Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Anti Demans İlaçlarAlzheimer İlaçları » Antikolinesterazlar » Donepezil
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ARICEPT EVESS® 5 mg ağızda dağılan tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Donepezil hidroklorür 5 mg (4.56 mg donepezil baza eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Ağızda dağılan tablettir. Beyaz ve baskılıdır.
#
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapdtik endikasyonlar
ARICEPT EVESS® ağızda dağılan tablet, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanımına dair özel uyarı ve önlemler için, 4.4, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler/Y aşlılar
Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5 mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5_mg dozun sağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile ARICEPT EVESS®'in dozu, günde tek doz 10 mg'a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlar klinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda ARICEPT EVESS®'in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra görülen herhangi bir “rebound” etki veya geri çekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.
Uygulama şekli:
ARICEPT EVESS® oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce almmalıdır.
Tablet dil üzerine yerleştirilmeli, erimesi beklenmeli ve daha sonra hastanın tercihine göre bir miktar su ile veya susuz yutulmalıdır.
özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Donepezil hidroklorürün klerensi böbrek bozukluğu durumundan etkilenmediğinden, bu hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada ARICEPT EVESS®'in klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
GeriyatriR popülasyon:
Aslen ARICEPT EVESS®'in farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimer'lı yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştırılabilir durumdadır.
43. Kontrendikasyonlar
ARICEPT EVESS®; donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya bu preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. özel kullanım uyanları ve önlemleri
Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere(ömek; PSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç, alimini düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi, devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
ARICEPT EVESS®'in diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.
Anestezi:
Bir koHnesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.
Kardiyovasküier durumlar.
KoHnesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli "hasta sinüs sendromu", sinoatrial veya atriyoventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvü İs iyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.
Gastroiniestmal durumlar:
Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımmdan yakmdan takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.
Genitoüriner sistem:
Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.
Santral sinir sistemi: Nöbetler:
Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileli indükleme veya artırma potansiyeli vardır.
Pulmoner sistem:
Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AchE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Vasküler demans klinik arattırmalarında mortalite:
Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı populasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.
Nöroleptik malign sendrom (NMS):
NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renal yetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotik kullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'i işaret eden semptomlar mevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayan yüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.
4.5. Diğer tıbbi Ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanda teofılin, varfarin, simetidin, digoksin tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez..Donepezil hidroklorür, birlikte almdığı digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinle eş zamanlı kullanılmasmdan etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.
İn vitroİn vitro
ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasmı inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde- yapılan bir çalışmada, ketokonazol, ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değidir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve aİkol gibi enzim indükleyiciier, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe' etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerde sinerjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolfi (Kontrasepsiyon)
Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında, herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.
Laktasyon dönemi
Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadmlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır.. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak, donepezil özellikle başlangıçta veya doz arttırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir Tedaviyi uygulayan hekim,, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini, düzenli olarak değerlendirilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda ARICEPT EVESS® kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfma göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100) seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek <1/10000, bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)].
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: Soğuk algınlığı
Metabolizma ve beslenme bozuklukları;
Yaygın: Anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar:
Yaygın: Halusinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar
Sinir sistemi bozuklukları:
Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk
Yaygın olmayan; Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar
Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom
Kardiyak bozukluklar:
Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygm: Diyare, bulantı
Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler
Hepato-bilier bozukluklar:
Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu ***
Deri ve deri altı doku bozukluklan:
Yaygın: Döküntü, kaşmtı
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozukluklan:
Yaygın: Kas krampları
Böbrek ve üriner sistem bozukluklan:
Yaygın: Üriner inkontinans
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:
Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Ağrı, bitkinlik
Araştirmalar:
Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler
Yaralanma ve zehirlenme:
Yaygın: Kaza
* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir, (bkz. Bölüm 4.4)
** Halusinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda ARICEPT EVESS® tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hayvan çalışma verileri:
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir ora! doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg'hk değerin sırasıyla yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Koiinerjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvulsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.
Doz aşımının semptomlan / Koiinerjik kriz
Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterize koiinerjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.
I Tedavi
j Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil
I hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin ( 1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç
I dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki
I antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdaki
I antikolineıjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında
atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz İnhibitörleri ATC kodu: N06DA02.
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butiriikolinesteraza kıyasla, asetilkolinesterazın
in vitro
olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.
Klinik çalışmalar
Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı
Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63.6 ve %77.3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarmda ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonu, ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog ölçeğindeki değişimlere uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.
Donepezil in Alzheimer tipi demans tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve l yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.
^ Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde
3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS_cog hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyon ölçer). Klinik Demans Ölçüm Skaİasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamdaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar, tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir..
Cevap; ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme,
CIBIC +'da kötüleşme olmaması,
Klinik Demans Ölçüm Skaİasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması
% Cevap
_
Tedavi edilmesi amaçlanan Değerlendirilen popülasyon
|
|
popülasyon
|
N = 352
|
|
|
N = 365
|
|
Plasebo Grubu
|
|
% 10
|
% 10
|
ARICEPT EVESS®
|
5 mg Grubu
|
% 18*
|
% 18*
|
ARICEPT EVESS®
|
lOmg Grubu
|
%2l*
|
%22**
|
* p<0.05
**p<0.01
ARICEPT EVESS tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
1, Emilim;
Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (E A A), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz almması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra yaklaşık 2-3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite, gün içinde çok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir..
2. Dağıhm:
Donepezil hidrokiorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilirmiemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılıması kesin şekilde incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan kütle dengesi incelemesinde - işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir..
3. Bıyotransformasyon:
Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayjda metabolite çevrilir. ^''C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek i)ir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetii donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.
4. Eliminasyon:
Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%l7'si değişmemiş donepezildir), %l4,5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahm esas atılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.
özel gruplar:
Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri, sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezil kararlı durum konsantrasyonu artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmax ortalamasında %39. (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
53. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Genel
Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde'mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde,
in vitroin vivo/in vitro
UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık, 1100 katı veya mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde, çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Silika, koloidal anhidrus Karragenan Polivinil alkol Etanol, susuz
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil
6.3. Raf ömrü
36 ay.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
9 6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
Kutuda, 5-katlı (PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC)/aluminyum blister ambalajlarda, 28 tablet
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
PFIZER İLAÇLARI LTD. ŞTİ.
Muallim Naci Cad No:55 34347 Ortaköy-İSTÂNBUL Tel: (0-212) 310 70 00 Faks: (0-212) 310 70 58
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
0 124/95
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YEİVİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 24/06/2008
10. KÛB'ün YENİLENME TARİHİ