril hidroklorür/HCTZ dozununazaltılması ve/veya diüretik kesilmesi gerekebilmektedir.

Orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 40 - 60 ml/dk veya serum kreatinin >1,2 mg/dl ve <1,8 mg/dl) olan hastalarda: mevcut moeksipril hidroklorür/HCTZdoz ayarlamasına ihtiyaç duyulmamaktadır. Daha şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda,tiazidler yerine loop diüretikleri tercih edilir, moeksipril hidroklorotiyazid önerilmez.

(bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Klinik ilişkili proteinüri (protenüri >1g/d):

Proteinüri özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya moeksipril hidroklorürün yüksek dozlarında ortaya çıkabilmektedir.

Anjiyonörotiködem:

ADE-inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda, özellikle ilk bir hafta, yüz, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glottis veya larinks ve ekstremitelerde anjiyonörotik ödem geliştiğibildirilmiştir. Fakat çok nadir vakalarda şiddetli anjiyoödem ADE inhibitörlerle uzun dönemlitedavide bile gelişebilir. Tedavi derhal kesilmeli ve antihipertansif başka sınıf bir ilaç iletedavi edilmelidir. Plasebo kontrollü deneylerde, moeksipril hidroklorür/HCTZ ile tedaviedilen hastaların %0,5'inden daha azında anjiyoödem veya yüz ödemi gösteren semptomlarmeydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbirinde hayati tehlike gözlenmemiştir.

Anjiyonörotik ödem dil, glottis veya larinkste gelişmişse; havayolu kapanması oluşabilir ve bu durum fatal olabilir. Acil tedavi olarak kortikosteroid, Hı-reseptör antagonisti ve H₂reseptör antagonistlerinin intravenöz uygulamasını içermelidir. Yukarda bahsedilen tedavi ilehastanın durumu düzeltilemezse, EKG izlenmesi ile epinefrin intravenöz olarak yavaşçauygulanır.

ADE inhibitör tedavisi ile ilgili Cı-inaktivatör eksikliğine bağlı kalıtsal anjiyonörotik ödem durumunda, tedaviye ek olarak Cı-inaktivatör uygulanmalıdır.

Ayrıca, intübasyon veya trakeotomi düşünülmelidir.

(bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

İntestinal anjiyonörotik ödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda intestinal anjiyonörotik ödem rapor edilmiştir. Bu hastalarda bulantı ve kusma ile eşlik eden/etmeyen karın ağrısı görülmüştür. Bazıvakalarda yüzde anjiyonörotik ödem geçmişi önceden bildirilmemiştir ve Cı-esteraz seviyesinormaldir. İntestinal anjiyonörotik ödem, abdominal CT-scan, ultrason veya ameliyat ileteşhis edilir. ADE inhibitörleri kesildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. Karın ağrısışikayeti olan ADE-inhibitör tedavisi gören hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyonörotiködem de dahil edilmelidir.

Hamilelik:

ADE inhibitörü ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Devam eden ADE inhibitörü tedavisinin zorunlu olmaması durumunda, gebe kalmayı planlayan hasta için gebeliktekullanımda güvenlik profili belirlenmiş olan alternatif antihipertansiyon tedavisinegeçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE-inhibitörü hemen kesilmeli ve eğer uygunsaalternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve bölüm 4.6. Gebelik).

Öksürük:

Bir ADE inhibitörüyle tedavi sırasında kuru ve non prodüktif öksürük olabilir; öksürük tedavinin kesilmesinden sonra kaybolur. Moeksipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu ileyapılan kontrollü deneylerde; bu kombinasyon ile tedavi edilen hastaların %5'inde ve plaseboverilen hastaların %2'sinde öksürük görülmüştür.

Yaşlılarda:

Klinik olarak normal renal ve hepatik fonksiyonlara sahip yaşlı hastaların (65 yaşından büyük) moeksiprilat C maks ve EAA değerleri gençlerinkinden daha yüksektir. Moeksiprilhidroklorür/HCTZ ile mevcut verilere göre normalde doz ayarlamasına gerek yoktur.Tedavininbaşlangıcında ve tedavi süresince renal fonksiyon değerlendirilmesi

önerilmektedir.

Serum elektrolit dengesizlikleri:

Moeksipril ile yapılan klinik deneylerde, hipertansif hastaların yaklaşık %2,6'sında kalıcı hiperkalemi (serum potasyum >5,4 mEq/l) meydana gelmiştir. ADE inhibitörlerine bağlıolarak hiperkaleminin gelişmesi için risk faktörleri; böbrek yetmezliği ve/veya kalpyetmezliği, diabetes mellitus ve potasyum tutucu diüretikler, potasyum suplemanları ve/veyatuz yerine geçen potasyum içeren maddelerin konkomitant kullanımını kapsamaktadır. Bumaddeler moeksipril hidroklorür/HCTZ ile birlikte (eğer kullanılacaksa) dikkatlekullanılmalıdır.

