Methotrexat "ebewe" Pfs 10 Mg/1 Ml Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METHOTREXAT “EBEWE” PFS 10 mg / 1 mL kullanıma hazır enjektör Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 6,9 mg

Sodyum hidroksit 1,783 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, sarı çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

METHOTREXAT “EBEWE” PFS :

• Yetişkin hastalardaki aktif romatoid artritte non-steroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİİ)cevabın yetersiz olduğu aktif juvenil idiopatik artritin (JİA) poliartritik formları,

• Konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen yetişkin hastalardaki şiddetli ve jeneralizepsöriazis ve aktif psöriatik artritte,

• Tiyopürin tedavisine yanıt vermeyen veya toleransı olmayan yetişkin hastalarda hafifveya orta şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde tek başına veya kortikosteroidler ilekombine olarak kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

METHOTREXAT “EBEWE” PFS sadece, tıbbi ürünün çeşitli özellikleri ve etki mekanizması konusunda tecrübeli doktorlar tarafından reçetelendirilebilir. METHOTREXAT “EBEWE”PFS haftada bir kez enjekte edilir.

1 / 18

METHOTREXAT “EBEWE” PFS'nin

haftada bir kere

uygulandığı hastaya açıkça ifade edilmelidir. Haftada belirli bir günün “enjeksiyon günü” olarak belirlenmesi tavsiye edilir.

Romatoid artritli hastalarda

Tavsiye edilen başlangıç dozu, haftada bir kez subkütan olarak uygulanan 7,5 mg metotreksattır. Hastalığın kişideki aktivitesine ve hastanın toleransına bağlı olarak başlangıçdozu dereceli olarak haftada 2,5 mg arttırılabilir. Haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Ancak,haftalık 20 mg'ı aşan dozlar özellikle kemik iliği baskılanmasında olmak üzere, belirgintoksisite artışına neden olabilir. Yaklaşık 4-8 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir.Terapötik olarak istenilen sonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkinidame dozuna azaltılmalıdır.

Psöriyazis vulgaris ve psöriyatik artritin şiddetli türleri olan hastalarda dozaj

Tedaviden bir hafta önce idiyosinkratik advers etkileri ortaya çıkaracak, 5-10 mg'lık bir testdozunun parenteral olarak uygulanması tavsiye edilmektedir. Tavsiye edilen başlangıç dozu,haftada bir kez subkütan olarak uygulanan 7,5 mg metotreksattır. Doz gerektiği kadarartırılmalıdır fakat haftalık maksimum doz 30 mg'ı geçmemelidir. Yaklaşık 2-6 hafta sonra,tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenilen sonucun elde edilmesi üzerine dozdereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda doz:

• Başlangıç tedavisi: Subkutan olarak uygulanan 25 mg/hafta

• İdame tedavisi: Subkutan olarak uygulanan 15 mg/hafta

Pediyatrik popülasyonda METHOTREXAT “EBEWE” PFS'nin Crohn hastalığının tedavisi için kullanımı ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

METHOTREXAT “EBEWE” PFS ile romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, şiddetli psöriyazis vulgaris ve psöriyatik artrit tedavisi uzun dönemli tedavi gerektirir.

Romatoid artrit

Romatoid artritli hastalarda tedaviye cevap 4-8 haftadan sonra beklenir. Belirtiler tedavinin kesilmesinden sonra geri gelebilir.

Psöriyazis vulgaris ve psöriyatik artritin şiddetli türleri

Tedaviye cevap genelde 2-6 haftadan sonra beklenebilir. Klinik resme ve laboratuvar parametrelerine bağlı olarak, tedaviye daha sonra devam edilir ya da tedavi kesilir.

Uygulama şekli:

Tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir.

METHOTREXAT “EBEWE” PFS enjeksiyon subkütan yolla uygulanır.

Toplam tedavi süresine doktor tarafından karar verilmelidir.

Çözelti kullanımdan önce gözle incelenmelidir.

Sadece, partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır. ¹

METHOTREXAT “EBEWE” PFS'in deri ve mukoza ile herhangi bir temasından kaçınılmalıdır. Bulaşma durumunda etkilenen bölümler hemen bol su ile durulanmalıdır.Bölüm 6.6'ya bakınız.

Not: Eğer oral uygulama parenteral uygulamayla değiştiriliyorsa oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımına bağlı olarak bir doz azaltılması gerekebilir.

Folik asit veya folinik asit eklenmesi ise mevcut tedavi koşullarına göre düşünülür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

METHOTREXAT “EBEWE” PFS böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Doz aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır:

Uygulanması gereken doz %'si %100%50

METHOTREXAT “EBEWE” PFS kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

METHOTREXAT “EBEWE” PFS, önceden, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer bilirubin > 5 mg/dl(85.5 pmol/L) ise, metotreksat kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Juvenil idiyopatik artritin (JİA) poliartritik formlarının görüldüğü çocuklarda ve adolesanlardaki doz

Tavsiye edilen doz haftada 10-15 mg/m¹ vücut yüzey alanı/hafta'dır. Tedaviye cevap vermeyen durumlarda haftalık doz 20 mg/m¹ vücut yüzey alanı/hafta'ya artırılabilir. Ancak,doz artırılırsa, izleme sıklığında artış gerekir.

