İrbecor Plus 300 Mg / 25 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRBECOR PLUS 300 mg/25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet 300 mg irbesartan ve 25 mg hidroklorotiyazid içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat.............78,50 mg

Kroskarmelloz sodyum........60,00 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bak iniz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Soluk k ırmızı renkli, oval şekilli, bikonveks çentiksiz film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisi.

Bu kombinasyon, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid uygulamasıyla kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamaması durumunda kullanılır (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinlerde

İRBECOR PLUS, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamadığı hastalarda günde bir kez, yemeklerle ve yemeklerdenbağımsız olarak kullanılabilir.

Etkin bileşenlerle (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu yapılması önerilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden kombinasyon tedavisine geçiş düşünülebilir:

• Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altında tutulamayan hastalarda İRBECOR PLUS 150 mg/12,5 mg tablet tedavisine başlanabilir.

• 300 mg irbesartan tedavisi veya İRBECOR PLUS 150 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, İRBECOR PLUS 300 mg/12,5 mg Tabletkullanılabilir.

• İRBECOR PLUS 300 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayanhastalara, PRBECOR PLUS 300 mg/25 mg uygulanabilir.

300 mg irbesartan/25 mg hidroklorotiyazid'den daha yüksek günlük doz önerilmemektedir. Gerekirse tedaviye bir başka antihipertansif ajan ilave edilebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

İRBECOR PLUS tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazid içerdiğinden, İRBECOR PLUS'ın ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) kullanılmasıönerilmemektedir. Bu tür hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilir. Renal kreatininklerensi >30 mL/dk olan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.3ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği: İ

RBECOR PLUS ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmaz. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Hafif ya da orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda İRBECOR PLUS dozununayarlanması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediatrik popülasyon ve ergenlerde:

İRBECOR PLUS'ın çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler volüm eksikliği:4.3. Kontrendikasyonlar

-Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6)

-Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

-Etkin maddeye, bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine, diğer A-II reseptör antagonistl erine veya diğer sulfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sulfonamidtürevidir) karşı aşırıduyarlılık.

Hidroklorotiyazid ile ilgili kontrendikasyonlar:

- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/ dk)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi

- Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz

- Anüri

- Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyonhızı (GFR) <60 mL/dk/1,73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon- Volüm eksiklii olan hastalar:

İRBECOR PLUS, hipertansiyonlu hastalarda hipotansiyon için diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona nedenolabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyareveya kusma sonucu sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda, beklenebilir. Bu gibidurumlar, İRBECOR PLUS tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.

Renal arter stenozu- Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda angiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri veya anjiotensin II reseptör antagonistlerinin (AIIRA) kullan ılması,ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. İRBECOR PLUS kullanan hastalardaböyle bir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, benzer bir etki beklenebilir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:Aliskiren içeren tıbbi ürünler ile renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı:

Artmış hipotansiyon, hiperkalemi riski ve renal fonksiyon değişikliklerinden dolayı renin anjiotensin aldosteron sisteminin İRBECOR PLUS ve aliskiren içeren ilaçlar ile birliktekombinasyonu ile dual blokajı tavsiye edilmemektedir. İRBECOR PLUS'ın diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı <60 mL/dk/1,73 m²)aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki küçükdeğişiklikler bile karaciğer komasına neden olabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalardaİRBECOR PLUS ile ilgili klinik bir deneyim bulunmamaktad ır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, İRBECOR PLUS kullanılırken de aort veya mitral kapakdaralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkatgösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, butip hastalarda İRBECOR PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Şeker hastalar ında insülin ya da oral hipoglisemik ilaçlar in dozunun ayarlanmas ı gerekebilir. Latentdiabetes mellitus, tiyazid kullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi s ırasında kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak İRBECOR PLUS'ın içeriğinde bulunan 12,5 mg hidroklorotiyazidle bu etki ya hiç görülmezya da minimum seviyede gözlenmiştir.

Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir ya da sessiz bir biçimde seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.

Elektrolit dengesizliği:

Serum elektrolit düzeyleri, diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, İRBECOR PLUS tedavisi sırasında da uygun aralıklarla periyodik olarak kontroledilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilir. Sıvı ve elektrolitdengesizliği belirtileri, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kasağrısı ve krampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibigastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen, irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde diürez riski olan aktif olarak diürez uygulananhastalar, elektrolitlerin oral aliminin yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidler veya ACTHile kombine tedavi alan hastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, özellikle böbrek bozukluğuve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus varlığında, İRBECOR PLUS'ın bileşimindebulunan irbesartana bağlı hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serum potasyumununuygun şekilde izlenmesi önerilir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar ve potasyum içeren yapay tuz preparatlarının İRBECOR PLUS ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.5).

İrbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur. Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum at ılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizmas ı bozukluğu olmadan da, bazen serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler.Belirgin hiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisiparatiroid fonksiyon testlerinden önce kesilmelidir.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla at ılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Lityum:

Lityum ve İRBECOR PLUS'ın kombine kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Anti-doping testi:

İRBECOR PLUS'in bileşiminde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.

Genel:

Damar tonusu ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da böbreklerin birindeveya her ikisinde renal arter stenozu dahil altta yatan böbrek hastalığı olan hastalar), busistemi etkileyen ADE inhibitörleri veya anjiotensin-II reseptör antagonistlerinin kullan ılmasıdurumunda, akut hipotansiyon, oligüri, azotemi, veya nadiren akut böbrek yetmezliği ilekarşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi, iskemik kardiyopati ya daiskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı derecede düşmesimiyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir. Alerji ya da bronşiyal astım hikayesi olanveya olmayan hastalarda (ancak daha büyük olasılıkla böyle hikayesi olanlarda)hidroklorotiyazidlere karşı aşırıduyarlılık reaksiyonu oluşabilir.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sistemik lupus eritematosus hastalığını aktive edebilir ya da şiddetlendirebilir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonlar ı rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiyeedilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA'yamaruz kalan alanların korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir. AIIRA tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlik profilikanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansif tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulurise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır
Bu be(BkzO BöluMdAııSkvâz 4l6)unu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx ⁴

Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom:

Sulfonamid veya sulfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopiye ve akut dar açılı glokoma yol açan bir idiyosenkratik reaksiyona sebepolabilirler. Hidroklorotiyazid bir sulfonamid olmakla beraber, hidroklorotiyazid ile birlikteşimdiye kadar sadece akut dar açılı glokomlu izole vakalar bildirilmiştir. Semptomlar, azalangörme keskinliğinin akut başlangıcını veya oküler ağrıyı içermektedir ve tipik olarak ilacabaşlanmasını takip eden saatler veya haftalar içerisinde meydana gelmektedir. Tedaviedilmeyen dar aç ılı glokom kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi mümkün olan enhızlı şekilde ilaç alimini kesmektir. İntraoküler bas inç kontrol edilemez ise, acil t ıbbi veyacerrahi tedaviler düşünülebilir. Dar açılı glokom gelişimine yönelik risk faktörleri, sulfonamidveya penisilin alerjisini bulunduran bir tıbbi geçmişi içerebilir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlar ına dayanarak yap ilan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom d ışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyap ıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom d ışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlar ını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz:

Bu tıbbi ürün içeriğinde laktoz monohidrat bulunmaktadır. Bu nedenle kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastalar in bu ilacı kullanmamalar ı gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu nedenle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir

.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar: İ

RBECOR PLUS'ın antihipertansif etkisi, diğer

antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mg irbesartan/25 mg hidroklorotiyazid dozuna kadar), beta-adrenerjik blokerler veyakalsiyum kanal blokerleri gibi diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır.Daha önce yüksek dozda diüretik tedavi sonucu oluşan sıvı kaybı düzeltilmeden tiyaziddiüretikleriyle birlikte veya tek başına irbesartan tedavisine başlamak, sıvı kaybı vehipotansiyona sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Furosemid ve diğer loop diüretikleri ilebirlikte kullanım hidroklorotiyazidin etkisini artt ırabilir.

Aliskiren içeren ilaçlar:

İRBECOR PLUS'ın diabetes mellitusu veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı <60 mL/dk/1,73 m²) aliskiren içerenilaçlar ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda da önerilmemektedir.