Tiyazid diüretik tedavisi; hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ile ilişkilendirilmiştir. Hipokalemi riski en fazla, karaciğer sirozu olan hastalarda, hızlı diürezgeçiren hastalarda, yetersiz miktarda oral elektrolit alan hastalarda ve kortikosteroid veyaACTH ile konkomitant tedavi uygulanan hastalarda görülür. Moeksipril hidroklorür/HCTZ ileyapılan klinik çalışmalarda, moeksipril ve hidroklorotiyazid'in serum potasyum düzeyi

üzerinde karşı dengeleyici etkisi olduğu gösterilmiştir; ki böylece, bu kombinasyonun, serum potasyum üzerine net olarak bir etkisi olmayacaktır. Ancak, hastalar, hekimlerine danışmadanpotasyum suplemanları veya potasyum içeren tuz yerine geçen maddeleri kullanmamalıdır.Klorür açığı genellikle hafif düzeydedir ve sadece olağandışı koşullarda (karaciğer hastalığıveya böbrek rahatsızlığı) özel bir tedavi gerektirir. Ödemli hastalarda dilusyonel hiponatremigörülebilir. Uygun tedavi yöntemi; hiponatreminin hayati olabileceği bazı ender durumlarharicinde, tuz verilmesinin yerine su alımının kısıtlanmasıdır. Aktüel tuz deplesyonudurumunda, yerine geçecek tedavi tercihe bağlı tedavidir. Kalsiyumun vücuttan atılmasıtiazidler ile azalır. Uzun süreli tiazid tedavisi sırasında birkaç hastanın paratiroid bezindehiperkalsemi ve hipofosfatemiye bağlı patolojik değişiklikler görülmüştür. Daha ciddihiperparatiroidizm komplikasyonları (böbrek taşı oluşumu, kemik rezorpsiyonu ve peptikülser oluşumu gibi) görülmemiştir.

Tiyazidler magnezyumun üriner yolla atılmasını artırabilir ve bu durum hipomagnezemiye yol açabilir. Tiyazid diüretikleri kullanan hastalarda, sıvı veya elektrolit dengesizliğe bağlı klinikbelirtiler gözlenir. Ağız kuruluğu, susama, halsizlik, uyuşukluk, uyuklama, huzursuzluk, kasağrıları veya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve mide bulantısı vekusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklar, sıvı veya elektrolit dengesizliğini gösterenbelirtilerdir.

Diğer metabolik rahatsızlıklar:

Tiazid diüretikleri, glukoz toleransını düşürebilir ve kolesterol ile trigliseritlerin serum düzeylerini yükseltebilir. Bu etkiler genellikle önemsizdir. Tiazid diüretiklerin, bazıhastalarda hiperürisemi ve/veya gut oluşumu ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. Bu etkinin dozabağlı olduğu sanılmaktadır.

Cerrahi ve Anestezi:

Hipotansiyona neden olan ajanlarla cerrahi veya anestezi gerçekleştirilen hastalarda, moeksipril hidroklorür kompanse edici renin salımını bloke edecektir. Bu mekanizma sonucugelişen hipotansiyon hacim genişletilmesi ile düzeltilebilmektedir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler)

Nötropeni/Agranülositoz:

Diğer ADE inhibitörleri, komplike olmayan hastalarda nadiren, fakat daha sık olarak sistemik lupus eritamatozus veya skleroderma gibi kollajen-vasküler hastalığına sahip böbrek

rahatsızlığı olan hastalarda agranülositoz ve kemik iliği depresyonuna sebep olmaktadır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, moeksipril hidroklorürün, kaptopril ile benzeroranlarda agranülositoza neden olmadığını göstermek için yetersizdir. Buna rağmen diğerADE inhibitörlerinde görüldüğü üzere, moeksipril verilen hastalarda şiddetli nötropeni(mutlak nötrofil sayısı <500/mm ) vakalarına rastlanmamıştır. Kollajen vasküler rahatsızlığıolan hastalarda, özellikle hastalığa böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik ediyorsa lökositsayımının izlenmesi gerekmektedir.

Lupus:

Tiazid diüretiklerinin sistemik lupus eritamatozusu alevlendirdiği ve aktive ettiği raporlanmıştır.

Akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid grubu olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomuyla sonuçlanan kendine özgü bir reaksiyona neden olabilir. Belirtiler ilaç alındıktansonraki ilk birkaç saatten, sonraki haftaya kadar akut olarak görme keskinliğinin azalmasıveya göz ağrısı şeklinde başlayabilir. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcıgörme kaybına yol açabilir. İlk tedavi mümkün olduğunca hızlı şekilde hidroklorotiyazidtedavisinin kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol edilemediği durumda acil tıbbi veyacerrahi tedaviler düşünülmelidir. Sulfonamid veya penisilin allerjisi öyküsü, akut açıkapanması glokomu gelişmesi için risk faktörleri arasında yer almaktadır.

Etnik durum:

Siyah derili hastalarda ADE inhibitörleri antihipertansif olarak daha az etkilidir. Bu hastalar daha yüksek anjiyoödem riski taşırlar.

Renin-Anjiyotensin Sisteminin (RAS) çift yönlü blokajı:

Renin-Anjiyotensin Sisteminin anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri veya aliskiren ile çift yönlü blokajı monoterapi ile karşılaştırıldığında, hipotansiyon, senkop, inme,hiperkalemi riskinde artışa ve böbrek fonksiyonlarında değişikliğe (akut böbrek yermezliğigibi) neden olur. Moeksipril hidroklorür ve Renin-Anjiyotensin Sistemini etkileyen diğerajanları kullanan hastalarda kan basıncı, böbrek fonksiyonları ve elektrolit düzeyleri yakındanizlenmelidir. Aliskiren ile tedavi gören diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60ml/dk/1,73 m ) olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve bölüm

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Laktoz:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum takviye ediciler:

Moeksipril serum potasyumunu artırabilir; çünkü aldosteron salgısını azaltmaktadır. Yukarıda belirtildiği üzere, moeksipril ve hidroklorotiyazid serum potasyumu üzerinde karşıdengeleyici etkiye sahiptir; ve bu nedenle serum potasyum üzerinde hiçbir etkisigörülmeyecektir. Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, amilorid, triamteren) veyapotasyum takviye ediciler, hiperkalemi riskini artırabilir. Bu nedenle, bu tip ajanların birliktekullanımı gerekli ise, dikkatle uygulanmalı ve hastanın serum potasyum düzeyi izlenmelidir.