3 yaşından küçük çocuklarda kullanım bu popülasyon için etkililik ve güvenlilikle ilgiliyetersiz veri bulunduğundan tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının ve folat rezervlerinin azalması nedeniyle doz azaltılmasına gidilebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

METHOTREXAT “EBEWE” PFS, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Metotreksat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu (Bkz Bölüm 4.2),

• Aşırı alkol kullanımı,

• Renal fonksiyon bozukluğu (kreatin klirensi 20 mL/dak'dan az, Bkz. Bölüm 4.2),

• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya önemli derecede anemi gibiönceden mevcut kan diskrazisi,

• İmmün yetersizlik ²

• Tüberküloz ve HIV gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar,

• Ağız iltihabı, ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülserler,

• Gebelik ve laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6),

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanımı.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar, tedavinin her gün değil

haftada bir kez

uygulanması gerektiği konusunda tam olarak bilgilendirilmelidir.

Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advers reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun bir kontrole tabitutulmalıdır.

Bu yüzden METHOTREXAT “EBEWE” PFS sadece antimetabolitlerle tedavi konusunda bilgi ve tecrübesi olan doktorların denetimi altında uygulanmalıdır.

Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler (toksisitenin erken işaretleri ve belirtileri dahil olmak üzere) ve tavsiye edilen güvenlilikölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.

Hastalar, intoksikasyon belirtileri ile birlikte intoksikasyon semptomlarının takip eden gerekli gözetimleri (düzenli laboratuvar testleri dahil) konusunda derhal doktora başvurmalarınıngerekliliği konusunda da bilgilendirilmedirler.

20 mg/haftayı aşan dozlar, özellikle kemik iliği baskılanması olmak üzere toksisitede belirgin artışa neden olur.

Tedaviye ara verildiği sırada ya da ara verildikten kısa bir süre sonra, metotreksatın insanlarda fertilitede bozulma, sperm sayısında azalma, menstrüal bozukluk ve amenoreye yol açtığıbildirilmiştir. Buna ek olarak, metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetal defekteneden olur. Bu yüzden üremeye etki eden olası riskler, çocuk sahibi olma potansiyeli olanerkek ve kadınlarla tartışılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6). Metotreksat ile tedavi edilen erkeklerintedavi sırasında ya da tedaviden en az 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları tavsiye edilir.Metotreksat ile tedavi, spermatojenezde ciddi ve geri döndürülemez bozukluklara yolaçtığından, tedaviye başlamadan önce erkekler spermlerini koruma ihtimali konusundatavsiye almalıdır.

Metotreksat tedavisi gören kanser hastalarında ensefalopati / lökoensefalopati raporlanmıştır ve onkolojik olmayan endikasyonlarda metotreksat tedavisi alanlarda bu durum dışlanamaz.

Metotreksatın deri ve mukoza ile temasından kaçınılmalıdır. Kontaminasyon durumunda, ilgili kısımlar bol su ile durulanmalıdır.

Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler:

Tedaviye başlamadan önce ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken:

Lökosit formülü ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümin, göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonu testleri ile birlikte tam kan sayımı. Klinik olarak bulgu varsatüberküloz ile hepatit olasılığı kontrol edilmelidir.

Tedavi sırasında

(ilk iki hafta haftalık, sonraki ay her iki hafta, daha sonra sonraki 6 ay süresince hastadaki lökosit sayısına ve dayanıklılığına bağlı olarak en az ayda bir kere vebundan sonra her üç ayda bir): ³

Doz arttırılırken, izleme sıklığının da arttırılması düşünülmelidir. Özellikle yaşlı hastalarda toksisitenin erken belirtileri bakımından hastalar kısa aralıklarla incelenmelidir.

1. Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın incelenmesi.

2. Lökosit formülü ve trombosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı.

Metotreksatın neden olduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilir dozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir. Lökosit ya da trombosit düzeyinde anlamlı bir düşüş olmasıdurumunda, tedavi derhal sonlandırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviyebaşlanmalıdır. Hastalardan, enfeksiyon ile ilgili tüm belirti ve semptomları bildirmeleriistenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksik ilaçları (örn. leflunomid) kullanan hastalardakan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir. Metotreksatla uzun dönemli tedavisırasında kemik iliği biyopsileri alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesi başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı birdurum olan ya da tedavi sırasında bu durumların geliştiği hastalarda tedaviyebaşlanmamalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içindenormale döner ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir.

