Incuria 120 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İNCURIA 120 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nateglinid 120 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 284,62 mg Ponceau 4R (E124)0,00242 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Çentiksiz, sarı renkli, 120 baskılı, oblong film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diyabetik hastalarda tek başına metforminin maksimum tolere edilebilen dozları ile regüle edilemeyen hastalarda, metformin ile kombinasyon tedavisi şeklinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Önerilen başlangıç dozu, özellikle HbA1c hedef değerlerine yakın olan hastalarda, günde üç kez ana yemeklerden 1-30 dakika önce 60 mg'dır. Bu doz ile yeterli kan şekeri kontrolüsağlanamazsa günde üç kez 120 mg doza çıkılabilir.

Nateglinid maksimum dozu günde üç kez ana yemeklerden önce alınan 180 mg'dır.

İlacın dozu, glukozile hemoglobin (HbA1c) ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Yemek zamanındaki, HbA1c düzeylerine katkıda bulunan kan şekeri yükselmesini azaltmak,İNCURIA'nın başlıca terapötik etkisi olduğundan bu ilaca alınan terapötik cevap,yemekten sonraki 1-2 saat içerisinde yapılacak ölçümlerle de izlenebilir.

Klinik çalışmalar sırasında İNCURIA, genellikle kahvaltı, öğle veya akşam yemeğinden önce olmak üzere, yemeklerden önce kullanılmıştır.

Uygulama şekli:

İNCURIA, yemeklerden önce alınmalıdır. Genellikle yemekten hemen (1 dakika) önce alınır ama yemekten önceki yarım saat içerisinde alınması da mümkündür.

1/11Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları hafif - orta şiddette bozuk olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. İNCURİA'nın orta-ileri derecede şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensidakikada 15-50 ml/1.73 m²) olan hastalarda ve diyalize ihtiyaç gösteren vakalardakisistemik biyoyararlanımı ve eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı deneklerdekinden, istatistikanlama sahip olacak derecede farklı değildir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - orta şiddette karaciğer hastalığı olan vakalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar incelenmemiştir ve İNCURİA bu gruptakontrendikedir. (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

İNCURİA'nın 18 yaşın altındaki hasta grubunda etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu nedenle de İNCURİA'nın söz konusu hasta popülasyonundakullanılması önerilmez (bkz.bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon

:

İNCURİA'nın güvenlilik ve etkinlik profilleri bakımından yaşlı hastalarla toplum geneli arasında herhangi bir fark gözlemlenmemiştir. Ayrıca hastanın yaşı, İNCURİA'nınfarmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Bu nedenle de yaşlı hastalarda kullanılacakdozun, özellikle ayarlanması gerekmez (bkz.bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda klinikdeneyim sınırlıdır.

Diğerleri:

Güçten düşen ya da beslenme yetersizliği olan hastalarda başlangıç ve idame dozajının konservatif olması ve hipoglisemik reaksiyonları önlemek için dikkatli titre edilmesigereklidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İNCURİA, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

- Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlar,

- Tip 1 diabetes mellitusta (C-peptid negatif),

- Diyabetik ketoasidoz

- Şiddetli karaciğer bozukluğu

- Gebeler ve bebeğini emziren anneler (bkz: 4.6 Gebelik ve laktasyon bölümü)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer insülin salgılatıcılar gibi İNCURİA da hipoglisemi yapabilir.

Diyet ve egzersiz tedavisi altında olan tip 2 diyabet hastalarında ve oral antidiyabetik kullananlarda hipoglisemi gelişebildiği gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyenEtkiler). Malnutrisyonlu, ileri yaştaki hastalar ve adrenal ya da hipofiz yetmezliği ya daciddi böbrek yetmezliği olanlar, bu tedavilerin hipoglisemik etkilerine karşı dahaduyarlıdır. Zorlu fiziksel egzersiz veya alkol alınması, tip 2 diyabetlilerdeki hipoglisemiriskini artıran faktörlerdir.

2/11

Başlangıç HbAlc değeri terapötik düzeylere yakın olan hastalarda (HbAlc < %7.5) hipoglisemi semptomları (kan glukoz düzeyleri ile doğrulanmamıştır) gözlenmiştir.

Metforminle kombinasyon, monoterapi ile karşılaştırıldığında artmış hipoglisemi riski ile ilişkilendirilmiştir.

Diğer oral antidiyabetiklerle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini artırabilir.

Beta-blokör kullanan hastalarda hipoglisemi geliştiğinin farkedilmesi, zor olabilir.