Bu be adresi

geliştiği bildirilmiştir. Bu gibi etkiler irbesartan kullanımına bağlı olarak bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun böbrek yolundan at ılımını da azalttığından,İRBECOR PLUS lityum toksisitesi riskini yükseltebilir. Bu yüzden, lityum ve İRBECORPLUS'ın birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyongerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Potasyumu etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi, genel olarak irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılabilir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serumpotasyumu üzerine olan bu etkisinin, potasyum kaybı ve hipokalemiye sebep olan diğer ilaçlartarafından (kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfotersin, karbenoksolon, penisilin G sodyum,salisilik asit türevleri) art ırabileceği beklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiotensin sisteminietkileyen diğer ilaçlarla yap ilan çalışmalardan elde edilen veriler, potasyum tutucu diüretikler,potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serum potasyumdüzeyini yükselten diğer ilaçların (örn. heparin sodyum) birlikte kullanılması durumunda,serum potasyumunu artırabileceğini göstermektedir. Risk altındaki hastalarda, serumpotasyum düzeyinin gerektiği şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar:

Serum potasyum düzeyinin dalgalanmalar ından etkilenen ilaçlarla (örn. dijital glikozidleri, antiaritmik ilaçlar) birlikteİRBECOR PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesiönerilmektedir.

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar:

Anjiotensin II antagonistleri, nonsteroid

antienflamatuvar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklar ında, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçlar in birlikte kullanılması, ACE inhibitörleriyle de olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği ve özellikle daha önce renal fonksiyonu bozukolan hastalarda, serum potasyumunun yükselmesi de dahil olmak üzere, böbrekfonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir. Kombinasyon, özellikle ya şlıhastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullan imabaşlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

İrbesartanın etkileşimlerine dair ek bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiğ i hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha azolarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilenbir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerinirbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksinile birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Hidroklorotiyazid etkileşimlerine dair ek bilgi:

Aşağıdaki ilaçlar, birlikte kullanıldıklar ında tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler:

Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral antidiyabetikler ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolestiramin ve kolestipol

Yarm^çâ efefeonik olara^mn al^dı^e§şt?ı^ti5o^cüman^çttp:^el^es.İS k adresiSidroklorotiyazidiinleimili

ıı/ı: ⁵5

Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.

Dijital glikozidleri: Tiyazidlerle olu şan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından oluşturulan kardiyak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, bazı hastalarda tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tubokürarin): Depolarize edici olmayan iskelet kas ı gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.

Antigut ilaçlar: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazon dozunun artırılmasıgerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyon insidansını artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanların veya kalsiyum tutucu ilaçların (örn. Dvitamini tedavisi) kullanılması gerekirse, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli, kalsiyum dozubuna göre ayarlanmalıdır.

Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleriizlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.

Diğer etkileşmeler: Beta blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından yükseltilebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve mideboşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlammım artırabilir. Tiyazidler,amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların(siklofosfamid, metotreksat) renal at ılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini art ırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiği zaman İRBECOR PLUS mümkün olan en kısa zamanda kesilmeli, kafatas ı verenal fonksiyon ekografi ile kontrol edilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.

Gebelik dönemi:

Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanına geçerler. Plasenta perfüzyonunda Bu beazalmaya, EfetustainelefetrolityadengeBizliğdfâ^k ve aierâşkinıleEdflangörülBnitdiğerr/iBeaksiıyonlaratryol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx ⁶

açabilirler. Maternal tiyazid tedavisinde neonatal trombositopeni ya da fetal veya neonatal sarılık olguları bildirilmiştir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviyegeçilmelidir.

İRBECOR PLUS gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiotensin sistemine direk etki eden maddeler fetal ve neonatal böbrekyetmezliğine, fetal kafatası hipoplazisine ve hatta fetal ölümlere sebep olabilir.

Uzun dönemli İRBECOR PLUS tedavisi sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede kesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla) uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrekfonksiyonlar ı ekografi ile kontrol edilmelidir.

AIIRA tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon riski açısından yakından gözlenmelidir.

Laktasyon dönemi:

İRBECOR PLUS, laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler annesütüne geçerek laktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlardatiyazidler süt üretimini inhibe edebilirler.

Üreme yeteneği/Fertilite

Parenteral toksisitenin ilk görüldüğü dozlara kadar irbesartan tedavisi alan sıçanlarda ve yavrularında fertiliteleri üzerinde etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeterliliği üzerine etkilerine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında İRBECOR PLUS'ın bu yeteneği etkilemesiolası değildir. Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda, hipertansiyon tedavisisırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listesi bulunan advers etkilerinsıklığı,şuşekildetanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir aralık grubunda, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre sıralanmıştır.

İrbesartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu:

Hipertansiyonlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, toplam advers olay insidansı açısından, irbesartan/hidroklorotiyazid ve plasebo grupları arasında farkgözlenmemiştir. Tedavinin bırakılmasını gerektiren klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkanyan etkilerin sıklığı, irbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo iletedavi edilen hasta grubuna göre daha azdır. Advers olay insidansı, önerilen doz sınırlarıiçinde, doza, ırka, yaşa ve cinsiyete göre değişiklik göstermemiştir.

