infüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METHOTREXATE DBL 500 mg/20 ml enjeksiyonluk / infüzyonluk çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti: 25 mg metotreksat içerir. Her bir 20 ml'lik çözelti 500mg metotreksat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit pH için k.m.

Sodyum klorür pH için k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon/infüzyon için konsantre çözelti.

Sarı renkli berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non-Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler,bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksattek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ilekombine olarak uygulanabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve çocuklar:

Dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında azaltılmalıdır.Daha büyük dozlar (100 mg'dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir süredeintravenöz infüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz enjeksiyonlaverilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlar, radyoterapi veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarıylakullanılmıştır. Dolayısıyla dozaj şeması özellikle 150 mg/m²'den daha fazla uygulandığıdurumlarda klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavirejimlerini, normal hücreleri toksik etkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulamasıtakip eder. ¹

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg'a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolusenjeksiyon ya da intravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takipeden 48 saat içinde her 6 saatte bir 12-25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral(bir kapsül) verilir. Kurtarma tedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından8-24 saat sonra başlar. Düşük doz (100 mg'dan az) metotreksat uygulandığında 48-72 saat,her 6 saatte bir verilen bir kapsül kalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4-6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3,3 mg/m²İki haftada bir 2,5 mg/kg.

İdame tedavisinde haftada 30 mg/m² .

Yüksek doz rejimi her 1-3 haftada bir tekrarlanan 1-12 g/m² (IV 1-6 saat) arasındadır. Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m².

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m²arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/m² IV.

Meme kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m² IV 1.günde veya 1-3.günde veya 1-8.günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15-30 mg.

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde), intraarteriyel yolla verilebilir. İntratekal uygulama için uygun değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azaltılması gerekmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4.). Karaciğer bozukluğu durumunda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyonbozukluğu durumunda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Hamilelik ve laktasyon

• Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

• Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu

• Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri

• Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı

• Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

• Aşırı alkol tüketimi

• Bilinen aktif gastrointestinal sistem ülserleri ve oral kavite ülserleri

• Genel bitkinlik durumu

• Canlı aşılarla eş zamanlı uygulama

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir.

Tedaviye başlamadan göğüs röntgeni önerilebilir.

Ölümcül veya ciddi toksik reaksiyon olasılığından dolayı, hastalar hekimler tarafından riskler konusunda detaylı olarak bilgilendirilmeli ve sürekli gözlem altında tutulmalıdır.

Metotreksat ciddi, bazen ölümcül toksisite potansiyeline sahiptir. Toksik etkiler dozun sıklığı ve şiddetiyle ya da uygulama sıklığıyla ilgili olabilir, ancak tüm dozlardagörülmüştür. Toksik reaksiyonlar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir,hastalar yakın gözlem altında tutulmalıdır ve zehirlenme belirtileri ve semptomlarıhakkında önceden bilgilendirilmelidir.

Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir.

Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan ciddi, inatçı, kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriyazisi bulunan hastalar ilesınırlandırılmalıdır ve yalnızca tanı , biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon iledoğrulandığında uygulanmalıdır.

Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında tam kan sayımları yakından takip edilmelidir. Beyaz küre veya platelet sayılarında klinik açıdan belirgin bir düşme gelişirse, metotreksathemen kesilmelidir.Hastalara enfeksiyonun belirgin tüm semptom ve bulgularını

bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Metotreksat özellikle yüksek dozlarında veya uzun süreli tedavide hepatotoksik olabilir. Karaciğer atrofisi, nekroz, siroz, yağ dengesinde değişiklikler ve periportal fibrozbildirilmiştir. Değişiklikler, daha önceden gastrointestinal veya hematolojik toksisitebelirtileri olmadan meydana gelebildiğinden, hepatik fonksiyonların tedavininbaşlamasından önce saptanması ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmesi şarttır.Önemli hepatik fonksiyon anomalileri gelişirse verilecek metotreksat dozları en azından ikihafta için ertelenmelidir. Daha önceden var olan karaciğer hasarı veya fonksiyonbozukluklarının bulunması özel bir dikkat gerektirmektedir. Hepatotoksik olma ihtimaliolan (alkol dahil) ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Konjenital anomalilere ve/veya fötal ölümlere neden olmuştur. Bu yüzden çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda gebelikihtimali dışlanmadan kullanılmalıdır. Gebelikte kullanımı kontrendikedir.

Böbrek fonksiyonları , böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizleri ile izlenmelidir.

Böbrek fonksiyonları tedavi öncesi, süresince ve sonrasında yakından takip edilmelidir. Belirgin böbrek bozukluklarının ortaya çıkması durumunda dikkatli olunmalıdır. Böbrek ³yetmezliği bulunan hastalara daha düşük dozlar uygulanmalıdır. Yüksek dozlarmetotreksatın veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyicibir tedbir olarak fazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz olarak sodyum bikarbonat (5x 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yönden günde 4 kez) ileidrar pH'sının 6,5- 7,0'ye alkalilendirilmesi önerilmektedir.

