Orcafil 10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORCAFİL 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 10 mg tadalafil içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 120 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Sarı renkli, damla şeklinde film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyonun tedavisinde endikedir.

ORCAFİL'in etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir. ORCAFİL kadınlarda kullanım için endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin erkeklerde kullanımı

Genel olarak önerilen doz öngörülen cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce alınan 10 mg'dır. 10 mg tadalafilin yeterli bir etki göstermediği hastalarda doz 20 mg'a yükseltilebilir.Günlük maksimum 1 doz kullanılmalıdır. Tadalafilin 10 mg veya 20 mg'lık dozları öngörülencinsel aktiviteden önce alınmalıdır ve sürekli günlük kullanım için önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yoluyla alınır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tadalafil kullanılmasıönerilmez (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara ORCAFİL reçete edilirsehastaya, ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır(bkz. bölüm 5.2.).

Diyabetli erkek hastalar :

Diyabetli hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ORCAFİL 18 yaşın altındaki kişilerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratların ve tadalafilin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin birsonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alanhastalarda ORCAFİL kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5.).

ORCAFİL'in da dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılmakta olan bileşikler, cinsel aktivitenin önerilmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullanılmamalıdır. Hekimler,daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, cinsel aktivitenin oluşturduğupotansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdırlar.

Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta grupları klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı kontrendikedir:

- Son 90 gün içinde miyokard infarktüsü geçirmiş hastalar,

- Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasında angina ortaya çıkan hastalar,

- Son 6 ayda New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ağırkalp yetmezliği olan hastalar,

- Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyen

hipertansiyonu olan hastalar,

- Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar.

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkili olsun ya daolmasın, ORCAFİL kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

2

Tadalafil de dahil olmak üzere PDE5 inhibitörlerinin, riociguat gibi guanilat siklaz uyarıcılarıyla birlikte uygulanması potansiyel semptomatik hipotansiyona yol açtığındankontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ORCAFİL ile tedavi öncesi

Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için; farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanın medikal geçmişi incelenmeli ve fizikimuayene yapılmalıdır.

Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarınınkardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basıncında hafifve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (bkz. bölüm 5.1),nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.3).

Erektil disfonksiyon değerlendirmesi altta yatan potansiyel nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinirkoruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda ORCAFİL'in etkili olup olmadığıbilinmemektedir.

Kardiyovasküler

Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan anjina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağrısı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddikardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Buolayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler riskfaktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, ORCAFİL'e, cinselaktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesinolarak tespit etmek mümkün değildir.

Beraberinde antihipertansif ilaç kullanan hastalarda, tadalafil kan basıncındaki düşmeyi indükleyebilir. Tadalafil ile günlük tedavi başlatılırken, antihipertansif tedavinin olası dozayarlamasına uygun klinik önem verilmelidir.

Alfa₁ blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak ORCAFİL verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.5). Tadalafil ve doksazosinkombinasyonu önerilmemektedir.

Görsel

ORCAFİL ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Gözlemsel verilerin analizi, erektil disfonksiyona sahiperkeklerde tadalafil veya diğer PDE5 inhibitörlerini maruz kaldıktan sonra artmış akutNAION riski olduğunu göstermektedir. Bu; tadalafile maruz kalan tüm hastalar için geçerliolabileceğinden hastalara, ani görme bozukluğu durumunda ORCAFİL kullanmayıbırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Azalan veya ani işitme kaybı

Tadalafil kullanımından sonra ani işirme kaybı vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda (yaş, diyabet, hipertansiyon ve önceki işitme kaybı öyküsü gibi) diğer risk faktörleri mevcut

3

olmasına rağmen, hastalara tadalafil almayı bırakmaları ve işitmede ani bir azalma veya işitme kaybı durumunda derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), ORCAFİL'in tek doz uygulamasının güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalaraORCAFİL reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireyselyarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Priapizm ve penisin anatomik deformasyonu

4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğerpriapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlıkile sonuçlanabilir.

Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavernozal fibroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek durumu olan (orak hücre anemisi, multiplmiyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, ORCAFİL'in de dahil olduğu, erektil disfonksiyontedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı

Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artış (EAA)gözlendiğinden, ORCAFİL reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

ORCAFİL ve erektil disfonksiyonda kullanılan diğer tedaviler

ORCAFİL'in diğer PDE5 inhibitörleri ya da erektil disfonksiyonun diğer tedavileriyle birlikte kullanımında güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar; ORCAFİL'i bu türkombinasyonlarla almamaları için bilgilendirilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır.Doktorların, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinindaha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir.

ORCAFİL laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafille birlikte gerçekleştirilmiştir.

Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri

Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve C maksdeğerlerine kıyasla, tadalafil (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve C maks 'ı %15 oranındaartırmıştır..Ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve C_maks

4

değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve C_mak_s'ı %22 oranında arttırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörüritonavir (günde iki kez 200 mg), C_maks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafil (20 mg)maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da,sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurtsuyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafilin plazmakonsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Sonuç olarak, bölüm 4.8'de listelenen advers reaksiyonların insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimleriningörülme olasılığı vardır.

Sitokrom P450 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafille (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA'nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafilinetkililiğini azalttığı öngörülebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir.Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafilin plazmakonsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Nitratlar

Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara ORCAFİL uygulanmasıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil vedeğişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre,ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artıktespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir ORCAFİL dozu reçete edilmişve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü birhastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son ORCAFİL dozundan en az 48 saat geçmişolması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikalgözetim altında ve uygun hemodinamik izlem ile uygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, enaz 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikleyaşlılarda tadalafil kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalıve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini arttırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri(amlodipin), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik

5

reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiyotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif tıbbiürünler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafilin (20 mg dozun uygulandığı anjiyotensin II blokörlerve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde, 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinikolarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafil(20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazlaantihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncıkontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyikontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenebenzer seviyede olmuştur. Kan basınçları iyi kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her nekadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa dadaha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif tıbbi ürünleri almakta olan hastalardatadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde -yukarıdaki bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarakönemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif ilaçlar ile ya datek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancakhastalara, antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olasıbir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Riociguat:

Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riociguat ile birlikte kullanıldığında, sistemik kan basıncını azaltıcı ilave bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riociguatın PDE5inhibitörlerinin hipotansif etkilerini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyondakombinasyonun olumlu klinik etkisine dair herhangi bir bulgu yoktur. Tadalafil de dahilolmak üzere riociguatın PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

5-alfa redüktaz inhibitörleri

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafille birlikte kullanılan 5 mg finasteridin, plasebo artı 5 mg finasterid ile karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir adversreaksiyon tanımlanmamıştır. Ancak, tadalafilin ve 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARI'ler)etkilerini değerlendiren kurallara uygun bir ilaç-ilaç etkileşme çalışmasıgerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazla birlikte tadalafilin kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn. teofilin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır.Görülen tek farmakodinamik etki, kalp atımındaki küçük artıştır. 3,5 vuru/dakika. Her nekadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, bu tıbbiürünler birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir

Etinilöstradiol ve terbutalin

Tadalafilin, etinilöstradiolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oraluygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol

6

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0,08), tadalafil ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saatsonra tadalafil konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkolabsorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasınakadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındakidüşüşü artırmamıştır (0,7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40'lıkalkolden [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatikhipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0,6 g/kg) ile uygulandığızaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzersıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg)ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalartadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzereCYP450 izoformlarını inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn. R-varfarin)

Tadalafil S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombinsüresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafil asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidiyabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik tıbbi ürünlerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

ORCAFİL pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

ORCAFİL kadınların kullanımı için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ORCAFİL kadınların kullanımı için endike değildir.

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

ORCAFİL kadınların kullanımı için endike değildir.

Tadalafil'in gebe kadınlar üzerinde kullanımına ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrasıgelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3.).Tedbir amaçlı olarak gebelik süresince ORCAFİL'in kullanımından kaçınılması önerilir.