Transaminazda standardın iki ila üç katına varan geçici artışlar hastaların %13-20'sinde bildirilmiştir. Karaciğerle ilişkili enzimlerde inatçı anomaliler ve/veya serum albümindedüşüş ciddi karaciğer toksisitesinin belirtisi olabilir.

Enzim tanıları morfolojik olarak belirlenebilen karaciğer toksisitesinin gelişimi için herhangi bir güvenilir tahmine izin vermez, bir başka deyişle normal transaminazdurumlarında bile, hepatik fibrozis sadece histolojik olarak tanımlanabilir ya da dahanadiren hepatosiroz da bulunabilir.

Romatolojik endikasyonlarda, hepatotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır. Psöriyazisli hastalarda tedaviden önceya da tedavi sırasında karaciğer biyopsi yapılma gerekliliği tartışmalı bir konudur.Birbirini izleyen karaciğer kimya testlerinin mi yoksa tip III kolaj en propeptidinin mikaraciğer toksisitesini yeterli ölçüde saptayabildiği daha fazla araştırmayla ortayakonulmalıdır. Bu değerlendirmede; risk faktörü taşımayan hastalar ile risk faktörü olan,örneğin daha önce aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan, karaciğerhastalığı öyküsü olan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü olan, diyabeti olan,obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallar ile uzun süreli ya da 1.5 g ya dadaha fazla kümülatif dozluk metotreksat tedavisine maruz kalmış hastalar ayrı ayrıdeğerlendirilmelidir.

Karaciğer ile ilişkili enzimlerde sürekli artış olması durumunda dozun düşürülmesi ya da tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Metotreksat tedavisi sırasında

açıkça gerekli olmadığı

sürece, karaciğer üzerindeki olası toksik etkileri nedeniyle ilave hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketilmemeliveya büyük oranda azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Eş zamanlı olarak diğer hepatotoksikilaçları (örn. leflunomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir.Bu durum eş zamanlı hematotoksik ilaçların uygulandığı hastalarda da geçerlidir. ⁴

Metotreksat tedavisi sırasında transaminazlardaki aralıklı artışın olmadığı izole olgularda hepatosiroz geliştiği için insüline bağımlı şeker hastalarında daha dikkatli olunmalıdır.

3. Böbrek fonksiyonu testleri ve idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Serum kreatinin artarsa, doz azaltılmalıdır. 2 mg/dl'nin üzerindeki serum kreatinin değerlerinde metotreksat ile tedavi yapılmamalıdır.

Metotreksat büyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğunda advers olaylarla sonuçlanabilecek yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir.

Böbrek bozukluğu olası olgularda (örn. yaşlı hastalarda), yakın izleme yapılmalıdır. Bu durum özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) ya da hematopoietik bozukluklara yol açması olasıtıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında geçerlidir. Sınırlı sayıda olsa bile böbrekbozukluğuna dair risk faktörlerinin olması durumunda eş zamanlı non-steroidalantiflojistik uygulama tavsiye edilmez. Ayrıca dehidratasyon da metotreksatın toksisitesiniarttırabilir.

4. Solunum sistemi: Akciğer fonksiyon bozukluğu bakımından hasta sorgulanmalı vegerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır.

Sıklıkla kan eozinofilisiyle ilişkili akut ya da kronik intertisyel pnömoni oluşabilir ve ölümler bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak solunum güçlüğü, öksürük (özellikle kuru,balgamsız öksürük), göğüs ağrısı ve ateşi içerir, bu semptomlar için hastalar her bir takipvizitesinde izlenmelidir. Hastalar, pnömoni riski konusunda bilgilendirilmeli, ayrıcahastalara devam eden solunum güçlüğü ya da öksürük oluşursa hemen bir doktorlailetişime geçmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Metotreksat akciğer semptomları olan hastalara uygulanmamalıdır ve enfeksiyon ve tümör olasılığını elemek için kapsamlı bir inceleme (göğüs röntgeni dahil olmak üzere)yapılmalıdır. Eğer metotreksatın akciğer hastalığına neden olduğundan şüpheleniliyorsakortikosteroid tedavisi başlatılmalı ve metotreksat tedavisine yeniden başlanılmamalıdır.

Metotreksatın neden olduğu akciğer hastalıkları her zaman tamamen geri döndürülebilir değildir.

Pulmoner semptomlar, hızla tanı konulmasını ve metotreksat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Metotreksattan kaynaklanan pnömoni gibi akciğer hastalıkları tedavininherhangi bir zamanında aniden başlayabilir, her zaman geri döndürülebilir değildir veşimdiye kadar tüm dozlarda bildirilmiştir (7.5 mg/hafta düşük dozlar dahil).

Metotreksat tedavisi sırasında ölümcül bir seyir alabilen

Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii

pnömonisi ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Akciğer fonksiyonu bozuk hastalarda özel dikkat gereklidir.

