Desibem 50 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DESİBEM 50 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre için Toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 50 mg desitabin içerir. 10 mL enjeksiyonluk su ile sulandırılan DESİBEM enjeksiyonluk çözelti 5 mg/mL desitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Potasyum dihidrojen fosfat (E340)

Sodyum hidroksit (E524)

Hidroklorik Asit %37-38 Enejksiyonluk su

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DESİBEM aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

• DESİBEM (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS)sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2)erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastik sendrom alttiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonla seyredenlökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarla düzeltilemeyenderin refrakter anemi hallerinde de kullanılır.

• DESİBEM, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya SağlıkÖrgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş

de novo

ya da sekonder akut miyeloidlösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DESİBEM, kemoterapötik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır. ¹

Uygulama sıklığı ve süresi:

DESİBEM için iki farklı uygulama şeması önerilmektedir: AML tedavisi için 5 günlük tedavi şeması ve MDS tedavisi için 3 ya da 5 günlük tedavi şeması önerilmektedir. Her iki tedavişemasında da hastaların en az 4 siklus tedavi görmesi önerilir; ancak tam veya kısmi remisyon 4siklusla sağlanamayabilir. AML faz 3 çalışmasında medyan yanıta kadar geçen süre (tam remisyonya da kısmi trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon) 4,3 ay olarak bildirilmiştir. MDS'de,beş günlük tedavi şemasında faz II çalışmalarda medyan yanıta kadar geçen süre (tam ve kısmiremisyon) 3.5 siklus olarak bildirilmiştir. MDS'de üç günlük tedavi şemasında faz III çalışmasındayanıta kadar geçen medyan süre 3 siklus olarak bildirilmiştir. Hastada yanıt alındığı sürece, hastatedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalık stabil kaldığı sürece, yani belirgin bir progresyonolmadığında tedaviye devam edilebilir.

Dört siklus sonra hastanın hematolojik parametreleri (örn. trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalık progresyonu görülürse (periferik blastsayısı artmaya devam eder ya da kemik iliği blast sayısı giderek kötüleşirse) hastanın tedaviyeyanıt vermediğine karar verilerek, DESİBEM'e alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Bulantı ve kusma için premedikasyon rutin olarak önerilmemesine rağmen gerekiyorsa uygulanabilir.

Akut Miyeloid Lösemide Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİBEM ardarda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklustatoplam 5 doz). Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam100 mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan enkısa zamanda kalındığı yerden devam edilmelidir. Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenentoksisiteye göre her 4 haftada bir tekrarlanır. Hastaların en az 4 siklusta tedavi edilmesiönerilmektedir; ancak, bir tam ya da kısmi remisyon elde edilmesi 4 siklustan daha uzun zamanalabilir. Hastalar tedaviye cevap verdiği, tedaviden yararlanmaya devam ettiği ya da stabil birdurum (örneğin; aşikar bir ilerlemenin bulunmaması) sergilediği sürece tedavi devam edebilir.

Eğer 4 siklustan sonra, hastanın hematolojik değerleri (örneğin; trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalıkta ilerleme görülürse (periferikblast sayısı artıyorsa ya da kemik iliği blast sayısı kötüleşiyorsa), hasta tedaviye cevap vermeyenolarak değerlendirilebilir ve DESİBEM'e alternatif bir tedavi düşünülebilir.

Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla premedikasyon rutin olarak önerilmemekle birlikte, gerektiğinde uygulanabilir.

Miyelodisplastik Sendromda Tedavi ŞemasıMDS'de 3 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİBEM ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut yüzey alanının metrekaresi başına 15 mg sabit dozda ve üç saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (herbir tedavi siklusunda toplam 9 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlıolarak yaklaşık 6 haftada bir tekrarlanır. Günlük toplam doz 45 mg/m²'yi geçmemeli ve her birtedavi siklusunda toplam 135 mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda,tedaviye mümkün olan en kısa zamanda kalındığı yerden devam edilmelidir.

MDS'de 5 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİBEM ardarda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklustatoplam 5 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlı olarak 4 haftada birtekrarlanır. Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 100mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısazamanda kalındığı yerden devam edilmelidir. Bu şema ayaktan tedaviye olanak sağlar.