Lityum:

Lityum tedavisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda artmış serum lityum seviyeleri ve toksisite sendromları raporlanmıştır. Tiyazid diüretikleri ile birlikte kullanım lityumtoksisite riskini arttırabilir ve halihazırda artmış lityum toksisite riskini güçlendirebilir.Moeksipril hidroklorür/HCTZ ile lityum kullanımı önerilmez, ancak kombinasyon zorunluise, serum lityum seviyelerinin dikkatlice izlenmesi gereklidir.

Anestezik ilaçlar:

Moeksipril hidroklorür/HCTZ belirli anestezik ilaçların hipotansif etkisini artırabilir.

Narkotik ilaçlar/Antipsikotikler:

Tiyazid diüretikleri ile tedavi gören hastalarda ortostatik hipotansiyon görülebilir. Antihipertansif ajanlar:

Moeksipril hidroklorür/HCTZ'un hipotansif etkisi artabilir. Tiazid diüretiklerin, beta blokerler ile birlikte uygulanması hiperglisemi riskini artırır. Tiazid diüretikler, diazoksidinhiperglisemik etkisini artırabilir.

Allopurinol, sitostatik veya immünosupresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid:

Bu maddelerin, moeksipril hidroklorür/HCTZ ile birlikte uygulanması, lökopeni riskinin artmasına yol açabilir ve elektrolit deplesyonunu, özellikle de hipokalemiyi yoğunlaştırabilir.Tiazid diüretiklerin kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivite oranını artırabilir.

Non-Steroidal Anti-enflamatuar İlaçlar:

Non-steroidal anti enflamatuar ilaçlar moeksipril hidroklorür/HCTZ'in diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir. Bundan başka, non-steroidal anti enflamatuarlar ve ADEinhibitörleri, serum potasyumunda artış üzerinde aditif etki ve böbrek fonksiyonlarındaazalmaya neden olabilmektedir. Bu etkiler geçicidir ve özellikle de böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda ortaya çıkar.

Antasidler:

ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımında azalmaya neden olabilir.

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler, moeksipril hidroklorür/HCTZ'in antihipertansif etkilerini azaltabilir; istenilen etkinin sağlandığından emin olmak için hastalar dikkatle izlenmelidir.

Alkol:

Alkol hipotansif etkiyi arttırır.

Gıda:

Gıdalar, ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltabilir.

Antidiyabetik ajanlar:

Tiazid diüretiklerin ve ADE inhibitörlerinin, diyabetik ajanlarla (oral ajanlar ve insülin) birlikte kullanımı söz konusu olduğunda antidiyabetik ajanın dozajının ayarlanmasıgerekebilir. Olası bir renal fonksiyon yetmezliğinden dolayı, metformin tedavisi sırasında,HCTZ, laktik asidoz riskini artırabilir.

D Vitamini ve kalsiyum tuzları:

Tiazid diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte uygulanması serum kalsiyum düzeylerindeki artışı potansiye edebilir.

Tuz:

Tuz, moeksipril hidroklorür/HCTZ'in antihipertansif etkisini hafifletebilir.

Yüksek dozlarda salisilatlar:

Yüksek dozda salisilat, hidroklorotiyazidin merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturduğu toksik etkiyi potansiye edebilir.

Kaliüretik diüretikler (furosemid gibi), glukokortikoidler, ACTH, karbenoksolon, amfoterisin B, penisilin G, salisilatlar veya laksatiflerin suistimali:

Tiazid diüretiklerin, bu ajanlar ile birlikte kullanımı, elektrolit deplesyonunu, özellikle de hipokalemiyi yoğunlaştırabilir.

Kas gevşeticiler, nondepolarizasyon:

HCTZ'nin, kas gevşeticiler ile birlikte kullanılması, tubokurarin gibi maddelerin kas gevşetici etkisini potansiyelize edebilir ve etki süresini uzatabilir (anestesizte UNIRETIC kullanıldığınadair bilgi verilmelidir).

Antikolinerjik ajanlar:

Tiazid diüretiklerin biyoyararlanımı, antikolinerjik ajanlar (atropin, biperidon gibi) sayesinde artırılabilir; bunun nedeni gastrointestinal motilitede ve mide boşalım hızındaki azalmadır.

Katekolaminler (epinefrin gibi):

Hidroklorotiyazidin katekolaminler ile birlikte uygulanması, katekolaminlerin etkinliğini azaltabilir.

Sitostatik ajanlar (siklofosfamid, fluorourasil, metotreksat):

Sitostatik ajanların kullanımı, hidroklorotiyazidin kemik iliği üzerindeki toksisitesini artırabilir ve özellikle de granülositopeniye yol açabilir.

Torsades de Pointes'e neden olan non-antiaritmik ilaçlar (astemizol, bepridil, eritromisin IV, halofantrin, sultoprid, terfenadin, vinkamin gibi) ve Torsades de Pointes'e neden olanantiaritmik ilaçlar:

HCTZ, hipokalemiye bağlı Torsades de Pointes riskini artırabilir.