İnaktif, kronik enfeksiyonların (örn. herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında, olası aktivasyona karşı dikkatli olunmalıdır.

5. Metotreksat, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisine göre, aşılara verilen yanıtı bozabilir veimmünolojik testlerin sonuçlarını etkileyebilir. Canlı aşılar ile aşılama metotreksatkullanımı sırasında yapılmamalıdır. ⁵

6. Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar oluşabilir; bu durumdametotreksat kullanımı sonlandırılmalıdır. Lenfomalar kendiliğinden gerilemezse,sitotoksik tedavinin başlatılması gerekir.

Karın boşluğunda (“üçüncü alan”) patolojik olarak sıvı biriken veya plevral efüzyonlu hastalarda metotreksatın plazma eliminasyon yarı ömrü uzar.

Plevral efüzyonlar ve assitler metotreksat tedavisine başlamadan önce boşaltılmalıdır.

Emesis, diyare, stomatit gibi su kaybına neden olan koşullar yüksek ajan seviyelerinden dolayı metotreksat toksisitesini artırabilir. Böyle durumlarda semptomlar ortadan kalkanakadar metotreksat kullanımına ara verilmelidir.

Tedaviden sonraki 48 saat içinde olası artmış metotreksat seviyelerine sahip hastaları tanılamak önemlidir, aksi takdirde metotreksat toksisitesi geri döndürülemeyebilir.

Diyarenin ve ülseratif stomatit gibi toksik etkiler ortaya çıkabilir ve tedaviye ara vermek gerekebilir, eğer ara verilmezse hemorajik enterit ve intestinal delinmeden dolayı ölümmeydana gelebilir.

Hematemez, dışkının siyahlaşması veya dışkıda kan oluşursa tedaviye ara verilmelidir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

7. Pediyatrik popülasyon

3 yaşından küçük çocuklarda kullanımı bu popülasyon için yetersiz etkililik ve güvenlilik verilerinden dolayı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2).

Metotreksat tedavisi sırasında radyasyonla indüklenen dermatit ve güneş yanığı tekrar ortaya çıkabilir (recall reaksiyonu). Psöriyatik lezyonlar, UV irradyasyonu ve metotreksatın eşzamanlı uygulaması sırasında şiddetlenebilir.

Metotreksat kullanılmadan önce gebelik olmadığı tespit edilmelidir. Metotreksat insanlarda embriyotoksisiteye, düşüğe ve fötal kusurlara neden olur. Metotreksat, uygulama süresisırasında spermatogenezi ve oogenezi etkiler ve bu durum fertilitede azalmaya neden olabilir.Bu etkiler, tedavi bırakıldıktan sonra geri döndürülebilir görünmektedir. Tedavi sırasında vetedaviden sonra en az altı ay hem erkekler, hem de kadınlar tarafından etkin korunmayöntemleri kullanılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan hastalarla, üreme üzerindekietkilerin olası riskleri tartışılmalı ve eşlerine de buna göre öneride bulunulmalıdır (Bkz.Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hayvan deneylerinde salisilik asit dahil non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) tübüler metotreksat salgılanmasında azalmaya ve bunun sonucunda toksik etkilerinde artmaya nedenolmuştur. Fakat romatoid artritli hastalara eş zamanlı ilaç olarak NSAİİ ve salisilik asidinverildiği klinik çalışmalarda, yan etkilerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Düşük doz metotreksat ⁶tedavisi sırasında sadece yakın tıbbi gözlem altında bu gibi ilaçlarla romatoid artrit tedavisinedevam edilebilir.

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle aynı zamanda kullanıldığında metotreksatın hepatotoksik bir etki gösterme olasılığı artar.

Metotreksat tedavisi sırasında hepatotoksik potansiyeli olan tıbbi ürünleri (örn: leflunomid, azatioprin, sülfasalazin ve retinoidler) alan hastalar, artan hepatotoksisite olasılığı nedeniyledikkatle izlenmelidir. METHOTREXAT “EBEWE” PFS tedavisi sırasında alkol tüketimindenkaçınılmalıdır.

Ek hemotoksik tıbbi ürünlerin (örn: metamizol) uygulaması metotreksatın ciddi hemotoksik etki olasılığını artırır.

Metotreksat, antikonvülzan ilaçlar (metotreksat kan seviyelerinde azalma) ve 5-florourasil (5-florourasil ti/2 değerinde artış) arasındaki farmakokinetik etkileşimlere dikkat edilmelidir.

Salisilatlar, fenilbütazon, fenitoin, barbitüratlar, sakinleştiriciler, oral kontraseptifler, tetrasiklinler, amidopirin türevleri, sülfonamidler ve p-aminobenzoik asit, metotreksatınserum albümin bağlanmasını engeller ve böylece biyoyararlanımı artırır (dolaylı doz artışı).