7

Laktasyon dönemi

ORCAFİL kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafilinsüte geçtiğini göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzirme dönemiboyunca ORCAFİL kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Köpeklerde üremede yetersizliği işaret edebilecek etkiler görülmüştür. Bazı erkeklerde sperm konsatrasyonunda düşüş olmasına karşın yapılan iki klinik çalışmada bu etkinin insanlardagörülmediği ileri sürülmüştür (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler için hiç bir çalışma yapılmamıştır. Her ne kadar klinik çalışmaların plasebo ve tadalafil kollarındaki baş dönmesi vakalarının sıklığı benzerolsa da, hastalar, araç ya da makine kullanımından önce ORCAFİL'e nasıl bir tepkiverdiklerinin farkında olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

a- Güvenlilik profili özeti

ORCAFİL kullanan hastalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, dispepsi, sırt ağrısı ve miyalji olup ORCAFİL dozunun artırılmasıyla insidans artar. Bildirilen istenmeyenetkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur.

b- Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki listede spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (Tadalafil ile toplam 8022 ve plasebo ile toplam 4422 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki öncesi ve gündetek doz tedavisi ile benign prostat hiperplazisinin günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yanetkiler verilmektedir.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Seyrek: Anjiyoödem

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Baş dönmesi

Seyrek : İnme¹ (hemorajik olayları içeren), senkop, geçici iskemik ataklar¹, migren,

nöbetler, geçici amnezi.

8

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Bulanık görme, gözde ağrı hissi

Seyrek : Görme alanı bozukluğu, göz kapaklarında şişme, konjuktival hiperemi, Non-

3* 3

arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) , retinal vasküler oklüzyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus

2

Seyrek : Ani işitme kaybı

Kardiyak hastalıkları ¹

Yaygın olmayan : Taşikardi, Palpitasyonlar

Seyrek : Miyokard infarktüsü, stabil olmayan angina pektoris³, ventriküler aritmi³

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Yüz kızarıklığı

Yaygın olmayan : Hipotansiyon (antihipertansif bileşikler almakta olan hastalara tadalafil verildiğinde daha yaygın bildirilmiştir), hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Nazal konjesyon

Yaygın olmayan :Dispne, Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Dispepsi

Yaygın olmayan :Karın ağrısı

,Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan :Döküntü

Seyrek :Urtiker, Stevens-Johnsonsendromu,eksfolyatif dermatit ,

hiperhidroz (terleme)

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı, miyalji, ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları :

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Uzamış ereksiyonlar

Seyrek : Priapizm, penil hemoraji, hematospermi

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı¹ periferik ödem, yorgunluk Seyrek: Yüzde ödem, ani kardiyak ölüm¹

9

⁽¹⁾ Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovaskülerrisk faktörlerine sahiptir (bkz. bölüm 4.4.).

(2) Pazarlama sonrası gözlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı adversolaylar raporlanmıştır.

(3) Antihipertansif tıbbi ürünleri kullanan hastalara tadalafil verildiğinde daha sık raporedilmiştir.

c- Seçili advers reaksiyonların tanımı

Plasebo ile kıyaslandığında, günde bir kez tadalafil ile tedavi edilen hastalarda EKG anormallikleri, öncelikle sinüs bradikardisi bildirilme sıklığı biraz daha yüksek olmuştur. BuEKG anormalliklerinin çoğunluğu istenmeyen etkiler ile ilişkili değildir.

Diğer özel popülasyonlar

Hem erektil disfonksiyon hem de benign prostatik hiperplazi tedavisinin dahil olduğu tadalafil kullanan 65 yaş üzeri hastalarda yapılan klinik çalışmalardaki veriler sınırlıdır.Erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafil kullanılan klinik çalışmalarda, diyare 65 yaş üzerihastalarda daha sık rapor edilmiştir. Benign prostatik hiperplazi tedavisinde günde tek doz 5mg tadalafil kullanılan klinik çalışmalarda, baş dönmesi ve diyare 75 yaş üzerihastalarda daha sıklıkla rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz ve hastalara 100 mg'a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir.