Plasebo-kontrollü çalışmalardairbesartan/hidroklorotiyazid iledeğişikdozlarda

(37,5mg/6,25mg - 300mg/25mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edilen 898 hipertansif hastada aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjioödem, kızartı, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bu be^Be^ilinmi^yor^l e^Hiperlm^aa^e^mİınu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx ⁷Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Ortostatik baş dönmesi

Bilinmiyor: Baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma, epigastrik ağrı Yaygın olmayan: İshalBilinmiyor: Dispepsi, tat değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Sar ılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Bacaklarda şişme Bilinmiyor: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Anormal işeme

Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları

Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Cinsel fonksiyon bozukluğu, libido değişiklikleri

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Laboratuvar bulguları

İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda, nadiren klinik olarak anlam taşıyan, laboratuvar test parametreleri değişiklikleri gözlenmiştir:

Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatin kinaz seviyelerinde artış Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşme

Etkin bileşenlere ait ek bilgi:

Yukarıdaki listede kombine ürün için sayılan yan etkilere ek olarak, etkin bileşenlerden herhangi birisiyle daha önce bildirilmiş olan diğer yan etkiler, İRBECOR PLUS'a ait

potansiyel yan etk İier%iabitf¥^^{rınca e}l^ektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden Kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx ⁸

Irbesartan:

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Hidroklorotiyazid:

Tek başına hidroklorotiyazid kullanımı sırasında ortaya çıkan advers olaylar (ilaçla ilişkisi göz önüne alınmaksızın) şunlardır:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil):

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo, parestezi, sersemlik, huzursuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Geçici görme bulanıklığı, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı glokom

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükürük bezi iltihabı, iştah kaybı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sar ılık)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar

reaksiyonları (vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematosus benzeri reaksiyonlar, kütanöz lupus eritematosusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku bozuklukları ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil; Bkz. Bölüm 4.4), hiperürisemi, glukozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseritte yükselme

Hidroklorotiyazitin doza bağlı yan etkileri (özellikle elektrolit dengesizliği) hidroklorotiyazid ile titrasyon yapılırken artabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İRBECOR PLUS'ın aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta yakından izlenerek, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır. Tedavi ilacınalındığı zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulması ve/veya midelavajı önerilir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. Serum elektolitleri vekreatinin seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supinpozisyona getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olduğu düşünülmektedir; bradikardi de oluşabilir.

Hidroklorotiyazid doz aşımı kendisini elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile gösterir. Doz aşımının en çok görülen belirtileri vesemptomlar ı bulant ı ve uyku halidir. Hipokalemi, belirli antiaritmik ilaçlar in veya dijitalglikozidlerin kombine kullanımı ile ortaya çıkan belirgin kardiyak aritmiyi belirginle ştirebilirve/veya kas spazmıyla sonuçlanabilir.

İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiotensin-II antagonistleri (kombinasyon)

ATC kodu: C09DA04

Etki mekanizması

İRBECOR PLUS, bir anjiotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid diüretiğ i olan hidroklorotiyazidin kombinasyonudur. Bu kombinasyon, kan basıncını tek başınairbesartan veya tek başına tiyazidin düşürdüğünden daha fazla düşürerek aditif antihipertansifetki göstermektedir.

İrbesartan, güçlü, oral olarak aktif bir selektif anjiotensin-II reseptör (AT! alt tipi) antagonistidir.

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT! reseptörlerinin aracılık ettiği anjiotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.

Anjiotensin-II (ATı) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riskiolmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5). İrbesartan, anjiotensin-II'yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (kininaz II) enzimini bask ılamaz. İrbesartan aktivitesi içinmetabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmas ını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azalt ır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltırlar. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazidile birlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde eldeedilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralıklarından kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadarkontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazid ilavesiile, (plasebo-düzeltimli çalışmalarda) plato diyastolik kan basıncını 6,1 mmHg'ye düşürdüğü(dozlamadan 24 saat sonra) görülmüştür. Genel bir plasebo-çıkarımlı çalışmada, 300 mgirbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu sistolik/diyastolik kan basınçlarında13,6/11,5 mmHg'ye kadar düşüş sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik

Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7'si) 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevapverebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diyastolik kan bas incinidüşürücü etki gözlenmiştir (sırasıyla 13,3 ve 8,3 mmHg).