Dijital glikozitler:

Dijital glikozitlerin etkinliği ve yan etkileri, potasyum ve/veya magnezyum yetersizliğinin birlikte bulunmasıyla potansiyelize olabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımı hemolitik anemiye yol açabilir. Kolestipol/kolestiramin:

Anyonik reçine değişimi bulunması halinde hidroklorotiyazid absorpsiyonu zayıflar. Tek bir doz kolestiramin veya kolestipol reçineleri hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinalsistemdeki absorpsiyonunu sırasıyla %85-%43 oranında azaltır.

Amantadin:

Tiazid diüretiklerin uygulanması, amantadin'e bağlı advers etki riskini artırabilir.

İyotlu kontrast maddeler:

Özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler, HCTZ, akut renal yetersizlik riskini artırabilir.

Altın:

Enjektabl altın (sodyum aurotiyomalat) ile beraber ADE inhibitörü tedavisi gören hastalarda ender olarak nitritoid reaksiyonlar (semptomlar yüzde flushing, bulantı, kusma ve bayılmayaneden olabilen hipotansiyondur) bildirilmiştir.

Renin-Anjiyotensin Sisteminin (RAS) çift yönlü blokajı:

Renin-anjiyotensin Sisteminin anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri veya aliskiren ile çift yönlü blokajı monoterapi ile karşılaştırıldığında, hipotansiyon, senkop, inme,hiperkalemi riskinde artışa ve böbrek fonksiyonlarında değişikliğe (akut böbrek yetmezliğigibi) neden olur. Moeksipril hidroklorür ve Renin-Anjiyotensin Sistemini etkileyen diğerajanları kullanan hastalarda kan basıncı, böbrek fonksiyonları ve elektrolit düzeyleri yakındanizlenmelidir.

Diyabetli hastalarda aliskiren ve moeksipril hidroklorür birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dk/1,73 m ) olan hastalarda aliskiren ve moeksipril hidroklorür birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

UNIRETIC gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik döneminde ADE-inhibitörü ve tiazid diüretikleri kullanılıyorsa hemen kesilmeli ve eğer uygunsaalternatif tedaviye başlanmalıdır.

ADE inhibitörleri:

ADE inhibitörleri plasentayı geçer ve hamile kadınlarda fetal ve neonatal morbidite ve mortaliteye sebep olabilir. Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü alımını takibenteratojenite riskine dair epidemiyolojik kanıtlar kesin olmamakla birlikte riskte küçük bir artışgöz ardı edilemez.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalmanın insan fötotoksisitesi (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidromniyos, kafatası kemikleşmesinde gerileşme, ölüm)ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) arttırdığı bilinmektedir.Oligohidramniyoza eşlik eden uzuv kontraktürü, kraniyofasial deformasyonlar, hipoplastikakciğer gelişimi ve intrauterin büyüme geriliği bildirilmiştir. Gebeliğin ikinci trimesterindeADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda, böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrasonile kontrolü önerilmektedir. Rahimde ADE-inhibitörüne maruz kalan bebekler hipotansiyon,oligüri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmelidir. Oligüri, kan basıncı ve renalperfüzyon desteği ile tedavi edilmelidir.

Hidrokolorotiyazid:

Hidrokolorotiyazidle, hamilelik süresince özellikle ilk trimesterde sınırlı deneyim vardır. Hayvan deneyleri yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayı geçer.

Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, ikinci ve üçüncü trimesterda kullanımı fötoplasental dolaşımı tehlikeye atabilir ve sarılık, elekrolit dengesinde bozukluk vetrombositopeni gibi fötal ve neonatal etkilere yol açabilir.

Hidroklorotiyazid hastalığın seyri üzerinde olumlu etkisi olmadan, plazma hacminin azalması

ve plasental hipoperfüzyon riski nedeniyle gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve gestasyonel ödem için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka tedavilerin kullanılamayacağı nadir durumlar dışında hamile kadınlardaki esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır.

Moeksipril hidroklorür+ hidroklorotiyazid alan kadınlar, hamile kaldıkları zaman fetusa olası zararlar konusunda bilgilendirilmelidirler.

Laktasyon dönemi

ADE inhibitörleri:

Emzirme döneminde moeksipril hidroklorürün kullanılabileceğine dair hiçbir bilgi bulunmadığı için emzirme döneminde kullanımı önerilmez. Özellikle yeni doğan ya da erkendoğan bebeklerin emzirme döneminde, kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profilinesahip daha iyi bir alternatif tercih edilir.

Hidroklorotiyazid düşük oranlarda anne sütüne geçmektedir. Yenidoğanda/infantta anne sütü ile maruz kalınan hidroklorotiyazidin etkisi bilinmemektedir. Emzirme süresince tiyazidler sütsalgılanmasında azalma hatta baskılanma ile ilişkilendirilmiştir.