Metotreksat büyük ölçüde böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozuklukları varlığında kullanımı toksik miktarların birikimi veya buna ek böbrek hasarıylasonuçlanabilir.

Renal fonksiyonun bozuk olabileceği durumlarda (örn. Yaşlılar) izleme daha sık yapılmalıdır. Bu özellikle metotreksat atılımını etkileyen böbrek hasarına (örn. Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar) veya potansiyel olarak kan içeriğinde bozulmalara nedenolan ilaçların eş zamanlı uygulanması halinde geçerlidir. Dehidratasyon ya da metotreksattoksisite şiddetini artırabilir.

Diyare ve ülseratif stomatit sıklıkla görülen toksik etkilerdendir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydanagelebilir.

Metotreksat, tedavi süresince gametogenezi etkiler ve fertilitede tedavinin sonlandırılması ile geri döndüğü düşünülen azalma ile sonuçlanabilir. Hastalar ve partnerlerine metotreksattedavisi süresince ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle konsepsiyondan kaçınmalarıtavsiye edilmelidir.

Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermi, menstruel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle reversibl olduğu görünmektedir. Bununötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden olur vedüşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince vetedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.

Metotreksat bir miktar immünosupresif aktiviteye sahiptir ve birlikte kullanılan aşılara immünolojik cevabı azaltabilir. Hastaların immün cevabı önemli veya gerekli olduğudurumlarda, metotreksatın immünosupresif etkisi göz önüne alınmalıdır.

Metotreksat tedavisi ile,

Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii

ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.

Metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ile non-steroidal antienflamatuvarların birlikte uygulanması sonucu, ölümleri de içerenciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. 4.5 ).

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleriyle birlikte verilmesinin, akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek olarak bildirilmiştir. ⁴

Ürünün intratekal yoldan kullanımı yoktur. İntratekal uygulama sistemik toksisiteye neden olabilir. İntratekal dozların kardiyovasküler sisteme taşındığı ve sistemik toksisiteyiartırabileceği belirtilmiştir. Renal disfonksiyon, assit veya diğer efüzyonu olan hastalardaserum yarı ömrünün uzamasına bağlı olarak metotreksatın sistemik toksisitesi artabilir.İntratekal uygulamayı takiben nadir olarak tümör lizis sendromu gözlenmiştir.

Akut metotreksat toksisitesi meydana gelirse hastalar için folinik asit takviyesine ihtiyaç duyulabilir.

Kemoterapide metotreksat kullanımında ön tedavi ve periyodik hematolojik incelemeler, yaygın hemopoietik supresyon advers etkisinden dolayı önemlidir. Metotreksatın nedenolduğu hemopoietik supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortayaçıkabilir. Beyaz hücre ya da trombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhalkesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir. Malign hastalığı olan vedaha önceden kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi bulunanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanlarıhastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavigören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya adversreaksiyon belirtileri minimal bir gecikme ile saptanabilir ve değerlendirilebilir.

Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrekfonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs röntgeni ve yüksek dozlaruygulandığında plazma metotreksat düzeyleri. Amaç, oluşan her türlü organ disfonksiyonuveya sistemik bozukluğu belirlemek olup; testler tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasındabelirli periyodlarda yapılmalıdır.

Toplamda 1.5 gramdan yüksek dozlarda uygulanması durumunda, tedaviden sonra hepatik bir bozukluktan şüphelenilirse karaciğer biyopsisi yapılması düşünülebilir.

Folik asit, folinik asit ve bunların türevlerini içeren ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyare, genel bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda sonderece dikkatle kullanılmalıdır.

Proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisi alan hastalara yüksek doz metotreksat uygularken dikkatli olunmalıdır. Vaka raporları ve yayımlanmış popülasyonfarmakokinetik çalışmaları, omeprazol, esomeprazol ve pantoprazol gibi bazı PPI'larınmetotreksat (öncelikle yüksek dozda) ile eş zamanlı kullanımının metotreksat ve/veyametabolit hidroksimetotreksatın serum seviyelerini yükseltebileceğini ve uzatabileceğinimuhtemelen metotreksat toksisitelerine yol açacağını belirtmiştir. Bu vakaların ikisinde deyüksek doz metotreksat PPI'larla birlikte uygulandığında gecikmiş metotreksateliminasyonu gözlenmiş ancak metotreksat ranitidin ile birlikte uygulandığında ⁵gözlenmemiştir. Bununla birlikte ranitidin ile metotreksatın resmi ilaç etkileşimiçalışmaları yapılmamıştır.