Miyelosupresyon ve İlişkili Komplikasyonlar

AML ve MDS'li hastaların hem tedavi görenlerinde, hem de görmeyenlerinde miyelosupresyon ve miyelosupresyonla ilişkili istenmeyen etkiler (trombositopeni, anemi, nötropeni ve febrilnötropeni) yaygın olarak görülür. Miyelosupresyonun komplikasyonları arasında enfeksiyonlar vekanama bulunmaktadır. Miyelosupresyon ve ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalardatedavi aşağıda belirtildiği şekilde modifiye edilebilir.

Akut Miyeloid Lösemi

Tedaviyi yürütmekte olan hekimin kararına göre aşağıda tarif edilen miyelosupresyonla ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalarda tedavi ertelenebilir:

• Febril nötropeni (vücut ısısı >38,5°C ve mutlak nötrofil sayısı <1,000/pL)

• Aktif viral, bakteriyel veya fungal enfeksiyon (intravenöz anti-infektiflerin uygulanmasını ya da yoğun destekleyici bakımı gerektiren)

• Kanama (trombosit sayısının <25,000/ pL olduğu gastrointestinal, genito-üriner vepulmoner sistem kanaması ya da merkezi sinir sisteminde olan kanamalar)

İyileşme olduğunda ya da uygun tedavilerle (anti-infektif tedavi, transfüzyonlar veya büyüme faktörleri) hastanın durumu stabil hale geldiğinde DESİBEM tedavisi yeniden başlatılabilir.Klinik çalışmalarda, desitabin alan hastaların yaklaşık üçte birinde doz ertelenmesigerekmiştir. Doz azaltılması önerilmez.

Miyelodisplastik Sendrom5 Günlük Tedavi Şeması

Hastanın tedaviden yararını optimumda tutabilmek için bu klinik durumda dozda azaltma önerilmez, doz aşağıda belirtildiği şekilde ertelenmelidir:

3

•İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Şeması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisiişe yaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı < 1000/pl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/pl üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşunkılavuzları doğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemdeMDS'li hastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı < 25.000/pl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

•Üçüncü Siklustan Sonraki Doz ŞemasıDeğişiklikleri

Aşağıda belirtilen toksisitelerin tedaviyle ilişkisi en azından olası olarak değerlendirildiği durumlarda dozun uygulanması geciktirilmelidir:

- Kemik iliği baskılanmasıyla ilişkili şiddetli komplikasyonlar (uygun anti-infektif tedaviye rağmendüzelmeyen enfeksiyonlar, uygun tedaviye rağmen düzelmeyen kanamalar)

- Bir tedavi kürüne başlanmasından 6 hafta ya da daha uzun süreyle hastalıkta progresyonolmamasıyla beraber hiposelüler kemik iliği olarak (sellüleritenin %5 ya da daha düşük olması)tanımlanan uzamış kemik iliği baskılanması

Eğer düzelme (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/pl ve trombosit sayısı >50.000/pl) için 8 haftadan uzun süre gerekirse hastada ilaç tedavisi kesilerek, bu 8 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalıkprogresyonu açısından değerlendirilmelidir (kemik iliği aspirasyonuyla). En az 6 siklus tedavigörmüş ve tedaviden yarar görmeye devam eden hastalar için, progresyon olmadığı durumlardahekimin kararına göre 8 haftadan uzun bir gecikmeye izin verilebilir.

3 Günlük Tedavi Seması

• İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Seması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisiişe yaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı < 1000/pl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/pl üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşun

4

kılavuzları doğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemde MDS'li hastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı < 25.000/^l), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

•

Üçüncü Siklustan Sonraki Doz Şeması Değişiklikleri

Bir önceki DESİBEM tedavi siklusundaki kalıcı sitopeninin ilaç uygulamasıyla ilişkili kabul edildiği durumlarda hematolojik düzelme için (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/^l ve trombositsayısı >50.000/^l) gereken süre 6 haftayı geçtiğinde, bir sonraki DESİBEM siklusu geciktirilebilirve doz aşağıdaki algoritmaya göre azaltılabilir. Yapılacak daha sonraki sikluslarda bu azaltılmışdozlarla devam edilmeli; doz yeniden ayarlanmamalıdır.

- Düzelme için gereken sürenin 6 haftadan uzun, 8 haftadan az olduğu durumlarda, DESİBEMuygulaması 2 hafta daha geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenöz infüzyonla uygulanan 11mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 8 haftadan uzun, 10 haftadan az olduğu durumlarda, DESİBEMuygulaması 2 haftaya kadar geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenöz infüzyonla uygulanan11 mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülür ve daha sonraki sikluslarda bu dozlarladevam edilebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 10 haftadan uzun olduğu durumlarda ilaç tedavisi kesilerek, bu10 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalık progresyonu değerlendirilmelidir (kemik iliğiaspirasyonuyla). Ancak en az 6 siklus tedavi görmüş ve tedaviden yarar görmeye devam edenhastalar için, progresyon olmadığı durumlarda hekimin kararına göre 10 haftadan uzun birgecikmeye izin verilebilir.

Uygulama şekli :

DESİBEM, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Uygulama için bir santral venöz katetere gerek yoktur. DESİBEM, 10 mL steril enjeksiyonluk su ile seyreltilir. Seyreltilen çözelti, uygulama içindaha sonra

%%

5 Dekstroz çözeltisi kullanılarak daha seyreltik halegetirilmelidir.

Kullanım ve hazırlamayla ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

5

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır. Karaciğer fonksiyonlarındakötüleşme olursa, hastalar dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda etkililik ve güvenlilik kanıtlanmamıştır. Ulaşılabilir bir veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalara dahil edilmiş geriyatrik hastalara, genellikle daha genç yetişkin hastalara verilen aynı dozlar uygulanmıştır. Toksisite için doz azaltımı, genel popülasyoniçin belirlenen şekilde gerçekleştirilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Desitabin ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

DESİBEM tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bunedenle hastalar, potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri,mantar ya da virüs gibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm4.8). Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve işaretleri için izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanmasıvardı. Başlangıçta Evre 2 kemik iliği baskılanması olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasınınkötüleşmesi hastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 olan hastalardan daha sıktı.DESİBEM ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğundave her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır.Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda,Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DESİBEM tedavisi kesilebilir, doz azaltılabilir ya dadestekleyici önlemler alınabilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomlarınaçıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILDolduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

6

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DESİBEM'i karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DESİBEM'i şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 mL/dak) kullanırken dikkatli olunmalı vehastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kalp hastalığı

Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DESİBEM'in bu hastalardaki etkililik ve güvenliliğikanıtlanmamıştır.

DESİBEM her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmez. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra,seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 0,6 ila 6 mmolarasında sodyum içerebilir. Bu sebeple kontrollü sodyum diyetinde hastalarda dikkatli olunmalıdır.DESİBEM her mL'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerindeağrıya neden olabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmekiçin kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyumiçerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetindehastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri

Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır. Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veyadesitabinin inaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğermaddeler ile ilaç - ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabinile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:

Desitabinin metabolizması sitokrom (CYP) 450 enzim sistemi tarafından değil de oksidatif deaminasyon yoluyla olduğundan, bu enzim sistemi tarafından yönetilen metabolik ilaçetkileşimleri beklenmez.

Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

Desitabin,

in vitroin vitro

taşıma olayının zayıf birinhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesibeklenmez (Bkz Bölüm 5.2).

7

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DESİBEM kullanmakta olan doğurganlık çağındaki kadınlara kontraseptif yöntemler kullanmaları ve gebe kalmamaları önerilmelidir. DESİBEM kullanımından ne kadar süre sonra hamilekalınması güvenlidir bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.Erkeklere, DESİBEM kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyle çocuk sahibiolmamaları önerilir (bkz. Bölüm 5.3).

Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.