Emzirmenin bırakılması veya moeksipril hidroklorür+hidroklorotiyazid tedavisine devam edilmemesi kararı emzirmenin çocuk için faydası ve kadın için tedavinin faydasına göreverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu ilacın, araç kullanma kabiliyeti üzerine etkilerine dair herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç sürerken veya makineleri kullanırken, bazen baş dönmesi veya halsizlik olabileceği gözönünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Istenmeyen etkiler aşağıdaki listede sıralandırılmış olup, sıralamada kullanılan sıklık dereceleri aşağıda belirtildiği şekildedir:

Çok yaygın ( >1/10); yaygın ( >1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( >1/1.000 ila <1/100); seyrek ( >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek ( <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Sküamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları*

Yaygın olmayan: Anemi

,

nötropeni, eozinofili, trombositopeni (özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu veya kollajenozis olanlarda ya da allopurinol, prokanamid veya immunsupresifilaç kullananlarda)

Seyrek: Hemokonsantrasyon (HCTZ kaynaklı)

Çok seyrek: Pansitopeni, agranülositoz *Ayrıca bakınız d¹⁾

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah kaybı, kilo kaybı

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Depresyon, konfüzyon, anksiyete, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı, sersemlik

Seyrek: Konvülsiyon, yorgunluk, parestezi, denge bozukluğu, uyku hali, uyku bozuklukları, karıncalanma hissi veya tat alma duyusunda değişiklik veya geçici tat alma kaybı, parezi(HCTZ kaynaklı artmış hipokalemi)

Çok seyrek: Geçici iskemik atak, iskemik stroke

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme, gözyaşı üretiminde azalma (HCTZ kaynaklı)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Çok seyrek: Miyokardiyal infarktüs, anjina pektoris, ritm bozuklukları, taşikardi, çarpıntı *Ayrıca bakınız c¹⁾

Vasküler hastalıkları*

Yaygın: Hipotansiyon Yaygın olmayan: Senkop

Çok seyrek: Emboli (Özellikle damar yetmezliğinden şikayetçi yaşlı hastalarda, yüksek HCTZ dozundan kaynaklanan), tromboz, vasküler kolaps*Ayrıca bakınız c²⁾ d²⁾

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları*

Yaygın: Öksürük
Yaygın olmayan: Glottis veya larinksi kapsayan fatal havayolu tıkanmasını içeren** anjiyonörotik ödem, bronşit
Seyrek: Sinüzit, farenjit, rinit gibi solunum sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Pulmoner infiltrasyon, astım, bronkospazm, pulmoner ödem (muhtemelen HCTZ'e karşı alerjik reaksiyon sebebi ile)
*Ayrıca bakınız c³⁾ d³⁾

**Tedavi için ayrıca bakınız c³⁾

Gastrointestinal hastalıkları*

Yaygın olmayan: Sindirim bozuklukları, üst abdominal rahatsızlık, dispepsi, diyare,
konstipasyon, meteorizm, kusma, bulantı
Çok seyrek: Pankreatit, ileus, stomatis, glositis, ağız kuruluğu

*Ayrıca bakınız d⁴⁾

Hepato-bilier hastalıkları*

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve/veya serum biluribin değerlerinde artış Çok seyrek: Hepatit, kolestatik ikter, karaciğer fonksiyon bozuklukları*Ayrıca bakınız c⁴⁾

Deri ve derialtı doku hastalıkları*

Yaygın olmayan: Anjionörotik ödem** (dudak, yüz ve/veya ekstremiteleri içeren), ürtiker, kaşıntı, alerjik deri reaksiyonları (örn. ekzantem)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit, kutanöz lupus eritematozus (HCTZ ile), toksik epidermal nekroliz, pemfigus, eritema multiforme, deride kızarıklık*Ayrıca bakınız c³⁾ c⁵⁾ d⁵⁾

**Ayrıca bakınız c³⁾ Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Anjiyonörotik ödeme sebep olan havayolu tıkanmasının tedavisi için tavsiyeler

Kas iskelet sistemi bozuklukları

Seyrek: Kas krampları (HCTZ kaynaklı artmış hipokalemi), miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Poliüri, oligüri, azotemi
Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, proteinüri

Akut böbrek yetmezliği, moeksipril hidroklorür de dahil olmak üzere ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)Çok seyrek: İnterstisyal nefrit (bakteriyel olmayan)

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek: İmpotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Yorgunluk Seyrek: HalsizlikÇok seyrek: Susuzluk

Araştırmalar*

Yaygın olmayan: Hemoglobin konsantrasyonunda azalma, hemotokrit sayımında azalma, lökosit veya platelet sayımında azalma (özelikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda)Seyrek: Serum üre (kan üre nitrojen) ve serum kreatinin artışı, hiperkalemi, hiponatremi(özelikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda), artmış protenüri, artmış bilurubin, artmışkaraciğer enzimleri*Ayrıca bakınız c⁶⁾

c. Bu bölüm bireysel ciddi ve /veya sıklıkla karşılaşılan yan etkilerin karakterizasyonu veya bazı vakaların raporları olması durumundaki bilgileri içerir.

İlave olarak spesifik yan etkilerin oluşmaması için alınması gereken önlemler veya spesifik yan etkilerin oluşması durumunda yapılması gerekenler aşağıda belirtilmiştir.

c¹⁾ Kardiyak hastalıkları Kardiyak hastalıkları

Hidroklorotiyazidin sebep olduğu hipokalemi sonucu olabilecek EKG değişiklikleri ve kardiyak ritim bozuklukları.

c²⁾ Vasküler hastalıkları Vasküler hastalıkları

Risk gruplarında moeksipril hidroklorürün hipotansiyona sebep olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Moeksipril hidroklorürden kaynaklanansemptomatik hipotansiyon başdönmesi, güçsüzlük hissi, terleme, görmede bulanıklık, nadirende bilinç kaybına (senkop) sebebiyet verebilir.