Şiddetli ara sıra ölümcül, kutanöz veya duyarlılık reaksiyonları (örn. Toksik epidermik nekroliz, Stevens Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, cilt nekrozu, eritema ultiforme,vasküli, ve geniş herpesiform deri döküntüleri), metotreksat uygulamasının ardındanortaya çıkabilir ve çoğunlukla tdavininkesilmesinden sonra iyileşme sağlanır.

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Yapılan her muayenede izlenmesi gereken hastalar için ateş,öksürük (özellikle kuru non-produktif öksürük) dispne belirgin semptomlardır. Hastalarpnömoni riskiyle ilgili bilgilendirilmelidir ve hastalara dispne veya sürekli öksürükgörülmesi durumunda hemen doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Ayrıca romatolojik ve ilgili endikasyonlarda kullanılan metotreksat ile pulmoner alveolar hemoraji bildirilmiştir. Bu olay ayrıca vaskülit ve diğer komorbiditeler ile ilişkili olabilir.Pulmoner alveolar hemorajinin tanıyı doğruladığı şüphesi varsa derhal araştırmayapılmalıdır. Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidirve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahildetaylı bir incelemeyapılmalıdır. Metotreksat tarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa,kortikosteroidlerle tedavi başlatılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik olmaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitesi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veyakaraciğer biyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi biranormallik olursa tedavi başlatılmamalıdır veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormalliklerdoktorun kararı doğrultusunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normaledönmektedir.

Sitostatik kullanımı ulusal kurallara göre yapılmalıdır.

Bu ilaç her flakonda 38,1 mg sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metotreksat immünosupresif aktiviteye de sahiptir, bu nedenle aşılamaya karşı immünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bir canlı aşı kullanımı ağır birantijenik reaksiyona neden olabilir.

Metotreksat emilimden sonra serum albümine kısmen bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, fenitoin gibi bazı ilaçlar ve tetrasiklin, kloramfenikol ve para-aminobenzoik asit gibi bazı antibakteriyellerle yer değiştirmesi nedeniyle toksisitesiartabilir. Bu ilaçlar özellikle salisilatlar ve sülfonamidler, antibakteriyel, hipoglisemikveya diüretik olsun, bu bulguların önemi belirlene kadar aynı zamanda verilmemelidir. ⁶

Nefrotoksisite ve hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dahil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahip diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.

Folik asit içeren oral demir preparatlı vitamin preparatları metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Trimetoprim, ko-trimoksazol, sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksat ve proton pompası inhibitörleri (örneğin omeprazol, pantoprazol) arasında potansiyel bir etkileşim olabilir. Omeprazol potansiyel toksik metotreksat seviyeleri ilesonuçlanan metotreksat klerensini inhibe edebilir.

Folik asit yetersizliğine neden olan ilaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim-sülfametoksazol gibi) metotreksat toksisitesinin artmasına neden olabilir. Özellikle folik asit yetersizliği geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve salisilatlar, metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi toksisiteye yol açabilir.

Probenesid ve zayıf asitler metotreksat eliminasyonunu azaltabilir; dolaylı doz artışına neden olabilir. Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatın dozu azaltılmalıdır.

Vinka alkaloidleri hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir.

Metotreksatın serum düzeyleri etretinat tarafından artırılabilir ve birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.

Nitrik oksit kullanımıyla birlikte stomatit ve benzeri yan etkiler gözlenebilir. Nitröz oksit anastezisinin kullanımı metotreksatın folat metabolizması üzerindeki etkisinikuvvetlendirmekte, ciddi öngörülemeyen miyelosupresyon, stomatit ve nörotoksisite gibiartan toksisiteye neden olmaktadır. Nitrik oksit anestezisini takiben metotreksatınintratekal uygulaması ile şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir.

Fenitoin, trankilizanlar ve oral kontraseptifler ve penisilinler metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonları ve hematolojik/gastrointestinaltoksisite ile sonuçlanabilir.

Asitretin ile birlikte kullanımında hepatit meydana gelebilmektedir. Birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Çeşitli rejimlerde birden fazla DMARD (hastalığı Modifiye Eden Antiromatizmal İlaç) ile tedavi denenmektedir, ancak faydayı değerlendirmek için çok az kanıt mevcuttur.DMARD'ların 5 farklı kombinasyonunun bir meta analizi etkinliğin tek DMARD'lardandaha büyük olmasına rağmen toksisitenin de arttığını göstermiştir.

Metotreksat ilk geçiş metabolizmasına müdahale ederek merkaptoürinin biyoyararlanımını artırabilir. ⁷

Metotreksat ve teofilinin birlikte uygulanması teofilin klerensini azaltabilir.

Levatirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. bu iki ilacı birlikte kullanan hastalarınkan metotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

METHOTREXATE DBL'nin gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunankadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhalbilgilendirmeleri önerilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.3. ).