Probenesid ve zayıf organik asitler de metotreksatın tübüler salgılanmasını azaltabilir ve bu durum da dolaylı doz artışlarına neden olur.

Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilemeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, intestinal flora veya bakteriyel metabolizmanın baskılanması nedeniyleintestinal metotreksat emilimini azaltabilir veya enterohepatik sirkülasyonla etkileşimegirebilir.

Bazı münferit vakalarda, penisilinler, glikopeptidler, sülfanomidler, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler metotreksatın renal klirensini azaltabilir, böylece yükselenmetotreksat serum konsantrasyonlarında eşzamanlı olarak hematolojik ve gastrointestinaltoksisite oluşabilir.

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonlara neden olan tıbbi ürünlerle (ön)-tedavi durumunda, (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) dikkat çekicioranda hematopoietik bozuklukların olma ihtimali düşünülmelidir.

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sulfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asit yetersizliğidurumunda bu nedenle de özel önem gösterilmelidir.

Diğer taraftan, folinik asit içeren ilaçlar veya folik asit ve türevlerini içeren vitamin preparatlarının eş zamanlı uygulaması metotreksat etkililiğini azaltabilir.

METHOTREXAT “EBEWE” PFS diğer antiromatizmal tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin, hidroksiklorokin, sülfasalazin, azatioprin, siklosporin) beraber uygulandığındagenellikle metotreksatın toksik etkilerinde bir artış beklenmez.

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonu, sülfasalazinle ilişkili folik asit sentezi inhibisyonu ile metotreksatın etkililiğinde ve istenmeyen etkilerin riskinde bir artışa sebep olmasınarağmen, bunlar birkaç çalışmada sadece bir vakada gözlenmiştir. ⁷

Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inhibitörlerinin birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir: Metotreksat ve omeprazolün birlikte uygulaması metotreksatınrenal eliminasyonunun gecikmesine yol açar. Pantoprazol ile kombinasyon, 7-hidroksimetotreksat metabolitinin renal eliminasyonunu inhibe eder, bir vakada titreme ilemiyalji de bildirilmiştir.

Metotreksat teofilin klirensini düşürebilir. Bu nedenle, eş zamanlı metotreksat uygulaması sırasında teofilin kan seviyeleri izlenmelidir.

Metotreksat tedavisi sırasında kafein ya da teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınılmalıdır, çünkü metotreksat veadenozin reseptöründeki metilksantin arasındaki olası etkileşimden dolayı metotreksatetkililiği azalabilir. Metotreksat ve leflunomidin kombine kullanımı pansitopeni riskiniarttırır. Metotreksat, artmış merkaptopürin plazma seviyelerine yol açar. Bu nedenle, bunlarınkombinasyonu doz ayarlaması gerektirebilir.

Özellikle enfeksiyona duyarlılığının yüksek olduğu ortopedik cerrahide metotreksat ile bağışıklık düzenleyici ajanların kombinasyonu dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Nitrik oksit bazlı anestetikler metotreksatın folik asit metabolizmasındaki etki ihtimalini artırır ve öngörülemeyen miyelosüpresyon ve stomatite yol açar. Bu, kalsiyum folinatuygulamasıyla azaltılabilir.

Kolestiramin, karaciğer-bağırsak dolaşımına müdahale ederek metotreksatın renal olmayan eliminasyonunu arttırabilir.

Diğer sitotoksik ajanlar ile kombinasyonda, gecikmiş metotreksat klirensi olduğu dikkate alınmalıdır.

Metotreksat kullanımı sırasında ışın tedavisi yumuşak doku veya kemik nekrozu riskini artırabilir. Bağışıklık sistemi üzerindeki olası yan etkilerinden dolayı, metotreksat aşı ve testsonuçlarını olumsuz yönde etkileyebilir (immün reaksiyonu kaydetmek için immünolojikprosedürler). Metotreksat tedavisi sırasında canlı aşılarla eş zamanlı aşılama yürütülmemelidir(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikle uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

METHOTREXAT “EBEWE” PFS gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Doğurganlık yaşındaki kadınlarda mevcut gebelik durumu tedaviye başlamadan önce gebeliktesti gibi uygun önlemlerle ortadan kaldırılmalıdır. Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar ⁸

gebe kalmamalıdır. Cinsel olarak olgun hastalar (kadın ve erkek) METHOTREXAT “EBEWE” PFS tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır ve buuygulamaya tedavi sonrası da en az 6 ay boyunca devam etmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Metotreksat gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır. METHOTREXAT “EBEWE” PFS gebelik sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Herşeye rağmen bu süre içinde gebe kalınırsa, çocuk üzerindeki tedaviyle ilişkili zararlı etkilerinriskiyle ilgili tıbbi öneri verilmelidir.

Laktasyon dönemi

METHOTREXAT “EBEWE” PFS 'nin yenidoğan için bir risk olabilecek konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği bilinmektedir ve bu sebeple uygulama öncesi ve uygulama süresincelaktasyon kesilmelidir. Eğer laktasyon döneminde kullanım gerekli hale gelirse tedavidenönce emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarla gerçekleştirilen çalışmalarda, metotreksat özellikle ilk üç aylık zaman dilimi süresince üreme toksisitesi göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insandateratojenik olduğu görülmüştür; fötal ölüm ve/veya konjenital anomalilere sebep olduğubildirilmiştir. Sınırlı sayıda hamile kadında (42) malformasyonların (kraniyal,kardiyovasküler ve ekstremite ilişkili) insidans artışı (1:14) ile sonuçlanmıştır. Eğermetotreksat kullanımına hamile kalınmadan önce son verilmişse, gebeliklerin normal olduğubildirilmiştir.

Metotreksat genotoksik olabildiği için gebe kalma arzusu olan bütün kadınların eğer mümkünse tedaviden önce bir genetik danışma merkezine danışmaları önerilir ve erkeklertedaviye başlamadan önce spermlerinin korunması hakkında öneri almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve konfüzyon gibi merkezi sinir sistemi semptomları oluşabilir. METHOTREXAT “EBEWE” PFS'nin araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya ortadereceli etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin ciddiyet derecesi ve ortaya çıkışı dozaj seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Yine de, ciddi istenmeyen etkilerin düşük dozlarda da ortaya çıkabilmesinden dolayı,hastaların kısa aralıklarla doktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Erken teşhis ile çoğu istenmeyen etki geri dönüşümlüdür. Eğer bu tür yan etkiler oluşursa doz azaltılmalı veya tedavi kesilmeli ve uygun karşı önlem alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).Metotreksat tedavisi ancak dikkatle, tedavi gerekliliğinin yakından değerlendirilmesiyle veolası yeniden toksisite oluşmasına karşı yüksek uyanıklılıkla devam ettirilmelidir.

Aşağıdaki başlıklar istenmeyen etkilerin sıklığına göre gruplandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

10 / 18

Daha fazla bilgi aşağıdaki tabloda verilmiştir. Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Aşağıdaki yan etkiler oluşabilir:

Çok yaygın Yaygın Y aygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sepsis, bazı durumlarda ölümlesonuçlanabilenfırsatçı enfeksiyonlar, sitomegalovirüskaynaklıenfeksiyonlar.Ayrıca nokardiyoz,histoplazma vekriptokokus mantarıve yaygın herpessimpleks oluşumlarırapor edilmiştir. (Kist ve polipler de dahil olmaküzere) iyi huyluve kötü huyluneoplazmalar Birkaç vakadametotreksattedavisidurdurulduğundagerileyenlenfomaoluşumubildirilmiştir.Yakınzamandayapılmış biraraştırmadametotreksatile tedavininlenfomainsidansınıartırdığıkanıtlanamamıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, anemi, trombosito- peni Pansitopeni, agranülositoz, hematopoezbozuklukları Megalo- blastik anemi Şiddetli seyreden kemik iliğidepresyonu, aplastikanemi. Lenfadenopati, lenfoproliferatifbozukluk (kısmengeri dönüşlü),eozinofili venötropeni. Hayatıtehdit edenkomplikasyonlarailişkin ilk belirtiler

11 / 18

					ateş, boğaz ağrısı, ağız ülseri, gripbenzeri belirtiler,şiddetli yorgunluk,epistaksis ve ekimozolabilir. Kanhücrelerinin sayısıönemli ölçüdedüşerse, metotreksatkullanımı hemendurdurulmalıdır.
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok		İmmun süpresyon, hipo- gammaglobulinemi, alerjik vaskülit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Diabetes mellitus
Psikiyatrik hastalıkları			Depresyon	Duygudu- rum değişiklik leri	İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı, bitkinlik, sersemleme	Vertigo, konfüzyon, konvülsiyon		Ağrı, ekstremitelerde kas zayıflığı veyaparestezi, tatdeğişiklikleri(metalik tat),menenjizm (felç,kusma) ile seyredenakut aseptik menenjit	Lökonsefal opati
Göz hastalıkları				Şiddetli görme bozuklukla rı	Konjunktivit, retinopati
Kardiyak hastalıkları				Perikardi- yal tamponad, perikardi- yal effüzyon, perikardit
Vasküler hastalıkları			Vaskülit (şiddetli toksik semptom)	Hipotansi yon, tromboem-bolik olaylar(arteriyelve serebraltromboz,trombofle-bit, bacaktaderin ventrombozu,retinal ventrombozu,