İskemik kalp hastalığı, aort stenozu (bkz. bölüm. 4.3. Kontrendikasyonlar) ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı hipotansiyon miyokardiyal enfarktüs veya serebrovaskülerkazaya sebep olabileceğinden, bu hastalarda kan basıncının dikkatlice izlenmesi tavsiye edilir.Aşırı hipotansiyon durumunda hasta supin pozisyonuna getirilmeli ve eğer gerekliyseintravenöz olarak sıvı verilmelidir. Uygun kan basıncına ulaşıldıktan ve sıvı hacmi yerinekonulduktan sonra genellikle moeksipril hidroklorür tedavisine devam edilebilir.

c³⁾ Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Moeksipril hidroklorür de dahil olmak üzere ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda anjiyonörotik ödem raporlanmıştır. Anjiyonörotik ödem dil, glotis veya larenksi içerenhavayolu tıkanmasına bağlı olarak ölüme sebebiyet verebilir. Acil tedavi kortikosteroidlerin,H₁-reseptör antagonistlerinin ve H₂-reseptör antagonistlerinin intravenöz verilmesiniiçermelidir. Hastanın durumu yukarıda verilen tedaviler ile normale dönmezse EKG kontrolüyapılarak yavaşça intravenöz olarak epinefrin verilmelidir.

ADE inhibitör tedavisi nedeni ile C1-inaktivitör yetmezliğine bağlı kalıtımsal anjiyonörotik ödem için ilave C1-inaktivitör verilmelidir.

Bundan başka intubasyon veya trektomi düşünülmelidir.

(bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

c⁴⁾ Hepato-bilier hastalıkları Hepato-bilier hastalıkları

Karaciğer enzimlerinde belirgin bir artış olması ve sanlık durumunda, ADE inhibitörü tedavisi durdurulmalı ve hasta dikkatlice gözlenmelidir.

c⁵⁾ Deri ve derialtı doku hastalıkları Deri ve derialtı doku hastalıkları

ADE inhibitörü nedeni ile deride değişiklik ateş, miyalji, artralji, vaskülit, serozit ve laboratuvar değerlerinde değişikliğe (örneğin eozinofili, lökositozis ve/veya ESR ve/veyaANA titrelerinde artış) sebep olabilir. Deri reaksiyonları durumunda doktor tarafındanincelenmeli ve eğer gerekli ise moeksipril hidroklorür tedavisi kesilmelidir.

c⁶⁾ Araştırmalar Araştırmalar

Manifest diabetes mellituslu hastalarda serum potasyum seviyelerinde artış gözlenmiştir.

ADE inhibitörü alan hastalara potasyum desteği ve potasyum-tutucu diüretik dikkatle verilmelidir ve hastanın serum potasyum değeri sıklıkla izlenmelidir.

Hidroklorotiyazid:

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiponatremi, hipokloremi, hiperkalsemi (hiperparatiroidizm ile ilgili olarak ileri teşhis zorunludur)

Seyrek: Hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hipertrigliseridemi, hiperürisemi, artmış amilaz seviyeleri, hipo magnezemi, metabolik alkaloz, hipermagnezüri, glukozüri.

Önemli not: Yukarıda bahsedilen laboratuvar değerleri moeksipril hidroklorür tedavisinden önce ve belirli aralıklarla izlenmelidir. Serum elektrolit, serum kreatinin ve kan değerleri kısaaralıklar ile tedavinin başlangıcında ve riskli hastalarda (böbrek yetmezliği, kollajen hastalığıveya allopürinol, prokainamid, dijital glikozidleri, kortikosteroid, laktasif veya bağışıklıksistemini baskılayan ilaçlar alan hastalar) izlenmelidir.

d. Bu bölümde moeksipril hidroklorür ile bağlantısı henüz gözlenmese de, ADE inhibitörleri sınıfına ait yan etkilerden bahsedilmiştir.d¹⁾ Kan ve lenf sistemi hastalıkları Kan ve lenf sistemi hastalıkları

ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında hemolisis/hemolitik anemi seyrek olarak G-6-PDH eksikliği ile ilişkilendirilmiştir, ADE inhibitörü tedavisi ile bağlantı kurulamamıştır.

d²⁾ Vasküler hastalıkları Vasküler hastalıkları

ADE inhibitörleri ile tedavide Raynaud Hastalığın'da çok seyrek olarak artmış vasospazm gözlenmiştir.

d³⁾ Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Diğer ADE inhibitörleri ile tedavide çok seyrek olarak eozinofilik pnömoni raporlanmıştır.

d⁴⁾ Gastrointestinal hastalıkları

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem raporlanmıştır. Moeksipril hidroklorür için bugüne kadar intestinal anjiyoödem raporlanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

d⁵⁾ Deri ve derialtı doku hastalıkları Deri ve derialtı doku hastalıkları

ADE inhibitörleri ile tedavide çok seyrek psoriasiform deri bozulması, fotosensitivite, alopesi ve onikolizis gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımına ilişkin vaka bildirilmemiştir.

Doz aşımı belirtileri; ciddi hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve renal fonksiyon bozukluklarıdır. Moeksipril hidroklorürün aşırı dozda alınması durumundatedavi için spesifik bir bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Yüksek doz alımından sonra, hastalar yakın gözlem altında tercihen yoğun bakım ünitesinde tutulmalıdırlar. Serum elektrolitleri ve kreatinin düzenli izlenmelidir. Terapötik ölçümlersemptomların özellikleri ve ciddiyetine bağlıdır. Yüksek doz alımı yakın zamandagerçekleşmişse, alımı takiben ilk 1 saat içerisinde, absorban, sodyum sülfat veya gastrik lavajgibi absorpsiyonu engelleyecek ve eliminasyonu hızlandıracak önlemler uygulanır.

