Alvastin 80 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALVASTİN® 80 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

80 mg atorvastatine eşdeğer 86,8 mg atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 238 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz, oval, bir tarafında "80" baskılı diğer tarafı çentikli film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta ALVASTİN® tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti ALVASTİN® tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı gündebir defa 10 ila 80 mg'dır. ALVASTİN® ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-Kdeğerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir.Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içindedeğerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içindemaksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

1

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidibağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi)ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. ALVASTİN® günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ALVASTİN® karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). ALVASTİN® aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

ALVASTİN® 'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır (Bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg'a kadar arttırılabilir.

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri iledesteklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastalarıntedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştırancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır. Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitiliklerdaha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

2

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için ALVASTİN®, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutarü-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil,fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet KasınaEtkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, ALVASTİN® ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, ALVASTİN® iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatitC proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda ALVASTİN® ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinikdeğerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

ALVASTİN®, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

- Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlı olduğu bilinenlerde,

- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlarda,

- 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerindeki etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalarkaraciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalaranormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üstsınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılmasıya da ALVASTİN®'in kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

ALVASTİN® önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)

Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH)olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldığındaatorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığa daha yüksekti. Artmış risközellikle çalışmaya giremeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalardadikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner infarkt geçiren hastalarda atorvastatin80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalıinme risk dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

3

İskelet kası üzerindeki etkiler

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (CK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı), miyoglobinemive miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etmepotansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite vemiyopatiye neden olabilir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşın devameden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CK ölçümü yapılmalıdır:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidi

- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiğidüşünülmelidir.

- İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda(bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

Eğer CK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden CK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer CK seviyeleribaşlangıçta anlamlı derecede yüksekse (> NÜS'ün 5 katı) sonuçların doğrulanması için seviyeler5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında:

- Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya dagüçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

- Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa CK seviyeleriölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (> NÜS'ün 5 katı) tedavikesilmelidir.

- Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa CK seviyelerindeki artışNÜS'ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Eğer semptomlar düzelir ve CK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda ve yakıntakiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanması düşünülebilir.

- CK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (> NÜS'ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyolizşüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

4

Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

Atorvastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin,delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir,lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) eş zamanlıverildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrik asit türevleri, boseprevir,eritromisin, niyasin, ezetimib, telaprevir, ya da tipranavir/ritonavir ile eş zamanlı kullanımdamiyopati riski de artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşimegirmeyen) düşünülmelidir.

Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonununarttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunun düşürülmesi önerilir. Ekolarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda bu hastalarda atorvastatinin dahadüşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğuhastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statinikombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır(Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acilolarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine sonfusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, ALVASTİN® ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirmeyapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

Pediyatrik kullanım:

Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşmaüzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük vegenel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanıninterstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diabetes Mellitus:

Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğuhiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vaskülerriskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir nedenolarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 5,6 - 6,9 mmol/L,VKİ>30 kg/m², trigeliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerek klinik olarakgerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

5

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve taşıyıcı proteinlerin örneğin hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 için bir substrattır. CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerininhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında vemiyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibimiyopatiye yol açma potansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri(örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol,ketokonazol,

voriconazole, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Builaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacağı durumlarda atorvastatininbaşlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekildeklinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birliktekullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatinüzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçteCYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin maksimum dozunundüşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir. İnhibitörün başlanmasındansonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlarda azalmayayol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu ve hepatosite alımtaşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatininuygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yolaçması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikterifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir veeğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalar dikkatle takip edilmelidir.

Taşıyıcı proteini inhibitörleri

Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alım taşıyıcılarınıninhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir.Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililik açısında hastalarındikkatle takibi önerilir (bkz.Tablo 1).

Gemfibrozil /fibrik asit türevleri

Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili risk artabilir.Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatindozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

6

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Buhastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol

Kolestipol, atorvastatin ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununlabirlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığında kolestipol ve atorvastatinbirlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

Fusidik asit

Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bukombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.

Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birliktereçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

Digoksin

Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir.

Oral kontraseptifler

Atorvastatinin bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

Varfarin

Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanındayaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisininbaşlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadirolarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombinzamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlarkullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erkendönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğindekumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombin zamanıtakibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır.Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanındadeğişikliklere neden olmaz.

7

İlaç etkileşimleri

Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atorvastatinin farmakokinetiğine etkisi

Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	EAA oranı &	Klinik Öneri#
Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir günde ikikere 200 mg, 8 gün (14.günden 21. güne)	1. günde 40 mg 20. günde 10 mg	9,4	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda atorvastatiningünlük dozu 10 mg'ıaşmamalıdır. Bu hastalarınklinik takibi önerilir.
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün	20 mg, tek doz	7,9
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	8,7
Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mggünde iki kere, 14 gün	20 mg günde bir kere 4 günboyunca	5,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 20 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir
Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün	80 mg günde bir kere 8 günboyunca	4,5
Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (57 günden itibaren günde ikikere 300 mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır), 4.-18.günler arasında, atorvastatindozundan 30 dakika sonra	40 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesidurumunda, daha düşükatorvastatin idame dozlarıönerilir. 40 mg'ı aşanatorvastatin dozlarında buhastaların klinik takibiönerilir
Darunavir 300 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 9 gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	3,4
Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün	40 mg tek doz	3,3
Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavirgünde iki kere 100 mg, 14gün	10 mg günde bir kere 4 günboyunca	2,5
Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 gün için	2,3
Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 28 günboyunca	1,74	Özel öneri yoktur.

8

Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml* 40 mg, tek doz 1,37 Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyu veatorvastatin alınmasıönerilmez Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün 40 mg, tek doz 1,51 Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasındansonra bu hastaların gerektiğişekilde takibi önerilir. Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün 10 mg, tek doz 1,33 Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibiönerilir. Amlodipin 10 mg, tek doz 80 mg, tek doz 1,18 Özel öneri yoktur. Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta 10 mg günde bir kere 2 haftaboyunca 1,00 Özel öneri yoktur Kolestipol günde iki kere 10 g, 24 hafta 40 mg günde bir kere 8 haftaboyunca 0,74** Özel öneri yoktur Magnezyum ve aluminyum hidroksit antasidsüspansiyonu, günde 4 kere30 ml, 17 gün 10 mg günde bir kere 15 günboyunca 0,66 Özel öneri yoktur. Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün 10 mg 3 gün boyunca 0,59 Özel öneri yoktur. Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikte verilir) 40 mg, tek doz 1,12 Eğer eş zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takip ilebirlikte atorvastatin ilerifampinin aynı zamandaverilmesi önerilir. Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrı ayrıverilir) 40 mg, tek doz 0,20 Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün 40 mg, tek doz 1,35 Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibiönerilir Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün 40 mg, tek doz 1,03 Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibiönerilir. Boseprevir günde üç kez 800 mg, 7 gün 40 mg, tek doz 2,3 Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibiönerilir. Boseprevir ile eşzamanlı olarak verildiğisürece günlük doz 20 mg'ıgeçmemelidir.

&Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması). #Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5. * CYP3A4'ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen

9

ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan'ın (EAA) %20,4azalmasına neden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre)atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktazinhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

Atorvastatin ve doz rejimi	Eş zamanlı verilen ilaçlar
	İlaç/Doz (mg)	EAA & oranı	Klinik Öneri
80 mg günde bir kere 10 gün boyunca	Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar gerektiğişekilde takipedilmelidir
40 günde bir kere 22 gün boyunca	Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg - etinil estradiol 35 gg	1,28 1,19	Özel öneri yok
80 mg günde bir kere 15 gün boyunca	* Fenazon, 600 mg tek doz	1,03	Özel öneri yok
10 mg, tek doz	Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg,7 gün	1,08	Özel öneri yok
10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	0,73	Özel öneri yok
10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100mg, 14 gün	0,99	Özel öneri yok

Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

* Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenozonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar Reçeteleme önerisi Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir) Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir) Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*,darunavir ile ritonavir, fosamprenavir,fosamprenavir ile ritonavir) Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır

10

HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü(boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler içinbahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4'de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). ALVASTİN®'in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışmayapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadirolarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesigösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebeliksüresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçükbir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü ALVASTİN®, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. ALVASTİN® ile tedavi, gebelik süresince veya kadınıngebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3).Üreme yeteneği / Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3.).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALVASTİN in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

11

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %5,2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo ALVASTİN® için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın :Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın :Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek :Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :Hiperglisemi

Yaygın olmayan : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan : Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş ağrısı

Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : Bulanık görme

Seyrek : Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan :Kulak çınlaması

Çok seyrek :İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :Faringolaringeal ağrı,epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

Yaygın olmayan : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

12

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan : Hepatit

Seyrek : Kolestaz

Çok seyrek : Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens

Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı

Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü

Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendinopati İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok seyrek : Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

Araştırmalar:

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri

Yaygın olmayan : İdrarda beyaz kan hücreleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur vetedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0,8'inde serumtransaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS'ün 3 katından fazla) gözlenmiştir. Buartışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

NÜS'ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2,5'unda görülmüştür. NÜS'ün 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların%0,4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yanetkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşmave gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanınverilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadığıgörülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkinhastalardakine benzerdir.

Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10-17 yaşarasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti erişkin

13

hastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

- Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.

- Hafıza kaybı.

- Seksüel disfonksiyon.

- Depresyon

- Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

- Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri >5,6 mmol/L, VKİ > 30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALVASTİN®'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır.Karaciğer fonksiyon testleri ve CK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaçbağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırmasıbeklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoA redüktazınseçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansitelilipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar.Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'ye yüksek afinitesi olanreseptör (LDL reseptörü) aracılığıyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarınıdüşürür ve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını arttırmak için hücre yüzeyindekaraciğer LDL reseptörlerinin sayısını arttırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacığı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarının kalitesindeyararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıt vermeyenhomozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K'nın düşürülmesinde etkilidir.

14

Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (%30-%46),LDL-K (%41-%61),

apolipoprotein B (%34-%50), ve trigliserid (%14-%33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K ve apolipoprotein A1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Busonuçlar heterozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan hiperkolesterolemiformlarında ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve apolipoprotein B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduğu belirlenen335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzde azalma yaklaşık %20 idi.Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalığı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkileri anjiografisırasında intravenöz ultrason (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli,kontrollü klinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatingrubunda (n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplamaterom hacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışma kriteri)-%0,4(p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +2,7% (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatin ilekarşılaştırıldığında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır.(p=0,02). Yoğun lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri(örneğin revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü, koroner nedenliölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-Kbaşlangıctaki3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ±28)

seviyesinden ortalama 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken pravastatin grubunda LDL-C başlangıctaki 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) seviyesinden ortalama2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir (p<0,0001). Atorvastatin ayrıca ortalamatotal-K konsantrasyonunda %34,1 (pravastatin: -%18,4, p<0,0001), ortalama TG seviyelerinde%20 (pravastatin: -%6,8, p<0,0009) ve ortalama apolipoprotein B konsantrasyonunda %39,1(pravastatin: -%22,0, p<0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde%2,9 artışa yol açtı (pravastatin: +%5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalma atorvastatin grubunda%36,4 iken pravastatin grubunda %5,2'dir (p<0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri buçalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesiaçısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavi

15

hastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık bir dönem boyunca devam ettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayanMI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisi bulgularıolan angina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesinekadar geçen zamanı uzatarak riski %16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedenimiyokart iskemisi bulguları olan angina pectoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta %26azalmaya bağlıdır (p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistikselanlamlılık seviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: %22,2, atorvastatin: %22,4).MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilikprofili ile uyumludur.