12 / 18

				pulmoner emboli dahil)
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları		İnterstisyel alveolit /pnömoninedeniylepulmonerkomplikasyonlar vebunlarınsonucuölümvakaları(metotrek-sat tedavisinin dozu vesüresinebağlı olmaksızın) . Tipik belirtileri genel hastalık hali, kuru ve balgamsız öksürük, nefes darlığından dinlenmesırasındadispneyekadar varansolunumgüçlüğü,göğüsağrısı veateş. Bu türkomplikasyonlargörüldüğüzamanmetotreksattedavisiderhaldurdurulmalı ve birenfeksiyonun olupolmadığından eminolunmalıdır	Pulmoner fibrozis	Farenjit, apne, öksürük gibi bronşiyal astımbenzerireaksiyonlar, dispneve akciğerfonksiyontestlerindepatolojikdeğişiklikler	Pneumocystis carinii pnömonisi ve diğerakciğerenfeksiyonları,kronik obstrüktifakciğer hastalığı,plevral effüzyon

13 / 18

		(pnömoni dahil).
Gastrointestinal hastalıkları	Abdominal ağrı, stomatit,mide bulantısı,iştah kaybı,dispepsi,kusma, oralmukozaenflamasyonuve ülseri(özelliklemetotreksatuygulamasından sonra ilk 2448 saatiçerisinde)	Diyare (özelliklemetotreksatuygulamasındansonra ilk24-48 saatiçerisinde)	Gastrointesti-nal ülserler ve kanama	Enterit, melena, dişeti iltihabı,malabsorb-siyon	Toksik megakolon, hematemez
Hepato-bilier hastalıkları	Karaciğer enzimlerindeyükselme(ALA [SGPT],AST [SGOT],alkalinfosfataz vebilirubin)		Karaciğer sirozu, hepatik fibröz ve karaciğer yağlanması (düzenli aralıklarda izlenen karaciğerle ilişkili enzimlerin normal değerlerine rağmen), serum albümininde düşüş	Akut hepatit vehepatoksisit e	Kronik hepatitin reaktivasyonu, akutkaraciğer yıkımı.Buna ek olarak,Herpes simplexhepatiti ve karaciğeryetmezliğigözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Ekzantem, eritem, kaşıntı	Işığa karşı hassasiyet,pigmentas-yon artışı,saç dökülmesi, Herpes zoster, ürtiker, bozulmuş yara iyileşmesi, romatoid nodüllerde artış, ağrılı psöriyatik plak lezyonları	Tırnaklarda pigmentas- yon artışı, onikoliz, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, deride eritematöz kabarmalar	Akut paronişi, füronküloz,telenjiyektazi,hidradenit

14 / 18

			(psöriyatik lezyonlarmetotreksatile eşzamanlıtedavi sırasında UV ışınlarından dolayı şiddetlenebilir. Ayrıca Bkz. Bölüm4.4), şiddetlitoksikbelirtiler:vaskülit,herpetiformderi döküntüleri, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu)
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları			Antralji, miyalji, osteoporoz	Stres kırığı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Mesane iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri), dizüri	Böbrek yetmezliği, oligoüri, anüri, azotemi	Proteinüri
Üreme sistemi ve memebozuklukları			Vajinal ülser ve enflamasyon	Oligosper- mi, mensturas- yon bozukluğu	Libido kaybı, impotens, vajinalakıntı, kısırlık,jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları					Ateş, metotreksatın subkütanuygulanması iyibölgesel toleransgösterir. Şimdiyekadar sadece, tedaviseyri boyunca azalanhafif bölgesel derireaksiyonlarıgözlenmiştir.

Metotreksatın subkütan uygulaması iyi tolere edilir. Sadece, tedavi sırasında azalan hafif bölgesel deri reaksiyonları gözlenmiştir.

15 / 18

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları

METHOTREXAT “EBEWE” PFS'nin toksisitesi başlıca hematopoietik sistemi ve gastrointestinal sistemi etkiler. Semptomlar; lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni,nötropeni, kemik iliği depresyonu, mukozit, stomatit, ağız ülseri, bulantı, kusma,gastrointestinal ülser ve gastrointestinal kanamayı kapsar. Bazı hastalarda hiç aşırı dozbelirtisi görülmemiştir.

Sepsis, septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi nedeniyle ölümler bildirilmiştir.

Doz aşımında tedavi

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.

lıkla alınması gerekenden fazla doz alındığında, bir saat içinde alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha fazla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve buişlem metotreksat serum seviyeleri 10^-7 mol/L'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.

Çok büyük doz aşımı vakalarında, renal tübüllerde metotreksat ve/veya metabolitlerinin çökelmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Ne hemodiyalizinne de peritoneal diyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlenmemektedir. Yüksekakışlı bir diyalizör kullanılarak gerçekleştirilen akut, intemitant hemodiyaliz ile etkili birmetotreksat klirensi bildirilmiştir.

Romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, psöriyazis artrit veya psöriyazis vulgarisi olan hastalarda folik veya folinik asit uygulaması metotreksat toksisitesini azaltabilir(gastrointestinal semptomlar, oral mukoza iltihabı, saç dökülmesi ve karaciğer enzimlerindeartış) (Bkz. Bölüm 4.4). Folik asit ürünlerini kullanmadan önce B12 vitamin değerleriniizlemek önerilir, çünkü folik asit özellikle 50 yaşından büyük yetişkinlerde, mevcut B12vitamini eksikliğini maskeleyebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup Diğer imminosupresanlar; Folik asit analogları.

ATC kodu: L01BA01

Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına ait bir folik asit antagonistidir. Dihidrofolat redüktaz enziminin kompetitif olarak inhibisyonu yoluyla DNAsentezini inhibe eder. Metotreksatın psöriyazis, psöriyatik artrit ve kronik poliartritintedavisinde, ekstraselüler adenozin konsantrasyonunda artışın desteğiyle veya antiinflamatuarya da immünosüpresif etkileri nedeniyle bir etkisi olup olmadığı tam olarakaçıklanamamaktadır.

16 / 18

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben metotreksat gastrointestinal yoldan absorbe edilir. Düşük dozlarda uygulandığında (7.5 mg/m² ile 80 mg/m² vücut yüzey alanı) kayda değer birey içi, bireylerarası değişkenliğin mümkün olmasına rağmen (%25-100) metotreksatın yaklaşık %70ortalama biyoyararlanımı vardır. Plazma doruk konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Metotreksatın yaklaşık %50'si plazma proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığında karaciğerde, böbreklerde ve özellikle dalakta haftalar yada aylar süresince tutulabilen yüksekkonsantrasyonlarda poliglutamit formunda bulunmuştur. Küçük dozlarda uygulandığında,metotreksat serebrospinal sıvıya minimum miktarda geçer; yüksek dozlarda (300 mg/kg vücutağırlığı) salgıda 4 ve 7 gg/mL arasında konsantrasyonlar ölçülmüştür. Terminal yarı-ömürortalama 6-7 saattir ve önemli ölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yarı ömür, üçüncü birdağılım aralığına sahip olan hastalarda (plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadaruzayabilir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10'u karaciğer yoluyla metabolize olur. Başlıca metabolit 7-hidroksimetotreksattır.

Eliminasyon:

Atılım, böbreklerden esas olarak değişmeden, glomerular filtrasyon ve proksimal tubülden aktif sekresyon yoluyla olur.

Safra ile yaklaşık %5-20; metotreksat ve %1-5; 7-hidroksimetotreksat olarak atılır. Güçlü enterohepatik dolaşım gözlenir.

Böbrek fonksiyonlarının bozulduğu durumlarda, eliminasyon belirgin bir şekilde uzamaktadır. Azalan karaciğer fonksiyonu olan hastalarda atılımın bozulup bozulmadığı henüzbilinmemektedir.

Metotreksat sıçanlarda ve maymunlarda plasenta bariyerini aşar.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKronik toksisite:

Farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde kronik toksisite çalışmaları gastrointestinal lezyonlar, miyelosupresyon ve hepatotoksisite şeklinde etkiler göstermiştir.

Mutajenik ve kanserojen potansiyel

Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlarda uzun dönem çalışmalar metotreksatın tümörijenik potansiyeli olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. Metotreksat hem in vitro hem de in vivoolarak genleri ve kromozom mutasyonlarını tetikler. İnsanlarda mutajenik etkidenşüphelenilmektedir.

Üreme toksikolojisi

Dört türde (sıçanlar, fareler, tavşanlar, kediler) teratojenik etkiler belirlenmiştir. Rhesus maymunlarında insanlarla karşılaştırılabilir hiçbir malformasyon oluşmamıştır.

17 / 18

6. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su Azot

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altında saklayınız. Dondurmayınız.

Kullanıma hazır dolu enjektörleri ambalajında, ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, ağzı gri bromobütil kauçuk piston ile kapatılmış renksiz tip I cam şırıngada steril iğne ve alkol tampon ile birlikte, 1 ve 4 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu tıbbi ürün, ulusal gerekliliklerle uyumlu olarak diğer sitotoksik preparatlar ile tutarlı şekilde kullanılmalı ve imha edilmelidir. Hamile olan sağlık çalışanları METHOTREXAT“EBEWE” PFS imhasına ve/veya uygulamasına katılmamalıdır.

Metotreksat, deri ya da mukoza ile temas etmemelidir. Kontaminasyon durumunda, etkilenen alan derhal bol suyla yıkanmalıdır.

Tek kullanımlıktır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad.

No:15A 34750 Ataşehir/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/248

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.03.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18
1

/ 18
²

/ 18
³

/ 18
⁴

/ 18
⁵

/ 18
⁶

/ 18
⁷

/ 18
⁸

/ 18