Herhangi bir oral anti-diyabetik ilaç ile stabilize olan bir hasta ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi girişim gibi bir strese maruz kaldığında glisemik kontrolde kayıp yaşanabilir.Bu gibi zamanlarda oral anti-diyabetik tedavinin durdurulması ve bu tedavinin geçiciolarak insülin ile değiştirilmesi gerekebilir.

Nateglinid, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda ya da çocuklar ve ergenlerde klinik çalışmalargerçekleştirilmemiştir. Dolayısıyla bu hasta gruplarında kullanılması önerilmemektedir.

Tabletler, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün ponceau 4R içerir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitroin vivo

çalışmalar nateglinidin öncelikle, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP 2C9 (%70) ve daha az olarak da CYP 3A4 (%30) tarafından metabolize edildiğinigöstermiştir.

Nateglinid tolbutamidin

in vitroIn vitro

deney sonuçlarına bakıldığında, CYP 3A4'ün aracılık ettiği metabolik reaksiyonlarıninhibisyonu beklenmez. Bir bütün olarak bütün bu bulgular, klinikte önem taşıyanfarmakokinetik ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olduğu izlenimini vermektedir.Nateglinid; bir CYP 3A4 ve CYP 2C9 substratı olan varfarinin, bir CYP 2C9 substratı olandiklofenakın, bir CYP 3A4 indükleyici olan troglitazonun veya digoksinin farmakokinetiközellikleri üzerinde, klinik önemi olan hiçbir etkiye sahip değildir. Bu nedenle de digoksin,varfarin veya diklofenak İNCURİA ile birlikte kullanıldığı zaman, ne İNCURİA'nın ne dediğer ilaçların dozlarında ayarlama yapılması gerekmez. Benzer şekilde İNCURİA,metformin ya da glibenklamid gibi diğer oral antidiyabetik ilaçlarla klinik önemi olanherhangi bir ilaç-ilaç etkileşimine girmez.

Güçlü ve selektif bir CYP2C9 inhibitörü olan sulfinpirazonla sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, nateglinid AUC değerinin %28 arttığı, ortalama Cmaxve eliminasyon yarı-ömrünün değişmediği görülmüştür. Nateglinid güçlü CYP2C9inhibitörleriyle (örn., Flukonazol, Gemfibrozil, Sülfinpirazon) birlikte kullanıldığında, dahauzun süreli bir etki görülmesi ve olası bir hipoglisemi riski gözardı edilemez.

3/11

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ADEI), nateglinidin hipoglisemik etkisini arttırabilir.

Nateglinid, öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%98) bağlıdır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları bilinen furosemid, propranolol,kaptopril, nikardipin, pravastatin, glibenklamid, varfarin, fenitoin, asetilsalisilik asit,tolbutamid ve metformin gibi ilaçların kullanıldığı

in vitro

deplasman çalışmaları, builaçların, nateglinidin proteinlere bağlanma oranı üzerinde etkili olmadığını göstermiştir.Benzer olarak, nateglinidin propranolol, glibenklamid, nikardipin, varfarin, fenitoin,asetilsalisilik asit ve tolbutamidin serum protein bağlanması üzerine hiçbir etkisibulunmamaktadır.

Glukoz metabolizmasını etkileyen çok sayıda ilaçla etkileşim olasılığı, doktor tarafından göz önünde bulundurulmalıdır.

Oral antidiyabetik ilaçların hipoglisemik etkisi, aralarında NSAII grubunun, salisilatların, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörlerinin, nonselektif beta-adrenerjik blokörlerinanabolik hormonların (örn. metandrostenolon), guanetidin, jimnema silvestre,glukomannan ve tioktik asit gibi ilaçların etkisiyle artabilir. Nateglinid almakta olanhastalara bu ilaçlar uygulandığında ya da bu ilaçlarla tedavi durdurulduğunda, hastaglisemik kontroldeki değişiklikler açısından dikkatle izlenmelidir

Oral antidiyabetik ilaçların hipoglisemik etkisi, tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroid ürünlerinin, sempatomimetiklerin, somatropin, somatostatin analoglarının (örn. lanreotid,oktreotid), rifampin, fenitoin ve Sarı Kantaronun etkisiyle azalabilir.