Kardiyovasküler hastalığın önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar ÇalışmasıLipid Düşürücü Tedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif,40- 79 yaş arasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TKseviyeleri <6,5 mmol/L (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 öncedentanımlanmış kardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet, birinciderece akrabada KKH, TC:HDL-K >6, periferik damar hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, dahaönce serebrovasküler olay, özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri. Katılan tüm hastalarınilk kardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemiştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay Göreceli RiskteAzalma (%) Olaysayısı (Atorvastatin -Plasebokarşılaştırması) Mutlak Riskte Azalma1 (%) P değeri Ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI %36 100'e karşılık 154 %1,1 0,0005 Toplam kardiyovasküler olay ve revaskülarizasyon %20 389'a karşılık 483 %1,9 0,0008 işlemi Toplam koroner olay %29 178'e karşılık 247 %1,4 0,0006

13,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü.

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (%81 erkek, %19 kadın) alt grup analizlerinde,atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş ancak olasılıkla kadın alt grubunda düşük olayoranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovasküler mortalite kadın hastalardasayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık 30 ve 17'e karşılık 12), ancak bu istatistiksel olarakanlamlı değildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimisaptanmıştır. Amlodipinle ile tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiğinde birincil sonlanımnoktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69),p=0,00008) ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,591,17), p=0,287).

16

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40- 75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi <4,14 mmol/L (160mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/L (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılan birrandomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik Atorvastatin DiyabetÇalışmasında (CARDS) değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşağıda belirtilen risk faktörlerindenen az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya damakroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltma etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay Göreceli Riskte Azalma (%) Olay sayısı (Atorvastatin -Plasebo Mutlak Riskte Azalma1 P değeri karşılaştırması) (%) Major kardiyovasküler olaylar (ölümcül ve ölümcül olmayanAkut MI, sessiz Akut MI, akut %37 83'e karşılık 127 %3,2 0,0010 KKH ölümü, stabil olmayan angina, KABG, PTKArevaskülarizasyon, inme) MI (ölümcül ve ölümcül olmayan MI, sessiz MI)İnmeler (ölümcül ve ölümcül %42 38'e karşılık 64 %1,9 0,0070 olmayan) %48 21'e karşılık 39 %1,3 0,0163

13,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır. KABG = koroner arter bypass grefti; KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavi etkisinde hastanın cinsiyetine, yaşına ya da başlangıçtaki LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebo grubunda 82ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan inme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Bir Şekilde Düşürülmesi İle İnme Önleme (SPARCL) çalışmasında, günde 80 mg atorvastatin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi önceki altı ayiçinde inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsübulunmayan 4731 hastada değerlendirilmiştir. Hastaların %60'ı erkektir ve yaşları 21 ile 92arasında (ortalama yaş 63) değişmekte olup ortalama başlangıç LDL seviyesi 133 mg/dl (3,4mmol/L) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9mmol/L) ve plasebo ile tedavi sırasında 129 mg/dl (3,3 mmol/L) bulunmuştur. Medyan takip 4,9yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya da başlangıçfaktörlerine göre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; %95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tüm nedenlerdenmortalite atorvastatin için %9,1 (216/2365) buna karşılık plasebo için %8,9 (211/2366)bulunmuştur.

17

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, %9,2'e karşılık 274/2366, %11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklığınıarttırmıştır (55/2365, %2,3'e karşılık 33/2366, %1,4, p=0,02).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce kanamalı inme geçirmiş olanlarda kanamalı inmeriski (atorvastatin için 7/45 buna karşılık plasebo için 2/48; HR 4,06; %95 GA, 0,8419,57) ve iskemik inme riski gruplar arasında benzer bulunmuştur (atorvastatin için 3/45 bunakarşılık plasebo için 2/48; HR 1,64; %95 GA, 0,27-9,82).