Gebelik dönemi

Desitabinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalar desitabinin fare ve sıçanlarda teratojen etkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etki mekanizmasınedeniyle DESİBEM gebelik döneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebelikte kullanımı veya hastanınDESİBEM kullanırken gebe kalması durumunda hasta, fetusa olabilecek hasar konusundabilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DESİBEM laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursaemzirmeye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

8

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DESİBEM tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerinisaklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusundabir uzmandan destek almaları önerilmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DESİBEM'in araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç vemakine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Rapor edilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (>%35) ateş, anemi ve trombositopenidir.

En yaygın Evre 3/4 advers ilaç reaksiyonları (>%20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve anemidir.

Klinik çalışmalarda, Desitabin ile tedavi edilen hastaların %30'u ve karşılaştırıcı kolda tedavi edilen hastaların %25'i tedavi sırasında ya da ilacın son dozundan sonra 30 gün içinde ölümlesonuçlanan advers olaylar yaşamışlardır.

Desitabin ile tedavi edilen grupta, advers olayların neden olduğu tedavinin kesilmesi durumu erkeklere göre kadınlarda daha yüksek bir insidanstaydı (%43'e karşı %32).

Desitabin ile tedavi edilen 293 AML hastasında rapor edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda özetlenmiştir. Bir sonraki bölümde AML klinik çalışmalarından ve pazarlama sonrası deneyim ileelde edilen veriler yansıtılmaktadır.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni^a, idrar yolu enfeksiyonu^a, bütün diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel, fungal) ^a>^b>^c>^d

Yaygın: Septik şok^a, sepsis^a, sinüzit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Febril nötropeni^a, nötropeni^a, trombositopeni^a,e, anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni^{a 3}

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Anafilaktik reaksiyon dahil hipersensitivite^f

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Epistaksis

Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma,

bulantı Yaygın: Stomatit

Bilinmiyor: Nötropenik kolit dahil enterokolit, çekum iltihabı³

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu)

Genel sistem hastalıkları ve uygulamayla ilgili reaksiyonlar

Çok yaygın: Ateş

^a Fatal sonuçlar dahil vakalar

^b Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, sepsis, septik şok ve sinüzit dışında
^c Çalışma DACO-016'da sıklıkla rapor edilen “diğer enfeksiyonlar”: oral herpes, oral kandidiyazis, faranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, selülit, bronşit, nazofaranjit^d enterokolit enfeksiyonu dahil

^e Trombositopeni ile birlikte hemoraji dahil, fatal vakalar dahil
^f Aşırı duyarlılık, ilaç alerjisi, anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok, anafilaktoid reaksiyon, anafilaktik şok dahil Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları

Desitabin tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.

Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%2) ve gastrointestinal (GI) kanama (%2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümlesonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyiyürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni içinbüyüme faktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır.Desitabin uygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarda advers ilaç reaksiyonları

Desitabin tedavisi alan hastalarda ölümle sonuçlanabilen septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer ⁴ enfeksiyonlarla (viral, bakteriyel ve fungal) ilişkili ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ileilişkilendirilebilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr/;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 katfazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artışbildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasınınalevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferaz enzimlerini inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerinreaktivasyonu ile sonlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel diferensiyonindüksiyonu veya programlanmış hücre ölümünü takiben hücre yaşlanmasına neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma(DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek ⁵

riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m² dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklindeDesitabin uygulanmıştır. Tablo 1'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerleuyumlu bulunmuştur.

Tablo 1 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabinin etkililiği

Parametre Desitabin (n=99) Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR) 33 (%33) Tam remisyon (CR) 17 (%17) Kemik iliği tam remisyon (mCR) 16 (%16) Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI) 51 (%52) CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojikiyileşme. Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1 prognostikskorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir,vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyonşeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo

2

'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etkidaha fazla belirgindir. ⁶

Tablo 2: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

Desitabin IPSS alt grubu Toplam yanıt oranı(CR + PR) AML ya da ölüme kadargeçen medyansüre (gün) Destek bakımı Toplamyanıt oranı(CR + PR) AML ya da ölüme kadargeçen medyansüre (gün) Tüm hastalar 15/89 340 0/81 219 Int-2 ve yüksek riskli 11/61 (%18) 335 0/57 189 Int-2 7/38 (%18) 371 0/36 263 Yüksek riskli 4/23 (%17) 260 0/21 79 AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi;

Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon Kaynak: D-0007 CSR

AML 'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış

de novo

veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımıaraştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m² sitarabintedavisinden (n=215, %88.5) oluşan tedavi seçimi (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. ÇalışmadaDesitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek defada bir saatlik intravenözinfüzyonla 20 mg/m² dozundauygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü riskgrubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğesahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOGperformans skoru >2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209)beyaz, %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı[GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasınarağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etkibulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyonkemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabinkolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-değeri=0,0437). ⁷

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Populasasyon)

00-

as.ın.swec j^r i, 2e 20 • 1

İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ Kalım \ erısmın analizi (ITT Populasyon)

Risk altındaki denek sayısı

Desitabin 242

Total TC .243

Clnca 3tudy Repcrt AddendLm, clnlca cut-ofT c' 29 October 2010.

14

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [Tamremisyon oranı Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavifarkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyiyanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ayve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA:2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (%95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarakanlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğersonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktalan (ITT popülasyonu)
Sonuçlar	Desitabin n = 242	TC (birleştirilmiş grup) n = 243	p-değeri
CR + CRp	43 (%17,8)	19 (%7,8)	0,0011
	OR=2,5 (1,40; 4,78) b
CR	38 (%15,7)	18 (%7,4)	-
EFSa	3,5 (2,5; 4,1)b	2,1 (1,9; 2.8) b	0,0025
	HR=0.75 (0,62; 0.90)b
PFSa	3,7 (2,7; 4.6) b	2,1 (1,9; 3,1) b	0,0031
	HR=0.75 (0,62; 0,91) b
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, EFS = olaysız sağ kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı- = Mevcut değila Medyan ay olarak bildirilmiştirb %95 güven aralıkları

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunangenel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarlauyumluydu.

Desitabin ile tedavi edilen hastalar (%11, 24/223), TC kolundakiler ile karşılaştırıldığında (%6, 13/212) daha fazla hipergliseminin kötüleşmesini deneyimlediler.

15

Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primersonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi.Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada birtekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde tek dozda 1 saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m²dozunda uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CRoranı (%95 GA: %13,2 ila %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nunmedyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA:5,7, 11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin'in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasındadesitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

Genel özellikler

Desitabinin farmakokinetik profili, terminal yarılanma süresi 35 dakika olan multipl-kompartman dispozisyon modeline uyar.

Emilim

Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım

Bir saatlik (5 günlük tedavi şemasında) ya da 3 saatlik (3 günlük tedavi şeması) intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon veperiferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki kompartmanlı modelşeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m² vücut yüzeyi)farmakokinetik parametreleri Tablo 4'de listelenmiştir.

Tablo 4: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5-Günlük ve 3-

Günlük Tedavi Şeması) 5-Günlük Şema 3-Günlük Şema Parametre Beklenen Değer %95 GA Beklenen Değer %95 GA Cmaks (ng/mL) 107 88,5 - 129 42.,3 35,2 - 50,6 EAAküm 580 480 - 695 1161 972 - 1390 (ng.h/mL) tı /2 (min) 68.2 54,2 - 79.6 67,5 53,6 - 78,8 Vdss (L) 116 84,1 - 153 49.6 34,9 - 65,5 CL (L/h) 298 249 - 359 201 168 - 241

16

EAA= eğri altında kalan alan; CL= toplam vücut klerensi; Cmaks= maksimum konsantrasyon; tı/2= terminal eliminasyon yarılanma süresi; Vdss= kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi; GA= güven aralığı

Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametrelerzamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve budoz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmaledilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubinya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur.

In vitro

metabolizma verileriinsan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkiliolmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, barsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidindeaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majörmetabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi vedesitabinin değişmeden idrar yoluyla atılması (uygulanan dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bumetabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece

in vivoIn vitroin vitro

veriler desitabinin zayıfbir P-gp substratı olduğunu gösterir.

Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 l/saatolarak bulunmuştur. Değişmeden atılan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığıdüşünülür.

Kanser hastalarında radyoaktif ¹⁴C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaçolarak) göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgileryukarıda bahsedilen 4 çalışmadan derlenmiştir.

17

Yaşlılar

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinde erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Irk

Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığınaişaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Desitabinin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıdabahsedilen

in vitro

deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yeralmadığına işaret etmektedir. Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlıveriler, total bilirubinin farklı düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı biranlamlı farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleribozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmez.

Böbrek yetmezliği

Desitabinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, böbrek işlevlerininbir göstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisineişaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetininetkilenmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ürün doğrudan damar içine verilmektedir, plazmada birikme görülmemektedir. Yapılan çalışmalar desitabin plazma seviyesinin genel olarak doza bağlı olarak arttığını göstermiştir. Bunun yanı sırayüksek doz seviyelerinde doza bağlı artışlar daha azdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

In vitroin vivo

çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan vetavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer

18

toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Mide-barsak sistemi toksisitesi ve erkeklerde düzelmeperiyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlaradesitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profiligöstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabinuygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir.

6 FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Potasyum dihidrojen fosfat (E340) Sodyum hidroksit %37-38 Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünlerden başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

Açılmamış flakonlar: Raf ömrü 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 2 yıldır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre çözelti (10 mL steril enjeksiyonluk su içinde) sulandırıldıktan hemen sonra infüzyon sıvıları ile seyreltilmelidir. Bu seyreltme işlemi soğuk (2 - 8°C arası)infüzyon sıvıları kullanılarak (%0.9 sodyum klorür, %5 dekstroz) yapılmalıdır. İntravenözinfüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 30 dakikabekletilebilir.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün yukarıda önerilen zaman periyodu içinde kullanılmalıdır.

Önerilen saklama süresini ve saklama koşulunu takip etmek kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltilme işleminin aseptik koşullarda yapıldığından emin olunmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre çözelti (10 mL steril enjeksiyonluk su içinde) sulandırıldıktan hemen sonra infüzyon sıvıları ile seyreltilmelidir. Bu seyreltme işlemi soğuk (2 - 8°C arası)infüzyon sıvıları kullanılarak (%0.9 sodyum klorür, %5 dekstroz) yapılmalıdır. İntravenözinfüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 30 dakikabekletilebilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İçerisinde 50 mg desitabin içeren; bromobutil kauçuk tıpalı ve flip-off alüminyum kapaklı temiz TipI 20 mL cam flakon.

Steril, beyaza yakın renkli liyofilize toz, tek doz flakonda ve karton kutuda sunulmuştur.

19

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özelönlemler

Bu tıbbi ilaç tek kullanımlıktır.

Güvenli kullanım için öneriler

Çözelti ile deri temasından kaçınılmalı ve koruyucu eldiven takılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünlerin hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili standart prosedürlere uyulmalıdır.

Seyreltme prosedürü

DESİBEM, 10 mL'lik Enjeksiyonluk Steril Su ile aseptik olarak sulandırılmalıdır, sulandırıldıktan sonra her bir mL, pH'ı 6,7 - 7,3 olan 5,0 mg desitabin içerecektir. Sulandırdıktan hemen sonraçözelti,

%

0,9 Sodyum Klorür, %5 Dekstroz gibi infüzyon sıvıları ile 0,1 ila 1,0 mg/mL'lik nihaibir konsantrasyona seyreltilmelidir. Raf ömrü ve seyreltildikten sonraki saklama önerileri içinBölüm 6.3'e bakınız.

DESİBEM, diğer tıbbi ürünlerle aynı intravenöz hattan/yoldan infüze edilmemelidir.

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

BİEM İLAÇ SANAYİ ve TİC. AŞ.

Turgut Reis Cad., No: 21, 06570, Tandoğan Çankaya/Ankara Tel: +90 312 230 29 29Fax: +90 312 230 68 00

8 RUHSAT NUMARASI

2019/344

9 İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