Bu ilaçlardan herhangi biri, nateglinid kullanmakta olan bir hastaya verileceği veya nateglinidle birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan bir hasta, söz konusu ilacıbırakacağı zaman; glisemi kontrolünde meydana gelebilecek değişiklikler nedeniyle hasta,yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılması tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda gelişimsel toksisite gösterilmiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İNCURIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

4/11

Sıçanlarda nateglinid ile teratojenik etki gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyonik gelişim olumsuz etkilenmiştir ve safra kesesi agenezisi ve küçük safra kesesinin insidansı yüksekdozlarda artmışken, nateglinidin insandaki maksimum terapötik maruziyetinin 12 katındabu etki görülmemiştir (bkz bölüm 5.3).

Sıçanlardaki çalışmalar 1000 mg/kg'a (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg'lık maksimum terapötik dozun yaklaşık 60 katı) kadarki dozlarda doğumüzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Nateglinidin insanlarda gebelik ve doğumüzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda bu konularda yetersiz deneyim bulunduğundan, nateglinidin gebe kadınlardaki ilaç emniyeti değerlendirilemez. Diğer oral antidiyabetik ilaçlar gibiİNCURIA da, gebelik sırasında kullanılması önerilmeyen ilaçlardandır.

Laktasyon dönemi

Nateglinidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, nateglinidin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da INCURIA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısındanfaydası ve İNCURİA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

İnsanlarda nateglinidin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmediğinden, anne sütüyle beslenen bebeklerde hipoglisemi gelişmesi mümkündür. Bu nedenle de, bebeğini emzirenanneler nateglinid kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik öncesi veriler, üreme toksisitesi modellerinde elde edilen sonuçlara göre insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermiştir (bkz bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İNCURİA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkisi üzerine çalışılmamıştır. Hastalara, araç veya makine kullanırken hipoglisemi gelişmemesi için gerekli önlemlerialmaları önerilmelidir. Bu durum özellikle hipoglisemi belirtilerinin yeterince veya hiçfarkında olmayan ya da sıkça hipoglisemi epizotları yaşayan hastalar için önemlidir. Budurumlarda araç kullanımının uygunluğu değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda listelenen advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları sıklık değerine göre aşağıdaki gibi listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100); seyrek (>1/10.000 ve <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Hipoglisemi (Diğer oral antidiyabetik ilaçlarda olduğu gibi nateglinid verilmesinden sonra da hipoglisemiyi akla getiren semptomların gözlemlendiği olmuştur. Terleme, sersemlik

5/11

hissi, titreme, göz kararması, iştah artması, palpitasyon, bulantı, yorgunluk ve dermansızlık şeklinde olabilen bu gibi semptomlar, genellikle hafiftir ve gerektiğinde karbonhidratalınarak kolayca ortadan kaldırılabilir. Klinik çalışmalarda nateglinid kullanan hastaların%2.4'ünde, kan şekerinin düşük bulunmasıyla da (plazma glikoz düzeyinin <3.3 mmol/Lolmasıyla) doğrulanan semptomatik olaylar görülmüştür.)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:

Deri döküntüsü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Karın ağrısı, ishal, hazımsızlık, mide bulantısı.

Yaygın olmayan: Kusma.

Hepatobilier hastalıkları

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde yükselme

Diğer advers olaylar

Klinik çalışmalarda sık karşılaşılan diğer hemen bütün advers olayların insidansı bakımından nateglinid kullanan hastalarla plasebo verilen hastalar arasında pek farkgörülmemiştir. Hazımsızlık gibi gastrointestinal şikayetler, baş ağrısı ve hastapopülasyonlarında bulunma olasılığı olan diğer sağlık sorunlarıyla, örneğin solunumenfeksiyonlarıyla açıklanabilen olaylar; bu gibi advers olaylardandır.

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deri döküntüsü, kaşıntı ve ürtiker gibi çok nadir aşırı duyarlılık vakaları bildirilmiştir. Benzer şekilde, sarılık, kolestatik hepatit ve yüksekkaraciğer enzimleri vakaları da bildirilmiş ve çok nadir olarak eritem multiformgözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir klinik çalışmada hastalar 7 gün boyunca gittikçe artarak günde 720 miligrama kadar yükselen dozlarda nateglinid kullanmışlar ve bu dozu iyi tolere etmişlerdir. Klinikçalışmalarda, nateglinid doz aşımıyla hiç karşılaşılmamıştır. Ancak olası bir aşırı doz,abartılı bir glukoz düzeyini düşürücü etki oluşması ve bununla birlikte hipoglisemisemptomlarının gelişmesiyle sonuçlanabilir.

6/11

Tedavi:

Bilinç kaybının veya nörolojik bulguların eşlik etmediği hipoglisemi semptomları, oral glukoz kullanılarak ve pozolojide ve/veya yemek saatlerinde gerekli değişiklikler yapılaraktedavi edilmelidir. Koma, kriz veya diğer nörolojik semptomlarla birlikte gelişen şiddetlihipoglisemi reaksiyonları, intravenöz glukoz verilerek tedavi edilmelidir. Nateglinid,plazma proteinlerine yüksek oranda bağlı bulunduğundan diyaliz, ilacın kandanuzaklaştırılması amacıyla kullanılabilecek, etkili bir yöntem değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekerini düşüren diğer ilaçlar, İnsülinler hariç ATC kodu: A10BX03

Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Erken faz insülin salgılanmasını sağlayarak, yemektensonraki kan şekeri ve HbA1c yükselmesini azaltır.

Erken faz insülin salgılanması, normal glisemi kontrolünün devam ettirilmesi açısından temel bir mekanizmadır. Nateglinid, yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında

ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar. Bu etki,

+

pankreastaki beta-hücrelerinde bulunan K kanalıyla hızla gerçekleşen, geçici bir

etkileşim sayesinde meydana gelir. Elektrofizyoloji çalışmaları nateglinidin pankreas beta-hücrelerindeki K⁺ATP kanallarındaki selektivitesinin, kardiyovasküler hücrelerdeki K⁺ATP kanallarındaki selektivitesinin 300 katından daha fazla olduğunu göstermiştir.

Nateglinid hızla emilir ve oral yolla uygulamadan sonraki 15 dakika içinde pankreatik insülin sekresyonunu uyarır. Nateglinid doz uygulaması günde üç kez yemeklerden önceolacak şekilde yapıldığında plazma insülin düzeyinde hızlı bir artış görülmektedir. İnsülinseviyesi uygulamadan sonraki 3 - 4 saat içerisinde başlangıç düzeylerine geri döner.

Pankreastaki beta-hücrelerinde nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kandaki glukoz düzeylerine göre ayarlanır ve glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülinmiktarı da azalır. Tersine, yiyecek alınması ya da glukoz infüzyonu insülin sekresyonununaçıkça artmasıyla sonuçlanır. Nateglinidin plazma glukoz düzeyleri düşük olduğundainsülin salgılanmasını daha az uyarması, örneğin bir öğün atlandığı zamanlardagörülebilecek hipoglisemiye karşı, ilave bir korunma sağlar.

Nateglinid ile açlık plazma glukozunu etkileyen metformin kombinasyon halinde kullanıldığında, HbA1c üzerindeki etki, tek başına nateglinid veya metformin ilekarşılaştırıldığında, maddelerin bütünleyici etki mekanizmaları nedeniyle sinerjistikolmuştur.

Nateglinidin etkililiği, monoterapide metforminin etkililiğinden daha düşüktür (günde üç kez 500 mg metformin monoterapisi ile HbA1c düşüşü (%): -1.23 [%95 GA: -1.48; -0.99]ve günde üç kez 120 mg nateglinid monoterapisi ile: -0.90 [%95 GA: - 1.14; -0.66]).

7/11

Nateglinidin metformin ile kombinasyonundaki etkililiği, üstün etkililik tasarımına sahip olan, 262 hastanın yer aldığı 6 aylık, randomize, çift kör bir çalışmada gliklazid artımetformin kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. HbA1c değerinde başlangıca göre düşüşnateglinid artı metformin grubunda - %0.41 ve gliklazid artı metformin grubunda -%0.57olmuştur (fark: %0.17, [%95 GA - 0.03, 0.36]). İki tedavi de iyi tolere edilmiştir.

Nateglinid ile bir sonlanım çalışması gerçekleştirilmemiştir; dolayısıyla, glisemik kontroldeki iyileşme ile ilişkili uzun dönemdeki faydalar gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Nateglinid tabletlerinin yemekten önce alınmasından sonra nateglinid, hızla emilerek 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde plazmadaki ortalama maksimal düzeylere (Cmax)ulaşır. Oral solüsyon içerisindeki nateglinid, hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilir.Mutlak oral biyoyararlanım oranının %72 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım

Nateglinidin, intravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur.