• Çalışmaya giren hastalardan daha önce laküner enfarkt geçirmiş olanlarda kanamalı inmeriski artmış (atorvastatin için 20/708 buna karşılık plasebo için 4/701; HR 4,99; %95 GA,1,71-14,61), ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır (atorvastatin için 79/708buna karşılık plasebo için 102/701; HR 0,76; %95 GA, 0,57-1,02). Daha önce lakünerenfarkt geçirmiş ve günde 80 mg atorvastatin kullanan hastalarda net inme riskinin artmışolması olasıdır.

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %15,6 (7/45) iken plasebo için %10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha önce laküner enfarktgeçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %10,9 (77/708) ikenplasebo için %9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Genetik olarak doğrulanmış heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan ve başlangıç LDL-K seviyesi >4 mmol/L olan çocuk ve adölesanlarda atorvastatinin farmakokinetiğini,farmakodinamiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 8 haftalık, açıketiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasında toplam 39 çocuk ve adolesan kaydedilmiştir.Kohort A'ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B'ye 10-17 yaş arasıve Tanner Evre > 2 olan 24 çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A'da günde 5 mg çiğneme tableti ve Kohort B'de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eğer hasta 4. Haftada hedef LDL-K konsantrasyonu olan <3,35mmol/L seviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolere edilmişse atorvastatin dozunun ikikatına çıkartılmasına izin verilmiştir.

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B değerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldığı hastalarda dozun arttırılmasından sonra ilk değerlendirmede, ikinci haftagibi erken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipid parametrelerinde ortalama yüzdedeğişiklik hastanın başlangıç dozunda kalmış olmalarına ya da başlangıç dozunun iki katınaçıkartılmış olmasına bakmaksızın her iki kohort için de aynı olmuştur. 8. haftada LDL-C'de veTC'de başlangıca göre ortalama değişiklik tüm maruz kalınan seviyeler için sırasıyla yaklaşık%40 ve %30 olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HeFH) olan 515 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadar atorvastatin ile tedavi edilmiştir. Çalışmaya kayıt olmak için doğrulanmış HeFH ve başlangıç LDL-K seviyesinin >4mmol/L (yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir. Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139çocuk alınmıştır (genellikle 6-10 yaş arasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşından

18

küçük çocuklarda 5 mg (çiğneme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar atorvastatine 10 mg dozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/L LDL-Kseviyesine ulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaş arasındakiçocuklar için ortalama ağırlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklar için ortalama ağırlıklıdoz 23,9 mg olmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K değeri 6,12 (1,26) mmol/L olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dL denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşağıda tablo 3'e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH hastalarında veriler büyüme ve gelişme üzerinde ilaç etkisi olmamasıyla uyumlu olmuştur (yani boy, kilo,Tanner evresi, Araştırmacının Genel Olgunlaşma ve Gelişme Değerlendirmesi). Yaşa göre,cinsiyete göre ve vizite göre boyda, ağırlıkta ve VKİ'de dikkati çeken, araştırmacınındeğerlendirdiği ilaç etkisi olmamıştır.

Heterozigot Familval Hinerkolesterolemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Çocuklarda
		Atorvastatinin Lipit Düsurucu Etkisi (mmol/L)
Zaman	N	TK (SS)	LDL-K (SS)	HDL-K (SS)	TG (SS)	Apo B (SS)#
Başlangıç değeri	271	7,86(1,30)	6,12(1,26)	1,314(0,2663)	0,93(0,47)	1,42(0,28)**
30. Ay	206	4,95(0,77)*	3,25(0,67)	1,327(0,2796)	0,79(0,38)*	0,90(0,17)*
36. Ay/TS	240	5,12(0,86)	3,45(0,81)	1,308(0,2739)	0,78(0,41)	0,93(0,20)***
TK= total kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG = trigliserit; Apo B = apolipoprotein B; TS= Tedavinin sonu “36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı sonlanan hastaların yanısıra 36 aylık katılımı tamamlayan hastaların son vizit verilerini içermektedir; “*”= 30. Ay parametresi için N değeri 207'dir; “**”= Başlangıç değeri parametresi için N değeri 270'dir; “***” = 36. Ay/ET parametresi için N değeri 243'tür; “#”= Apo B için g/L'dir.