Eğer hipotansiyon gerçekleşirse hastaya sırtüstü yatar pozisyon verilir ve vakit kaybetmeden

tuz ve hacim takviyesi uygulanır. Anjiyotensin II ile ve/veya intravenöz katekolamin ile tedavi de göz önünde bulundurulmalıdır. Bradikardi ve yaygın vagal reaksiyonlar atropinuygulanması ile tedavi edilmelidir. Gerekirse pacemaker kullanılabilir. Moeksiprilatınhemodiyaliz ile uzaklaştırılabileceğine dair bir bilgi henüz mevcut değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörü, diüretik

kombinasyonları

ATC Kodu: C09BA13

Moeksipril hidroklorür:

Moeksipril; non-sülfhidril, oral olarak alınabilen ve kuvvetli bir anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür.

ADE inhibitörlerinin hipertansiyon üzerindeki faydalı etkilerinin, temel olarak plazma renin-anjiotensin aldosteron sistemini bastırmasından kaynaklandığı sanılmaktadır. Renin, böbrekler tarafından sentezlenen ve dolaşım sistemine salınan endojen bir enzimdir; veanjiotensinojeni, relatif olarak inaktif bir dekapeptit olan anjiotensin I'e dönüştürür.Anjiotensin I, daha sonra ADE tarafından bir peptidildipeptidaz olan anjiotensin II'yedönüştürülür. Anjiotensin II, arteriyel vazokonstriksiyon ve kan basıncının arttırılmasındansorumlu kuvvetli bir vazokonstriktördür; aynı zamanda adrenal bezlerden aldosteronsalgısının başlatılmasını sağlar. ADE inhibisyonu, anjiotensin II'nin plazma düzeyinindüşmesine neden olur; buna bağlı olarak da vazopresör aktivitesi azalır ve aldosteronsalgılamasında azalma görülür. Sonuç olarak, sodyum ve sıvı kaybının yanı sıra, serumpotasyum konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir. Anjiotensin II'nin renin salgısıüzerinde negatif geri besleyici etkisinin bulunmamasına bağlı olarak plazma renin aktivitesiartar.

ADE'nin bir diğer fonksiyonu da, kuvvetli vazodepresör peptid bradikininin inaktif metabolitlere indirgenmesidir. Böylece, ADE'nin inhibisyonuna bağlı olarak dolaşımsisteminin aktivitesi artar ve lokal kinin düzeyleri yükselir; bu da prostaglandin ve nitrik oksitsistemini harekete geçirerek periferal vazodilatasyona neden olur. ADE inhibitörlerininhipotansif etkisinin bu mekanizmaya katkıda bulunması mümkündür; ancak bir takım yanetkileri de bulunabilir.

Hipertansiyonlu hastalara moeksipril verilmesi, yatarken ya da ayaktayken kan basıncının

22
kısmen azalmasına neden olabilir; ancak kalp atışı hızında kompanse edici bir artış olmaz. Periferal arteriyel direnç azalır.
Böbrek kan akışı artmasına rağmen, glomerüler filtrasyon hızı genellikle aynı kalır.
İncelenen hastaların çoğunda, oral olarak moeksipril verilmesinden yaklaşık 1 saat sonra antihipertansif aktivitenin başladığı görülmüştür ve kan basıncına bağlı pik azalması 3. - 6.saatler arasında elde edilmiştir. Moeksipril'in maksimum antihipertansif etkinliği, tedavinin 4.haftasından sonra gözlenmiştir ve tedavi süresince 24 aya kadar etkinliği devam etmiştir.Tavsiye edilen günlük tek dozda, moeksiprilin antihipertansif etkinliği doz uygulanmasındansonra en az 24 saat süreyle korunmuştur; ancak 24. saatteki etkisinin, doz uygulanmasındansonra 4. saatteki etkisine oranla oldukça küçük olduğu görülmüştür. Tedavinin anidenkesilmesinin, kan basıncının hızla artmasıyla bağlantısı bulunmamıştır.

Moeksipril, düşük renin hipertansiyonlu hastalarda bile etkilidir. İncelenen bütün ırklarda antihipertansif etkiler gözlenmiş olmasına rağmen, siyahi hipertansif hastaların, moeksiprilmonoterapisine karşı siyahi olmayan hastalara oranla daha az tepki verdiği anlaşılmıştır.Hidroklorotiyazid ilave edilince bu farkın ortadan kalktığı görülmektedir.

Hidroklorotiyazid:

Tiazidlerin antihipertansif etkisinin tam mekanizması bilinmemekle beraber, diüretik hidroklorotiyazidin antihipertansif bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Elektrolitreabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasına etki eder ve böylece sodyum veklorürün vücuttan atılmasını yaklaşık eşit miktarlarda artırır. Natriürez, sekonder potasyum vebikarbonat kaybına yol açar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi dolaylı olarak plazma hacminiazaltır ve sonuç olarak plazma renin aktivitesi, aldosteron salgısı ve üriner potasyum kaybıartar; bunun yanı sıra serum potasyum düzeyi düşer. Renin-aldosteron ilişkisi anjiotensin iledüzenlenir. Bu nedenle, moeksipril hidroklorür gibi bir ADE inhibitörünün birlikteuygulanmasıyla; hidroklorotiyazid tedavisi sırasında görülen potasyum kaybının önünegeçilebilir.