In vitro

çalışmalarnateglinidin, öncelikle albümin ve daha az olarak alfa-1 asit glikoprotein olmak üzereserum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmanınderecesi, test sınırları olan 0.1-10 mikrogram nateglinid/ml içinde, ilaçkonsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Nateglinid, vücuttan uzaklaştırılmadan önce, büyük oranda karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından metabolize edilir. İnsanlardaki başlıca nateglinid metabolitleri; izopropilyan-zincirinin metin (methine) karbonu ya da metil gruplarından birinin hidroksilasyonusonucu ortaya çıkmaktadır. Bu ana metabolitlerin aktivitesi, asıl molekülün aktivitesininsırasıyla 1/5, 1/6 ve 1/3'ü kadardır. Minör metabolitler ise bir diol, bir izopropen venateglinidin açil glukuronid(ler)i şeklindedir; bunlardan yalnızca izopropen, aktiviteyesahiptir ve bu aktivite, neredeyse nateglinidin aktivitesi kadar güçlüdür. İnsan karaciğermikrozomları ve tek başına insan CYP izoenzimleri içeren mikrozomlar üzerinde yapılan

in vitro

çalışmaların sonuçlarına göre CYP 2C9 ve daha az olmak üzere CYP 3A4,nateglinid metabolizmasında rol oynayan başlıca karaciğer enzimleridir.

Gerek

in vitroin vivo

deneylerden elde edilen veriler nateglinidin öncelikle (%70 oranında) CYP 2C9 izoenzimi; daha az olarak da CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinigöstermektedir.

Eliminasyon

Nateglinid ve metabolitleri, vücuttan hızla ve tamamen atılır. ¹⁴C ile işaretlenmiş nateglinidin dozunun yaklaşık %75'i, dozu izleyen 6 saat içerisinde idrara çıkmışdurumdadır. Karbon-14 ile işaretlenmiş nateglinid dozunun büyük bölümü (%83'ü) idrarla,bir diğer %10'u dışkıyla vücuttan atılır. Dozun %6-16'sı, hiç değişmeden idrara çıkar.Gönüllülerin ve tip 2 diabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazmakonsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1.5 saat olmuştur.

8/11

Günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında, eliminasyon yarı-ömrünün kısa olmasına uygun bir şekilde, nateglinid birikmemektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

1 hafta boyunca her yemekten önce 120-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diabet vakalarındaki nateglinid farmakokinetiğinin, hem EAA hem Cmax değerleri bakımındanlineer karakter taşıdığı ve maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçensürenin (tmax, doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.

Besinlerin etkisi

Yemeklerden sonra verilmesi, nateglinidin emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez. Ancak C değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresi ile karakterize emilim

hızında gecikme meydana gelir, t değeri uzar. Bu nedenle İNCURiA'nın yemekten önce

alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika içerisinde de alınabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadın ve erkekler arasında nateglinidin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir fark gözlenmemiştir. Dolayısıyla, cinsiyete dayananherhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Irk:

Beyaz ırk, siyah ırk ve diğer etnik kökenler arasında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgular, ırkın nateglinidin farmakokinetiközellikleri üzerinde küçük bir etkisinin olduğunu düşündürmektedir.

Karaciğer bozukluğu:

Hafif ila orta şiddette hepatik bozukluk görülen diyabetli olmayan gönüllülerde nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülerekıyasla klinik olarak belirgin bir derecede fark göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, ilaç emniyeti farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki, karsinojenik potansiyel, fertilite ve üreme toksisitesi modellerinde elde edilensonuçlara göre insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermiştir.

1000 mg/kg (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg'lık maksimum terapötik dozun yaklaşık 60 katı) dozunda nateglinid uygulanan sıçanlarınyavrularında perinatal ve postnatal dönemlerde vücut ağırlıkları daha düşük olmuştur.Nateglinid sıçanlarda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda embriyonik gelişim olumsuz

9/11

etkilenmiştir ve safra kesesi agenezisi ve küçük safra kesesi insidansı 300 ve 500 mg/kg dozlarında (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg'lıkmaksimum terapötik dozun 24 ve 40 katı) artmışken 150 mg/kg dozunda (nateglinidininsandaki maksimum terapötik maruziyetinin 12 katı) bu etki görülmemiştir. Sıçanlardakiçalışmalar, 1000 mg/kg'a (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120mg'lık maksimum terapötik dozun yaklaşık 60 katı) kadarki dozlarda doğum üzerindeherhangi bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Mikrokristal selüloz Kroskarmelos sodyumPovidon K-30Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatHidroksipropil metilselüloz 6 cPTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 3000 Triasetin

Sarı demir oksit (E172)

Ponceau 4R (E124)

FD&C Blue No 2 (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj 84 ve 252 tablet içeren ambalajlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi :Tel :10/11

Faks :

0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

211/63

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11/11