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, plato sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaortalama olarak 12,9/6,9 mmHg'ye kadar düşüş (dozlamadan 24 saat sonra) sağlamıştır. Doruketkiler 3-6 saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncı izlemlerine göredeğerlendirildiğinde, günde tek doz 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazidkombinasyonu, plasebo-çıkarımlı bir çalışmada, kan basıncında 24 saatin üzerinde sürekli birazalma sağlamış ve 24 saatte sistolik ve diyastolik kan basınçlarında 15,8/10,0 mmHg'yekadar düşüş gözlenmiştir. Ambulatuvar kan basıncı izlemleri değerlendirildiğinde irbesartan-hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg'ın tepe-plato etkisi %100 olarak elde edilmiştir. Klinikolarak yapılan tepe-plato etkisi değerlendirmesi, irbesartan-hidroklorotiyazid 150 mg/12,5mgve irbesartan-hidroklorotiyazid 300 mg/12,5 mg için sırasıyla %68 ve %76'idir. Bu 24 saatliketkiler gözlendiğinde, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşmediği ve tek dozluk

^.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx 11

Plasebo-çıkarımlı bir çalışmada, kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle uygun bir biçimde kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile 11,1/7,2mmHg'lik sistolik/diyastolik kan basıncı ortalaması sağlandı.

Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirgin etki gösterir; maksimum etkisine 6-8haftada ulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin biryıldan fazla sürdüğü görülmüştür. İRBECOR PLUS ile özel olarak bir çalışma yapılmamışolmakla beraber, irbesartan ya da hidroklorotiyazid tedavisinde "rebound" hipertansiyongözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltt iğim göstermiştir.

Yaş ya da cinsiyet İRBECOR PLUS'a verilen cevabı etkilemez. Diğer renin-anjiotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartanmonoterapisine daha az cevap verirler. İrbesartan düşük doz hidroklorotiyazid (12,5mggünlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktan hastalardaki antihipertansif etkisi siyaholmayan hastalara yakındır.

İrbesartan-hidroklorotiyazidin ciddi hipertansiyonun (oturur konumdaki diyastolik kan basıncı >110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 697hasta, irbesartan-hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacakşekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonra sistematik biçimde zorunlutitrasyon yapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmeden önce) hastaların irbesartan-hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan alması sağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların %58'i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5'tir. %13'ü 65 yaş ve üstünde, sadece %2'si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların %12'si diyabetli, %34'ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların %3,5'inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki diyastolik kan basıncı kontrol altına alınan (oturur konumdaki diyastolik kan basıncı <90 mmHg) hasta oranınıkıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (%47,2) otururdurumdaki diyastolik kan basıncı <90 mmHg seviyesinde kontrol altına alınmışken, irbesartanalan hastalarda bu oran %33,2 olmuştur (p=0,0005). Tedavi gruplarında başlangıçtakiortalama kan basıncı yaklaşık 172/113 mmHg seviyesinde iken, tedavinin beşinci haftasındairbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB/diyastolik KBdüşüşleri 30,8/24,0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3mmHg seviyesindebulunmuştur (p<0,0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla %0,6 ve %0 oranındahipotansiyon, %2,8 ve %3,1 oranında baş dönmesidir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8.629 skuamöz hücreliBu bekarsinomı Eievakasindannunıolufan eiefeipıik cpG#üa$y©iKtu\ dahâian hediltaiiştfepv.trYüksekimzidüzeyde

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx ¹²

hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23-1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68-4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olas ılıkları oranı (OR (Odds Ratio)) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası, bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7-2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup,uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0-4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hidroklorotiyazid ve irbesartan birlikte kullanıldığında birbirlerinin farmakokinetiğini etkilemezler.