Oral uygulamanın ardından, 2 saat içinde diürez başlar; pikler 3. - 6. saatler arasında gözlenir ve yaklaşık 6-12 saat sürer. Hidroklorotiyazidin antihipertansif etkinliği tedavininbaşlangıcından sonraki 3-4 gün içinde kendini gösterir ve tedavinin kesilmesinden sonra 1hafta süreyle devam eder.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle

eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mgkümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamözhücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıklarıoranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamözhücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma,dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudakkanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir.2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıtilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25 mg) OR 3,9'a (3,0- 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

Moeksipril hidroklorür /Hidroklorotiyazid:

UNIRETIC'in olağan günlük dozu, 7,5 mg moeksipril hidroklorür / 12,5 mg hidroklorotiyazid veya 15 mg moeksipril hidroklorür / 25 mg hidroklorotiyazid'dir. 15 mg moeksiprilhidroklorür /25 mg hidroklorotiyazid üzerindeki dozlar pek tavsiye edilmemektedir. Klinik birdeney, dozun günde 30 mg moeksipril hidroklorür / 50 mg hidroklorotiyazid'e çıkarılmasıhalinde, hipertansif etken maddesinin 15 mg moeksipril hidroklorür / 25 mg hidroklorotiyaziduygulanmasının ardından görülen hipertansif etkiyle kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.Günde 25 mg hidroklorotiyazid ile kan basınçları yeterince kontrol altına alınan ancak burejim ile büyük miktarda potasyum kaybı yaşayan hastalar, UNIRETIC kombinasyontedavisini uygulamaya başlarsa daha az elektrolit düzensizlik sağlanarak kan basıncı üzerindeaynı kontrol sağlanabilir.

Özel popülasyonlarda kullanım:

İzole sistolik hipertansiyonlu hastalar, ayrıca incelenmemiştir.

Moeksipril monoterapisi - diğer ADE inhibitörü tedavilerinde olduğu gibi - siyahi bireylerde siyahi olmayanlara oranla daha az etkilidir. Yine de, klinik deneylerde UNIRETIC ile tedaviedilen siyahi hastaların %6'sında, antihipertansif etken maddesinin tüm popülasyona oranlakıyaslanabilir olduğu anlaşılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Her iki ilaç bir arada uygulandığında, moeksipril ve hidroklorotiyazidin farmakokinetik

parametreleri değişmemiştir.

Emilim:

Bir önilaç olan moeksipril hidroklorür hızlı bir şekilde absorbe olmaktadır. Moeksiprilin tek veya çoklu dozlarından sonra, moeksipril ve moeksiprilat için farmakokinetik parametrelerbenzerdir ve 3,75 mg ila 30 mg moexipril doz aralığında doz ile orantılıdır.

Oral uygulamasının ardından, hidroklorotiyazid %60-80 oranında absorbe edilir.

Dağılım:

Moeksipril ve moeksiprilat, başta albumin olmak üzere plazma proteinlerine kısmen bağlanmaktadır (%50 - 70). Bu nedenle, moeksipril ve moeksiprilat ile eş zamanlı uygulananilaçların, moeksipril ve moeksiprilat bağlanmasını klinik olarak önemli oranda engellenmesiolasılığı yoktur. Hidroklorotiyazid zahiri dağılım hacmi 3,6 - 7,8 l/kg'dır ve plazma proteinibağlama oranı için ölçülen değer %65'tir.

Biyotransformasyon:

Moeksiprilatın pik plazma konsantrasyonları yaklaşık V

2-1

saat içinde saptanır ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saat olarak hesaplanmaktadır. Bütün ADE inhibitörleri gibi,moeksiprilin terminal eliminasyon fazı uzun sürer; ki bu da ADE'ye bağlı ilacın yavaşsalımını göstermektedir.

Hidroklorotiyazid metabolize edilmez. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle takip edildiğinde, plazma yarı ömrünün 5,6 - 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. En azından,oral dozun %50 - 70'i, 24 saat içinde değişmeden böbrek tarafından atılmıştır.

Eliminasyon:

Moeksipril ve moeksipril metabolitleri, idrar ve dışkıyla atılır. Oral uygulamanın ardından, verilen dozun %52'si moeksiprilat olarak dışkıda bulunmuştur. Verilen dozun sadece %1-2'sideğişmemiş moeksipril olarak idrarda görülür.

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hidroklorotiyazid eliminasyon sürecinin yarı ömrü 21 saate uzamıştır.

Doğrusallık / Doğrusal Olamayan Durum:

Moeksipril ve moeksiprilatın farmakokinetik profili; hafif ile orta düzeyde renal fonksiyon bozukluğu bulunan hastalara, normal renal fonksiyona sahip hastalara oranla aynı dozajın

tavsiye edilmesine imkan verir. Ciddi boyutta renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirensi <40 ml/dk) olan hastalara moeksipril verilmemelidir.

Karaciğer sirozu olan hastalarda, moeksipril ve moeksiprilatın farmakokinetiği normal deneklere oranla büyük ölçüde değiştirilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, güvenlik farmakolojisi ve validasyon kinetiği ile metabolizma üzerine yapılan geleneksel çalışmalardan elde edilenpreklinik veriler, ilacın insanlar üzerinde olağandışı bir riski bulunmadığını göstermektedir.Olası tekrarlanabilir toksik etkiler için 4.3. ve 4.6. bölümüne bakınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma GmbH-ALMANYA lisansı ile;

ADEKA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

55020 - İlkadım/SAMSUN

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

20.05.2008- 215/94

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.05.2008 Son yenileme tarihi : -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ :