Gadovist 1.0 Mmol /ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GADOVIST® 1.0 mmol / mL içeren enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde(ler):

Her 1 mL 0,00056 mmol (0,013 mg'a eşdeğer) sodyumiçermektedir (bakınız bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Yardımcı maddelerin tüm listesi için 6.1Yardımcı maddelerin listesi'ne bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon.

Berrak, renksiz ila açık sarı renkte çözelti.
1.0 mmol/mL'lik GADOVIST enjeksiyon çözeltisinin aşağıda sıralanan fizikokimyasal özellikleri şunlardır:

37°C'deki ozmolarite: 1117 mOsm/L çözelti 37°C'de ozmolalite: 1603 mOsm/kg H

24. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1.Terapötik endikasyonlar

GADOVIST; erişkinler ve zamanında doğan bebekler dâhil her yaştan çocuklarda aşağıdaki durumlarda endikedir:

Tüm vücut için kontrastlı manyetik rezonans görüntülemesi (MRG):

• Kranial ve spinal görüntülemede kontrast artışı (MRG)

Primer ve sekonder tümörler, enflamatuar ve demiyelinizan hastalıklar gibi durumlarda, ekstraselüler alanın genişlemesi ya da perfüzyon değişiklikleriyle kan-beyin engelininortadan kalkması ve geçirgenliğinin artmasına bağlı olarak, GADOVIST enjeksiyonunutakiben elde edilen diagnostik verilerin, kontrastsız MR görüntülemeyle karşılaştırıldığındadaha üstün olduğu görülmektedir.

Spinal MR incelemelerinde özel endikasyonlar: İntra- ve ekstramedüller tümörlerin ayırımında, intramedüller tümörlerin yayılımının belirlenmesinde, bilinen kavite içindesolid tümör alanlarının saptanmasında endikedir.

GADOVIST özellikle yüksek doz endikasyonları için uygundur: Ek odakların dışlanmasının veya saptanmasının, tedavi veya hasta yönetimini etkileyeceği olgularda,çok küçük lezyonların saptanması ve kontrast maddeyi zayıf olarak tutan lezyonlarıngörülür hale gelmesi gibi,

1/16

GADOVIST ayrıca perfüzyon çalışmaları için de uygundur: İnme tanısında, fokal serebral iskemilerin tespit edilmesinde ve tümör perfüzyonunda.

• Baş ve boyun bölgesi kontrastlı MR görüntülemesi

• T oraks boşluğu kontrastlı MR görüntülemesi

• Meme kontrastlı MR görüntülemesi

• Karın (örn. pankreas, karaciğer ve dalak) kontrastlı MR görüntülemesi

• Pelvis (örn. prostat, mesane ve uterus) kontrastlı MR görüntülemesi

• Retroperitoneal bölge (örn. böbrek) kontrastlı MR görüntülemesi

• Ekstremiteler ve kas-iskelet sistemi kontrastlı MR görüntülemesi

• Magnetik Rezonans Anjiyografide kontrast artışı (Kontrastlı MRA)

• Farmakolojik stres koşulları ve canlılık tanısı ("gecikmiş iyileştirme") kapsamındamiyokardiyal perfüzyon değerlendirmesi dahil kontrastı artırılmış kardiyakgörüntüleme (MRG)

GADOVIST yalnız tanısal bilginin gerekli olduğu ve kontrastsız manyetik rezonans görüntüleme ile elde edilemediği durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kontrastlı görüntüleme için yeterli en düşük konsantrasyonda kullanılmalıdır. Doz, hastanın vücut ağırlığına göre hesaplanmalı ve bu bölümde belirtilen kilogram başınaönerilen doz aşılmamalıdır.

Uygulamanın hemen ardından (kullanılan vuru sekansına ve inceleme protokolüne göre enjeksiyondan kısa süre sonra) kontrastlı MRG'ye başlanabilir. Optimal sinyal artışı,kontrastlı MRA için arteryel ilk geçiş sırasında ve diğer endikasyonlarda ise lezyonun yada dokunun tipine bağlı olmakla beraber, genel olarak GADOVIST enjeksiyonunu takipeden yaklaşık 15 dakikalık sürede gözlenir.

T1-ağırlıklı tarama sekansları kontrast tutulumlu incelemeler için özellikle uygundur. Manyetik rezonans görüntülemede kardiyak pacemaker ve ferromanyetik implantlarınçıkarılması gibi genel güvenlik kuralları gözetilmelidir.

Uygulama şekli:

GADOVIST uygulaması sadece klinik MRG konusunda deneyim sahibi sağlık personeli tarafından yapılmalıdır.

Bu ürün sadece intravenöz uygulama içindir.

Bu tıbbi ürün kullanım öncesinden görsel olarak kontrol edilmelidir.

GADOVIST şiddetli renk bozukluğu söz konusu olduğunda, parçacıklı yapı mevcut olduğunda ya da kusurlu kap söz konusu olduğunda kullanılmamalıdır.

GADOVIST sadece kullanımdan hemen önce enjektöre çekilmelidir.

Kauçuk tapa asla birden fazla delinmemelidir.

Bir tetkikte kullanılmayan kontrast madde atılmalıdır.

Gerekli doz bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Beyin perfüzyon araştırmalarında enjektör kullanımı önerilmektedir.

2/16

Y etiskinler:

Dozaj endikasyona bağlıdır. 0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığının (0,1 mL GADOVIST 1,0 /kg vücut ağırlığına eşdeğer) tek bir intravenöz enjeksiyonu genel olarakyeterlidir. En fazla toplam 0,3 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığı (0,3 mL GADOVIST1.0/kg vücut ağırlığına eşdeğer) miktarı uygulanabilir.

Tüm vücut MRG'si (MRA hariç)

Genel olarak kg vücut ağırlığı başına 0,1mL GADOVIST uygulanması klinik soruyu cevaplamak için yeterlidir.

Kranial ve spinal MRG için ilave bilgiler

Normal kontrastlı MR incelemesine rağmen lezyona ilişkin klinik tereddütün sürmesi halinde ya da lezyonların sayısı, büyüklüğü ve yayılımları hakkında daha fazla bilgi hastayönetimi veya tedavisini etkileyebilecekse ilk enjeksiyonu takiben 30 dakikalık süre içindeek olarak uygulanan 0,1 mL/kg veya 0,2 mL/kg GADOVIST çözelti, diagnostik tetkikinveriminde artışa neden olabilir.

Metastazların veya nüks eden tümörlerin dışlanmasında 0,3 mL/kg GADOVIST çözeltienjeksiyonu, sıklıkla tanı güvenilirliğini artırmaktadır. Bu, özellikle damarlanmasızayıf ve/veya ekstraselüler alanı küçük olan lezyonlar veya T

1

-ağırlığı nispeten düşük olantarama sekansları uygulandığında geçerlidir.

Bu incelemeler için enjektör kullanımı önerilmektedir: 0,1 - 0,3 mL/kg (3-5 mL/sn) GADOVIST

CE-MRA

Bir alanın görüntülenmesi:

Vücut ağırlığı 75 kg'dan düşük olanlar için 7,5 mL Vücut ağırlığı 75 kg veya daha çok olanlar için 10 mL(vücut ağırlığına göre 0,1 - 0,15 mmol/kg'a eşdeğer)

Birden çok alanın görüntülenmesi:

Vücut ağırlığı 75 kg'dan düşük olanlar için 15 mL Vücut ağırlığı 75 kg veya daha çok olanlar için 20 mL(vücut ağırlığına göre 0,2 - 0,3 mmol/kg'a eşdeğer)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Zamanında doğan bebekler dahil her yaştan çocuklar için önerilen doz tüm endikasyonlar için 0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığıdır (0,1 mL GADOVIST/kg vücut ağırlığınaeşdeğer) (bakınız bölüm “

4.1 Terapötik endikasyonlar”).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

3/16

Klinik çalışmalarda yaşlı (65 yaş ve üzeri) ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel farklılıklar gözlemlenmemiştir, bildirilen diğer klinikdeneyimlerde yaşlı ile genç hastalar arasında yanıtlar açısından farklılıklar tanınmamıştır.Doz ayarlamasının gerekli olmadığı kararına varılmıştır. Yaşlı hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Gadobutrol yalnızca böbrekler tarafından değişmeden elimine edildiğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur (ayrıca “5.2 Farmakokinetik özellikler” bölümüne bakınız).

Böbrek yetmezliği:

GADOVIST sadece şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (GFR<30 mL/dk/1,73 m²), perioperatif karaciğer transplantasyon sürecinde, risk/yarar değerlendirmesi sonrasında vediagnostik bilginin gerekli olduğu ve kontrastsız MRG'nin uygun olmadığı durumlardakullanılmalıdır. Eğer GADOVIST kullanımından kaçınılamıyorsa, doz 0,1 mmol/kg vücutağırlığını aşmamalıdır. Tekrarlayan uygulamalar konusundaki bilgi eksikliği nedeniyle,enjeksiyonlar arasındaki süre en az 7 gün olmadıkça GADOVIST enjeksiyonlarıtekrarlanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

GADOVIST aktif madde ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÖzel kullanım uyarıları

GADOVIST'i küçük bir lümen ile damarlara enjekte ederken kızarıklık ve şişlik gibi olumsuz etkilerin olasılığı vardır.

GADOVIST kullanırken manyetik rezonans görüntüleme, özellikle de ferromanyetik malzemelerin hariç tutulması için olağan güvenlik gereklilikleri de geçerlidir.

Bariz heyecan, anksiyete ve ağrı durumları advers reaksiyon riskini artırabilir veya kontrast maddeye bağlı reaksiyonları güçlendirebilir.

Hipersensitivite

Özellikle GADOVIST'e karşı bilinen hipersensitivitesi olan hastalarda dikkatli risk-yarar değerlendirmesi gereklidir.

Diğer intravenöz kontrast maddelerde olduğu gibi GADOVIST kullanımı, anafilaktoid/hipersensitivite reaksiyonları veya kardiyovasküler, respiratuvar veya kütanözmanifestasyonlar ile karakterize olan, şok da dahil şiddetli idiyosenkratik reaksiyonlarlailişkilendirilebilir. Genelde kardiyovasküler hastalığı olan bireylerde, şiddetli aşırıduyarlılık reaksiyonları için ciddi ve hatta ölümcül sonuçlar görülme riski daha yüksektir.

4/16

Aşağıdaki durumlarda aşırı duyarlılık reaksiyonu riski yüksektir:

- Kontrast maddeye karşı daha önceki reaksiyon

- Bronşiyal astım öyküsü

- Alerjik hastalık öyküsü

Alerjik yatkınlığı olan hastalarda GADOVIST kullanılması kararı risk-yarar oranı dikkatli bir biçimde değerlendirildikten sonra verilmelidir.

Bu reaksiyonların çoğu uygulamadan yarım saat sonra ortaya çıkar.

Bu nedenle hastanın prosedür sonrası gözlenmesi tavsiye edilmektedir.

Hipersensitivite reaksiyonlarının tıbbi tedavisinin yanı sıra acil durum tedbirlerinin oluşturulması için hazırlık gereklidir.

Gecikmiş reaksiyonlar (birkaç saat ile birkaç gün) nadiren gözlenmiştir (bakınız bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”).

Bu gibi reaksiyonlar gösteren, beta blokör kullanan hastalar beta agonistlerle tedaviye karşı dirençli olabilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Şimdiye kadar hiçbir renal fonksiyon bozukluğu gözlenmemiştir.

GADOVIST uygulaması öncesinde tüm hastalar, öykü alınarak ve/veya laboratuvar testleri ile böbrek fonksiyon bozukluğu açısından taranmalıdır.

Böbrek fonksiyonları ileri derecede bozulmuş hastalarda kontrast madde eliminasyonu gecikeceğinden, bu durumlarda incelemenin yararları, karşılaşılabilecek risklere karşıdikkatle tartılmalıdır.

Gadobutrol böbrekler aracılığıyla atıldığından, böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrar uygulama öncesinde, kontrast maddenin vücuttan eliminasyonu için yeterli zamanverilmelidir. Hafif ila orta düzeyli böbrek yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saatiçinde gözlenir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun en az % 80'iidrarla 5 gün içinde itrah edilir (bakınız bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

GADOVIST vücuttan hemodiyaliz ile atılabilir. 3 diyaliz seansından sonra maddenin yaklaşık % 98'i vücuttan atılır. GADOVIST uygulaması sırasında hemodiyaliz alanhastalarda, kontrast madde eliminasyonunu artırmak için GADOVIST uygulaması sonrasıhemen hemodiyaliz başlatılması düşünülmelidir. Ancak hemodiyaliz almayan hastalardanefrojenik sistemik fibrozu (NSF) önleme ve tedavi etmek için hemodiyaliz başlatılmasınıdestekleyecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

GADOVIST uygulaması öncesinde, tüm hastaların böbrek fonksiyon bozukluğu yönünden laboratuvar testleri ile taramadan geçirilmesi önerilmektedir.

Akut veya kronik ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR < 30 mL/dakika/1,73 m² ) olan hastalarda bazı gadolinyum içeren kontrast ajanların kullanımı ile ilişkili nefrojenik sistemikfibrozis (NSF) bildirimleri bulunmaktadır. Karaciğer transplantasyonu geçiren hastalar, bupopülasyonda akut renal yetmezlik sıklığı yüksek olduğundan özellikle bir risk altındadır. Ağır

5/16

böbrek yetmezliği olan hastalarda ve perioperatif karaciğer transplantasyon döneminde olan hastalarda GADOVIST ile NSF oluşabileceği ihtimali nedeniyle, tanısal bilgi gerekmedikçeve kontrastsız MRG ile elde edilebiliyorsa kullanımından kaçınılmalıdır.

Orta derece böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<30-60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda NSF oluşma riski nedeniyle kullanımından kaçınılmalıdır.

Akut veya kronik ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<30 ml/dk/1,73 m²), hepato-renal sendroma bağlı veya peri operatif karaciğer transplantasyon dönemi ile ilişkili herhangi birderecede akut böbrek yetmezliği olan hastalarda NSF oluşma riski nedeniylekullanılmamalıdır (bakınız bölüm “4.2. Pozoloji ve uygulama şekli - böbrek yetmezliği”).

Neonatlar ve infantlar

Neonatlarda 4 haftaya kadar ve 1 yaşından küçük bebeklerde böbrek fonksiyonu olgunlaşmamış olduğu için, GADOVIST bu hastalarda ancak dikkatli bir değerlendirmeyapıldıktan sonra kullanılabilir.

Yaşlı hastalar

Gadobutrolun renal klirensi yaşlı hastalarda bozulabildiğinden 65 yaş ve üzerindeki hastaların renal disfonksiyon açısından taranması özellikle önemlidir.

Nöbet bozuklukları

Diğer gadolinyum şelatı içeren kontrast maddeler gibi nöbet geçirmeye yatkın olan hastalarda özel tedbir gereklidir.

Herhangi bir paramanyetik kontrast maddede olduğu gibi GADOVIST kontrastsız MRG'de görülen lezyonların görüntülenmesini azaltabilir. Bu nedenle GADOVIST MRGtaramaları, eşlik eden kontrastsız MRG taramaları olmaksızın yorumlanırken dikkatliolunmalıdır.

Sodyum: Bu tıbbi ürün doz başına (70 kg ağırlığında kişi için ortalama miktara göre) 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında sodyum içermediği kabuledilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünleri konu alan etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda diğer tıbbi ürünler ile kullanıldığında bir etkileşim olup olmadığı bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda diğer tıbbi ürünler ile kullanıldığında bir etkileşim olup olmadığı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

6/16Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(kontrasepsiyon):

GADOVIST'in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda gadobutrol kullanımı ile ilgili deneyim yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar tekrarlanan yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (bakınız bölüm “5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

İnsanlar için potansiyel riski bilinmemektedir.

GADOVIST belirgin olarak gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

GADOVIST'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Klinik dışı çalışmalarda gadobutrolün anne sütüne çok düşük miktarlarda (intravenöz yoldan uygulanan dozun % 0,1'inden azı) itrah edildiğini ve gastrointestinal sistemtarafından emilimin zayıf olduğunu (ağızdan uygulanan dozun yaklaşık % 5'i idrarda itrahedilmiştir) gösteren kanıtlar mevcuttur (bakınız bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Klinik dozlarda, bebek üzerinde hiçbir etki beklenmez ve GADOVIST emzirme döneminde kullanılabilir.

GADOVIST uygulamasından sonraki 24 saat içinde emzirmeye devam edilip edilmemesi yönündeki karar doktor veya emziren anne tarafından verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Üreme toksikolojisi çalışmalarında tekrarlanan doz, sıçanlarda, embriyo gelişiminde yavaşlamaya ve maymunlarda, embriyoletalite artışı ve tavşanlarda, maternal toksik dozseviyesi (diagnostik dozun 8 ila 17 katı) artışına neden olmuştur. Ayrıca tek biruygulamanın bu etkilere neden olup olmayacağı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

GADOVIST'in genel güvenlilik profili klinik çalışmalara katılan 6300'den fazla hastadan ve pazarlama sonrası sürveyanstan elde edilen verilere dayandırılmıştır.

GADOVIST alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (> % 0,5) baş ağrısı, bulantı ve baş dönmesidir.

GADOVIST alan hastalardaki en ciddi advers ilaç reaksiyonları kalp durması ve şiddetli anafilaktoid reaksiyondur.

Gecikmiş alerjik reaksiyonlar (birkaç saat ila birkaç gün) nadiren gözlemlenmiştir. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif ila orta yoğunluktadır.

7/16

GADOVIST'le gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları aşağıda sunulmuştur. Bunlar sistem organ sınıfa göre sınıflandırılmıştır (MedDRA versiyon 14.1). Belli bir reaksiyon, eşanlamları ve ilgili durumları tanımlamak üzere en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır.

Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sınıflandırılmıştır. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Yalnızcapazarlama sonrası sürveyans sırasında tanınan ve sıklığın bilinmediği advers ilaçreaksiyonları 'bilinmiyor' başlığı altında sıralanmıştır.

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sunulmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık/anafilaktoid reaksiyon*# (ör, anafilaktoid şok§, dolaşım kolapsı§, solunum durması§, pulmoner ödem§, bronkospazm§, siyanoz§, orofarenjealödem§, larenjeal ödem§, hipotansiyon, kan basıncında artış§, göğüs ağrısı§, ürtiker, yüzdeödem, anjiyödem§, konjonktivit§, göz kapağında ödem§, ateş basması, hiperhidroz§,öksürük§, hapşırma§, yanma hissi§, solukluk§)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat bozukluğu, parestezi Seyrek: Bilinç kaybı*, konvülsiyon, parozmi

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Taşikardi, palpitasyonlar Bilinmiyor: Kalp durması^*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne^*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı Yaygın olmayan: KusmaSeyrek: Ağızda kuruma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem, kaşıntı (jeneralize kaşıntı dahil), döküntü (jeneralize maküler, papüler prüritik döküntü dahil)

Bilinmiyor: NSF

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yeri reaksiyonu⁰, sıcaklık hissi Seyrek: Keyifsizlik/halsizlik, üşüme

8/16

* Bu AİR (Advers İlaç Reaksiyonu) için hayatı tehdit edici ve/veya fatal sonuçlananraporlar mevcuttur.

# Klinik çalışmalarda saptanan hipersensitivite/anafilaktoid reaksiyonlar altında listelenmişadvers ilaç reaksiyonlarının hiçbirinin sıklığı seyrek seviyesini aşmamıştır (ürtikerdışında).

§ Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında saptanan aşırı duyarlılık / anafilaktoid reaksiyonlar (sıklığı bilinmiyor).

⁰ Enjeksiyon yeri reaksiyonları (çeşitli türlerde) aşağıdaki terimleri kapsamaktadır: enjeksiyon yerinde ekstravazasyon, enjeksiyon yerinde yanma, enjeksiyon yerindesoğukluk, enjeksiyon yerinde ılıklık, enjeksiyon yerinde eritem veya döküntü, enjeksiyonyerinde ağrı, enjeksiyon yerinde hematom.

Alerji yatkınlığı olan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları diğerlerine kıyasla daha sık gelişir.

GADOVIST ile izole NSF olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

GADOVIST uygulamasını takiben serum kreatinin değerinde yükselmeler dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda dalgalanmalar gözlemlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik hastalar

Yaşları 2-17 arasında değişen 138 gönüllü ve 0-<2 yaş arası 44 gönüllüyle yapılan iki tek doz faz I/III çalışmaya göre, zamanında doğan bebekler dâhil her yaştan çocukta görülenadvers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, tipi ve şiddeti yetişkinlerde bilinen advers ilaçreaksiyonu profili ile tutarlıdır. Bu durum, 1.100'den fazla pediyatrik hastayı içeren bir fazIV çalışma ve pazarlama sonrası gözetim sırasında doğrulanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Vücut ağırlığı başına 1,5 mmol gadobutrol kadar yüksek tek dozlar test edilmiş ve iyi tolere edilmiştir.

Klinik kullanımda şimdiye kadar yüksek doza bağlı intoksikasyon belirtisi bildirilmemiştir.

İstenmeden doz aşımı durumunda, tedbir olarak kardiyovasküler izleme (EKG dahil) ve böbrek fonksiyonu kontrolü tavsiye edilir.

9/16

GADOVIST hemodiyaliz ile giderilebilir (bakınız bölüm “4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Renal yetmezlik görülen hastalarda bir doz aşımı durumunda, GADOVIST hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Üç diyaliz seansından sonra bu maddenin yaklaşık %98'i vücuttan atılır.Ancak hemodiyalizin, NSF önlemek için uygun olduğunu ileri süren kanıtlarbulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08CA09

Etki mekanizması:

GADOVIST, manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan paramanyetik bir kontrast maddedir. Kontrast artırıcı etkiden sorumlu olan gadobutrol, gadolinyum (III) ilemakrosiklik ligand dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazasiklododesan-triasetik asit'ten(butrol) oluşan nötral (noniyonik) bir komplekstir.

Proton manyetik rezonans görüntülemede Tl-ağırlıklı tarama sekansları kullanıldığında, eksite atomik çekirdeklere ilişkin spin-lattice relaksasyon zamanında gadolinyum iyonutarafından indüklenen kısalma sinyal yoğunluğunda artışa, dolayısıyla da bazı dokularıngörüntü kontrastında artışa yol açar. T

2Farmakodinamik etkiler:

Gadobutrol düşük konsantrasyonlarda dahi relaksasyon zamanlarında belirgin kısalmaya neden olur. pH 7, 0,47 T manyetik alan gücü ve 40°C'de relaksivite (rı) -plazmadakiprotonların spin-örgü relaksasyon süresi (T

122

) üzerindeki etkilerindenbelirlenen- yaklaşık 6,5 l/mmol sn'dir). Relaksivite manyetik alanın gücüne ancak hafifbir bağımlılık gösterir.

Relaksivite 0,47 ila 2,0 Tesla aralığında manyetik alanın kuvvetine sadece hafif derecede bağımlılık sergiler.

Gadobutrolün yüksek lokal doku konsantrasyonlarında T2 etkisi sinyal yoğunluğunun azalmasına yol açar.

Makrosiklik ligand, paramanyetik gadolinyum iyonu ile in

vivoin vitro

stabilitesi (termodinamik stabilite sabiti: log K= 21-22) son derece yüksek, stabil bir kompleksoluşturur. Gadobutrol suda çözünürlüğü yüksek, partisyon katsayısı n-butanol ve pH

10/16

7,6'daki tampon arasında 0,006 olan son derece hidrofüik bir bileşiktir. Herhangi bir enzimi inhibe etme özelliği göstermez.

Klinik etkililik

Pivot bir faz III karaciğer çalışmasında kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'de GADOVIST uygulanan hastalar için ortalama duyarlılık %79, lezyon tespiti ve şüphelimalign karaciğer lezyonlarının sınıflandırılması için özgüllük %81 olarak kaydedilmiştir(hasta bazlı analiz).

Pivot bir faz III böbrek çalışmasında ortalama duyarlılık %91 (hasta bazlı analiz), malign ve benign renal lezyonların sınıflandırılması için özgüllük %85 (lezyon bazlı analiz) olaraksaptanmıştır. Ortalama özgüllüğün hasta bazlı bir analizde %52, lezyon bazlı bir analizde%82 olduğu görülmüştür.

GADOVIST uygulanan hastalarda kontrast öncesinden kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye duyarlılık artışı karaciğer çalışmasında %33 (hasta bazlı analiz) ve böbrekçalışmasında %18 (hasta bazlı analiz ve lezyon bazlı analiz) olarak kaydedilmiştir. Kontrastöncesinden kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye özgüllük artışı karaciğerçalışmasında %9 (hasta bazlı analiz) olarak saptanırken, böbrek çalışmasında özgüllüğünartmadığı görülmüştür (hasta bazlı analiz ve lezyon bazlı analiz).

Bireyler-içi çapraz geçişli tasarımlı bir çalışmada 132 hastada serebral neoplastik lezyonların görüntülemesinde GADOVIST gadoterat meglumin (0,1 mmol/kg dozlarda)ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, medyan kör okuyucu tarafından hem GADOVIST hem de gadoterat meglumin için genel tercih olmuştur. GADOVIST'in üstünlüğü 0,0004 olanp-değeri ile gösterilmiştir. Genel tercih GADOVIST için 42 hasta (% 32) iken gadoteratmeglumin için 16 hasta (% 12) olmuştur. 74 hasta (% 56) için kontrast maddelerdenherhangi biri tercih edilmemiştir.

İkincil değişkenlerden lezyon/beyin oranı GADOVIST için istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,0003). Görüntülemede artış oranı GADOVIST ilegadoterat megluminden yüksek bulunmuştur; körlenmiş okuyucu tarafından yapılandeğerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0,0003).

Kontrast/gürültü oranı ortalama değeri gadoterat meglumine (98) kıyasla GADOVIST ile (129) daha yüksek bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

MSS, karaciğer ve böbrekler için CE-MRG veya CE-MRA planlanan 138 pediyatrik hasta ve vücudun herhangi bir bölgesi için rutin CE-MRG planlanan 0-<2 yaş grubundaki 44hasta (miadında doğan neonatlar dahil) ile iki adet faz I/III tek doz çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmalarda değerlendirilen tüm parametreler için tanısal etkililikolduğu ve tanısal güvende bir artış kaydedildiği gösterilmiş, pediyatrik yaş gruplarıarasında yetişkinlere kıyasla fark olmadığı gözlemlenmiştir. GADOVIST bu çalışmalarda

11/16

iyi tolere edilmiş ve yetişkinlerde gadobutrol ile görülen güvenlilik profilinin aynısını sergilemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gadobutrol organizmada diğer yüksek hidrofilik biyolojik olarak inert, böbrekten atılan (örneğin mannitol veya insülin gibi) bileşikler gibi davranır.

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

Gadobutrol hücre dışı alanda hızla dağılır. Proteinlere bağlanma ihmal edilebilir. Gadobutrolün insanlardaki farmakokinetik özellikleri dozla orantılıdır. 0,4 mmolgadobutrol/kg vücut ağırlığına kadar olan dozlardan sonra, plazma düzeyi bifazik birşekilde azalır.

0,1 mmol gadobutrol/kg v.a düzeyindeki bir dozu takiben, enjeksiyondan 2 dakika sonra 0,59 mmol/gadobutrol/l plazma ve 0,3 mmol gadobutrol /l plazma 60 dakika enjeksiyonsonrası ölçülmüştür.

Hayvanlar ile yapılan araştırmalar:

Sıçanlarda gadobutrolün intakt kan-beyin bariyerini geçmediği gösterilmiştir.
Tavşanlarda plasental geçiş önemsizdir ve fetüslerde uygulanan dozun % 0,01'i saptanmıştır.
Emziren sıçanlarda, toplam uygulanan dozun % 0,01'inden azı anne sütüne geçmiştir. Sıçanlarda, oral uygulama sonrası emilim son derece düşüktür ve idrarla atılan dozfraksiyonu temelinde % 5 kadardır.

Enterohepatik dolaşım gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Gadobutrol metabolize olmaz.

Plazma veya idrarda metabolit saptanmaz.

Eliminasyon:

Gadobutrolün 2 saat içinde %50'den fazla ve 12 saat içinde verilen dozun %90'ından fazlası renal eliminasyona kıyasla idrardan 1,81 saatlik (1,33 - 2,1 saat) bir ortalama yarıömür ile elimine edilir.
Gadobutrol böbrekler tarafından değişmemiş bir biçimde itrah edilir. Ekstrarenal eliminasyon ihmal edilebilir düzeydedir.

0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığı dozunda, dozun ortalama %100,3 ± %2,6'sı uygulamadan sonraki 72 saat içinde atılmıştır.

12/16

Sağlıklı insanlarda gadobutrolün renal klerensi 1,1 ila 1,7 mL dak.^-1'dir ve bu nedenle inulinin renal klerensi ile benzer olup, gadobutrolün glomerüler filtrasyon ile elimineedildiğini gösterir.

İntravenöz uygulamadan sonraki 2 saat içerisinde verilen dozun % 50'si itrah olur. Gadobutrol 24 saat içinde bütünüyle itrah edilir. % 0,1'den azı feçes ile itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gadobutrolün insandaki farmakokinetikleri sırasıyla doz orantısal (ör, Cmaks, EAA) ve dozdan bağımsızdır (ör, Vss, t

12Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Böbrek fonksiyonundaki yaşı ile gelişen fizyolojik değişikliklere bağlı olarak, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) sistemik maruziyet sırasıyla yaklaşık % 33 (erkekler) ve %54 (kadınlar) oranında, terminal yarılanma ömrü ise yaklaşık % 33 (erkekler) ve % 58(kadınlar) oranında artmıştır. Buna bağlı olarak, plazma klerensi yaklaşık %25 (erkekler)ve %35 (kadınlar) oranında azalmıştır. Uygulanan dozun idrarda geri kazanılması tümgönüllülerde 24 saat sonunda tamamlanmıştır, yaşlı ve yaşlı olmayan sağlıklı gönüllülerarasında hiçbir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda gadobutrol farmakokinetiği erişkinlerdeki ile benzer düzeydedir (bakınız “bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

18 yaş altı pediyatrik hastalarda iki tek doz faz I/III çalışma gerçekleştirilmiştir. Farmakokinetikler, 2 ile < 18 yaş arası 130 pediyatrik hastada ve 2 yaş altı 43 pediyatrikhastada (zamanında doğan bebekler dahil) değerlendirilmiştir.

Her yaştan çocukta gadobutrol farmakokinetik profilinin yetişkinlerdeki profile benzer olduğu, EAA, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş plazma klerensi ve Vss'nin yanı sıraeliminasyon yarılanma ömrü ve atılım hızı açısından benzer değerler verdiği kanıtlanmıştır.

Toplam klerens (CLtot), eğri altında kalan alan (EAA) ve dağılım hacmi (V) gibi farmakokinetik parametreler vücut ağırlığının artışı ile artmıştır. Farmakokinetik üzerineyaş ve cinsiyetin ilave bağımsız etkisi bulunmamıştır. Enjeksiyondan sonra 6 saatiçerisinde idrar ile atılan gadobutrol miktarı uygulanan dozun % 77'si (ortalama) oluppediyatrik popülasyonda da gadobutrolün hızlı renal atılımı saptanmıştır.

Renal yetmezlik:

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gadobutrolün serum yarılanma ömrü, azalan glomerüler filtrasyon nedeni ile uzamaktadır.

13/16

Ortalama terminal yarılanma ömrü hafif ila orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda (80>CL

CRCR

<30 mL/dak) ise 17,6 saate uzamıştır.

Ortalama serum klerensi hafif-orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda ((80>CL

CRCR

<30 mL/dak) ise 0,16mL/dak/kg'a gerilemiştir.

Hafif ya da orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saat içerisinde gerçekleşmektedir. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun yaklaşık % 80'i5 gün içerisinde idrarla itrah edilir (ayrıca bakınız bölüm “4.2. Pozoloji ve uygulama şekli”ve “4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). Renal fonksiyon ağır bir şekilde kısıtlı isehemodiyaliz tedavisi gerekli olabilir.

Böbrek fonksiyonu şiddetli biçimde sınırlanmışsa, hemodiyaliz tedavisi gerekebilir. Diyaliz gereken hastalarda gadobutrol üçüncü diyalizin ardından serumdan hemenbütünüyle uzaklaştırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler geleneksel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikenin söz konusuolmadığını göstermektedir.

Üreme toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki diagnostik dozun 8-16 kat (vücut yüzey alanına dayanarak) veya 25-50 kat (vücut ağırlığına dayanarak) üzerindeki dozlardatekrarlayan intravenöz uygulama sıçan ve tavşanlar arasında embriyonik gelişimdeyavaşlamanın yanı sıra sıçan, tavşan ve maymunlarda embriyoletalitede bir artışa yolaçmıştır. Tek bir uygulamanın bu etkilere yol açıp açmayacağı bilinmemektedir.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş gadobutrol emziren sıçanlara intravenöz yoldan uygulandığında, süt yoluyla neonatlara geçiş uygulanan dozun %0,1'inden az olmuştur.

Sıçanlarda oral uygulamadan sonraki absorpsiyon çok düşük olup idrarla atılan doz fraksiyonu göz önünde bulundurulduğunda yaklaşık %5 miktarında gerçekleşmiştir. Klinikdışı kardiyovasküler güvenilirlik farmakolojisi çalışmalarında, uygulanan doza bağlı olarakkan basıncı ve miyokardiyal kontraktilitede geçici artışlar gözlenmiştir. Bu etkilerinsanlarda gözlenmemiştir.

Yenidoğan/yavru hayvanlarda yapılan çalışmalar

Yenidoğan ve yavru sıçanlarda yapılan tek ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, zamanında doğan yenidoğanlar ve bebekler dahil her yaştan çocukta kullanım için spesifikbir riske işaret eden herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

14/166. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

1 N hidroklorik asit Kalsobutrol sodyumTrometamolEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Uyumluluk çalışmalarının olmaması nedeniyle, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

Açıldıktan sonra GADOVIST 24 saat 20°C - 25°C'de stabil kalmaktadır ve bu süreden sonra atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Enjeksiyon flakonu: Renksiz cam, tip I Tıpa: klorobutil elastomer, tip I

Flanşlı başlık: iç ve dışı laklı saf alüminyum, propilen diskinden renkli kaplama 7,5 mL ve 15 mL'lik ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

Uygulama şekli ile ilgili önlemler için bakınız bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No: 53 34770 Ümraniye / İstanbulTel: 0216 528 36 00Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

114/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.10.2003

15/16

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16