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemisi olan 10-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalar

Bir açık etiketli fazın takip ettiği çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek ve menarş sonrası kızçocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47) almaya randomize edilmiştir,ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır. Atorvastatinin dozajı (günde bir kez) ilk 4hafta için 10 mg olup eğer LDL-K seviyesi >3,36 mmol/L ise 20 mg'a yukarı titre edilmiştir.Atorvastatin 26 haftalık çift kör faz boyunca total-K, LDL-K, trigliserid ve apolipoprotein Bseviyelerini anlamlı derecede düşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyunca atorvastatingrubunda ortalama ulaşılan LDL-K değeri 3,38 mmol/L (aralık: 1,81-6,26 mmol/L) iken bunakarşın plasebo grubunda 5,91 mmol/L (aralık: 3,93-9,96 mmol/L) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldığı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ile karşılaştırıldığında 26.Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma sağladığını göstermiştir (p<0,05).

Ağır hiperkolesterolemisi olan hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastatin yanıta göre titre edilerek

19

tedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yıl sürmüş, LDL-K %36 düşürülmüştür.

Çocukluk çağında atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililiği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0->6 yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst) hiperkolesteroleminin, primerhiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olayların önlenmesinde 0->18 yaş arasındakiçocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışma sonuçlarının teslim edilmesi zorunluluğundanvazgeçmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır.

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. Diğer yolaklar dışında bu ürünler deglukuronidasyon yoluyla metabolize edilirler.

İn vitro

olarak HMG-KoA redüktazın orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaziçin sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin primer olarak karaciğerde ve karaciğer dışında metabolize edildikten sonra safra ile atılır. Bununla birlikte atorvastatinin yeniden enterohepatik sirkülasyona girişi önemsiz boyuttagörünmektedir. Atorvastatinin insanda ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14saattir. Aktif metabolitlerin katkısına bağlı olarak HMG-KoA redüktazın inhibitör etkinliğininyarı ömrü yaklaşık 20-30 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlere göre daha yüksekken lipid etkileri daha genç hasta popülasyonunda gözlenenlebenzerdir.

Çocuklar:

Açık etiketli, 8 haftalık bir çalışmada, Heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 6-17 yaş arası Tanner Evre 1 (N=15) ile Tanner Evre 2 ve sonrası (N=24); LDL-K başlangıç değeri >4

20

mmol/L olan pediyatrik hastalar sırasıyla atorvastatin 5 ya da 10 mg çiğneme tableti veya 10 ya da 20 mg film kaplı tablet verilerek tedavi edilmiştir. Atorvastatin popülasyonununfarmakokinetik modelinde tek önemli eşdeğişken vücut ağırlığıdır. Vücut ağırlığına göreallometrik olarak hesaplandığında, pediyatrik hastaların belirgin oral klirensinin erişkinlerlebenzer olduğu görülmüştür. Atorvastatin ve o-hidroksiatorvastatine maruz kalma aralığındaLDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüş gözlenmiştir.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetersizliğinin atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının ya da lipid etkilerini üzerinde etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenmeriskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2,4 kat daha yüksek bir atorvastatin miktarı (EAA) ilebağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır.Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir dizi testte (4

in vitroin vivo)

atorvastatinin mutajenik ve klastojenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir. Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır ancak farede yüksekdozlarda (insanda önerilen en yüksek dozla erişilen EAAo-24 değerinin 6-11 katı ile sonlanan)erkeklerde hepatoselüler adenomlar ve dişilerde hepatoselüler karsinomlar gözlenmiştir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinininsan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat Avicel PH 101Kroskarmelloz sodyum

21

Tween 80

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil selüloz

Deiyonize Su

Opadry 31K 28462 White**

** Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı), hipromelloz (hidroksi propil metil selüloz), titanyum dioksit, triasetin

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister

30 film tabletli ve 90 film tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

217/9

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.10.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22