Doz aşımında, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Ürolojikler , Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu: G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP)'a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in seçici ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyarı, lokal nitrik oksit salımına sebep olduğunda,tadalafilin PDE5 inhibisyonu, korpus kavernozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur.Bu, düz kasların gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ilesonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zaman tadalafilin hiçbir etkisi yoktur.

10

Farmakodinamik etkiler

İn vitro

çalışmalar, tadalafilin, PDE5'in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavernozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda,trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp,beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2 ve PDE4enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kandamarlarında bulunan bir enzim olan PDE3'ten 10.000 kattan daha fazladır. PDE3'e kıyasla,PDE5'in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Bunailave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondansorumlu olan bir enzim olan PDE6'dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafil aynızamanda, PDE5 üzerine PDE7'den PDE10'a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10.000 kattandaha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafile yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafilin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcıetkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamışve 36 saat boyunca devam etmiştir.

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalmasırasıyla 1,6/0,8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalamamaksimum azalma sırasıyla 0,2/4,6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlıdeğişim olmamıştır.

Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Farnsworth-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE5'e kıyasla PDE6'ya afinitesinin düşük olması ile uyumludur. Tümklinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafil 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg'ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmekamacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafiltedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayandüşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormonlar gibidiğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.

2 ila 100 mg aralığında dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-86) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyonasahip 3250 hastanın katıldığı 16 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların çoğunluğu,en az bir yıldır süren erektil disfonksiyon rapor etmişlerdir. Genel popülasyondagerçekleştirilmiş olan primer etkililik çalışmalarında hastaların, plasebo ile %35'e kıyasla%81'i tadalafilin ereksiyonlarını iyileştirdiğini bildirmişlerdir. Buna ilaveten, tüm ciddiyetkategorilerindeki erektil disfonksiyona sahip hastalar, tadalafilin ereksiyonlarını iyileştirdiğinibildirmişlerdir (hafif, orta ve şiddetli için sırasıyla plasebo ile %45, %42 ve %19'a kıyaslatadalafil ile %86, %83 ve %72). Primer etkililik çalışmalarında, cinsel birleşme girişimlerininplasebo ile %32'ye kıyasla tadalafil ile tedavi edilen hastalarda %75'i başarılı olmuştur.

11

Spinal kord hasarlı ve erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda%17 iken, tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu%48 oranında anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (C_maks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımısonrasında tadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla ORCAFİL aç ya da tok karnına alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktarıüzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım

:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir.

Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerinsemeninde uygulanan dozun % 0,0005'inden azı görünmüştür.

Biyotransformasyon

:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerindetadalafilden en az 13.000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolitkonsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon

:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2,5 L/sa ve ortalama yarı ömür 17,5 saattir.

Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık %61'i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık %36'sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2,5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek dozuygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyona sahip olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafilin maruziyetinde (EAA) %25'lik

12

bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği

:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalizegiren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyalizhastalarında C_maks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur.Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg'lık doz uygulandığındaki ile benzerdir.Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliğiile ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Eğer ORCAFİL reçete edilmişse, hastaya ilacı reçeteeden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar

:

Diyabetli hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapılmasını gerektirmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özelbir tehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg'a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıtbulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal gelişimçalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, budozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA'nınyaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg [tek bir 20 mg'lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle(3.7-18.6 aralığı) sonuçlanacak şekilde] ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerinbazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyonmeydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1.).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz sodyum

Sodyum laurilsülfat

Hidroksipropilselüloz

Mikrokristalin selüloz

Magnezyum stearat

Opadry II Sarı 31F38002 içeriği:

- Hipromelloz

13

- Demir oksit sarı (E172)

- Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

- Polietilen glikol/Makrogol

- Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde, Alu-PVC/PE/PVDC folyo blister ambalajlarda 2, 4 ve 8 film tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/168

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.03.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14