Emilim:

İRBECOR PLUS'ın oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlammı, irbesartan için %60-80, hidroklorotiyazid için ise %50-80'dir. İRBECOR PLUS'ın biyoyararlammıyemeklerden etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takiben pik plazma konsantrasyonunairbesartanda 1,5-2 saat içinde, hidroklorotiyazitte ise 1-2,5 saatte ulaşılır.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeylerdedir. Dağılım hacmi 53-93 litredir.Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine %68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0,83-1,14 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilir. Dola şımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir(yaklaşık %6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan

in vitro

oksidasyon çalışmalarında,irbesartanın esas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği; CYP3A4 ile metabolizasyonununönemsiz olduğu kaydedilmiştir. ¹³C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasınıtakiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin %80-85'i değişmemiş irbesartandır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 mL/dk, böbrek klerensi ise 3,0-3,5 mL/dk'dir. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tek doz alındığındaplazmada sınırlı bir biçimde birikir (<%20). Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda birşekilde daha yüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber,irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı kişilerde (>65 yaş) irbesartanın E AA ve C_max değerlerigençlerinkinden (18-40 yaş) bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarıömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bildirilençalışma raporlarına göre, hidroklorotiyazidin istatistiksel ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saatarasında değişir.

, irbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla at ılır. ,¹³C işaretli irbesartanın oral

adresiMeyaoIVı uygukomastffifatakbfin^srıadyoaktfom&ddeainıyablaıştk o%20ıstyt«tşr;lı%ssg£%skakn oda

feçesle atılır. Dozun %2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır. Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yolundan atılır. Oral dozun en az %61'ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer, kan-beyinbariyerinden geçmez, anne sütünde bulunur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz sınırlarında kalan doğrusal ve dozla oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan emilimin orantısal emilimden daha azolduğu gözlenmiştir; bunun mekanizması bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Kreatininklerensi 20 mL/dk'nin altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı-ömrünün21 saate çıkt ığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaslılarda:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan/hidroklorotiyazid:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve makaklarda 6 aydan fazla süren çalışmalarda değerlendirilmiştir. İnsanlardakiterapötik kullanım açısından anlamlı herhangi bir toksikolojik veriye rastlanmamıştır. Günde10/10 ve 90/90 mg/kg dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan sıçan vemakaklarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına dagözlenmiştir ve/veya bunlar kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlıtoksik etkileşim gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif yükselme ve irbesartanın renin-anjiotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan jukstaglomeruler aparatus'ta hipertrofi/hiperplazi ile karakterizeböbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif azalma (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)

• Günde 10/10 mg/kg irbesartan/hidroklorotiyazid, 90 mg/kg hidroklorotiyazid ve 90 mg/kgirbesartan kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında bazı sıçanlarda gastrik mukozada fokalnekrozlar, ülserler ve mide renginde bozulma gözlenmiştir. Bu lezyonlar makaklardagözlenmemiştir.

• Hidroklorotiyazide bağlı olarak, serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum, hidroklorotiyazid irbesartanla kombine olarak verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı

görülmektedir (anjiotensin-II tarafından uyarılan renin salımmı inhibisyonunun, renin üreten hücrelerin uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri

15

ile de ortaya çıkmaktadır. Bu bulguların insanlarda irbesartan/hidroklorotiyazidin terapötik dozlar inin kullanımıyla ilgili olduğu gösterilmemiştir.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun teratojenik etkisi yoktur. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartan ne dehidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların doğurganlığı üzerine bir yan etki olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertiliteüzerine etkileri hayvan çalışmalar ıyla değerlendirilmemiştir.

Diğer taraftan, hayvan çalışmalarında, diğer bir anjiotensin II antagonisti tek başına verildiğinde doğurganlık parametrelerini etkilemiştir. Bu bulgular, diğer anjiotensin IIantagonistinin düşük dozları, hidroklorotiyazid ile kombine olarak verildiğinde degözlenmiştir.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajenik ya da klastojenik etkilere yol açtığına dair veri bulunmamaktadır. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonununkarsinojenik potansiyeli hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda >250 mg/kg/gün ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kan hücresiparametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. İrbesartan,sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratifdeğişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre vekreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonununazalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca,jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda >90 mg/kg/gün,resus maymunlarında makaklarda >10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanınfarmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenik, klastojenik ya da karsinojenik etki gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda art ış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazidle edinilen yoğun insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi birkanıt göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Prejelatinize mısır nişastasıKroskarmelloz sodyum

Bu beMikrokpistalinoselülozanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyYnUyYnUyZmxXMOFyZl AxZlAx

16

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearatPolietilen glikolTitanyum dioksitTalk

Polivinil alkol Siyah demir oksitKırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktad ır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin alt ındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

28 tabletlik opak PVC/PVDC-Al blister ambalajda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da at ık materyaller 'T ıbbi At ıklar ın Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj At ıklar inin Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe/ İstanbul

Tel: 0216 564 80 00 Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2015/231

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.03.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

17

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰

¹¹

¹²

¹³