Metotreksat tedavisi uygulanan gerek erkek gerekse kadın hastalar ilacın üreme üzerindeki advers etkileri konusunda bilgilendirilmelidir. İlaç kesildiktan sonra 6 ay uygunkontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavisüresince ve tedavinin kesilmesinden sonra en az 6 ay gebe kalmaktan kaçınılmalıdır.

Gebelik dönemi

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir; gebelikte kullanımı kontrendikedir. Özellikle gebeliğin ilk trimesterinde metotreksat alan gebelerde düşük, fetal ölüm ve/veyakonjenital anomaliler ortaya çıkmıştır.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi boyunca emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

Metotreksat kullanan hastalarda defektif oogenez veya spermatogenez, geçici oligospermi, menstrüel disfonksiyon ve infertilite bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesini de içeren sersemlik hali, uyuşukluk ve bulanık görme gibi advers etkilerin gözlenmesi halinde araç ve makine kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir. ⁸

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyona karşı direnç azalması, farenjit,

Pneumocystis carinii

pnömonisi Yaygın: Ateş

Yaygın olmayan: Çeşitli bölgelerde Herpes zoster, herpes simplex, hepatit,

Pneumocystis cariniiKan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni

Yaygın: Lökopenili kemik iliği depresyonu en sık bulgudur, ancak trombositopeni, anemi veya herhangi bir kombinasyonla ortaya çıkabilir.

Yaygın olmayan: Trombositopeni, pansitopeni, nötropeni, agranülositoz Bilinmiyor: Çeşitli bölgelerde hemoraji, septisemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipogamaglobulinemi Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, konfüzyon, ruhsal değişiklikler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik, baş ağrısı

Afazi, disartri, hafif kas felci, hemiparezi ve konvülsiyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra ortaya çıkmıştır.

Yaygın: Uyuşukluk

Yaygın olmayan: Düşük doz metotreksattan sonra, geçici ince bilişsel fonksiyonlarda bozukluk, alışılmadık kraniyal duyumlar bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Bulanık görme, guillain-barre sendromu , artmış beyin omurilik sıvısı basıncı, pnömoni, metabolik değişiklikler, diyabetin tetiklenmesi, osteoporotik etkiler, dokuhücrelerinde anormal değişiklikler ve hatta ani ölüm gibi metotreksatın kullanımı ileilişkili veya diğer reaksiyonlar bildirilmiştir.

Yüksek dozlarda veya kranial-spinal radyasyonu takiben düşük dozlarda intravenöz metotreksatın ardından lökoensefalopati bildirilmiştir.

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjonktivit ⁹

Kulak ve içkulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon, perikardit

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Çeşitli bölgelerde vaskülit, hipotansiyon, tromboembolik olaylar (örn.

Tromboflebit, pulmoner embolizm, arteriyel, derin ven veya retinal ven trombozu) meydana gelebilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir.

Oral ve intratekal uygulamadan sonra akut pulmoner ödem bildirilmiştir.

Yaygın olmayan: Epistaksis, pulmoner fibrozis, pnömoni, alveolit, bronşiyal astım, plevral efüzyon.

Çok seyrek: Yüksek dozları takiben plevra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaşması içeren bir sendrom rapor edilmiştir.

Bilinmiyor: Pulmoner alveolar hemoraji bildirilmiştir.*

*(romatolojik ve ilgili endikasyonlarda metotreksat kullanımında bildirilmiştir.)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal rahatsızlık, ülseratif stomatit, bulantı, mukoz membranların iltihabı (en sık olarak stomatit, dişeti iltihabı ve hatta enterit, intestinal ülserasyon vekanama)

Yaygın: Bulantı, kusma, stomatit, diyare

Çok seyrek: Metotreksatın intestinal mukoza üzerine etkisi malabsorbsiyona veya toksik megakolona yol açmıştır.
Bilinmiyor: Farenjit, iştahsızlık, kan kusma, melena, pankreatit, doku ölümü

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler

Yaygın olmayan: Yağlı metamorfoz, kronik hepatik fibroz, siroz, serum albümininde düşme

Seyrek: Akut hepatit ve hepatoksisite
Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer nekrozu, akut karaciğer bozukluğu, karaciğer yetmezliğiBilinmiyor: Periportal fibroz

Ayrıca romatoloji ve dermatolojide kullanımında karaciğer yetmezliğinin yanında

herpes simpleks

hepatiti de görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem

Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deridepigmentasyon artışı, yara iyileşmesinin bozulması

Seyrek: Akne, ekimoz, eritema multiforme, nodül oluşumu, tırnaklarda pigmentasyon

artışı, onikoliz, romatoid boğumlarda artış

Çok seyrek: Furonküloz, talenjektazi, akut paronişya

Psoriyazis lezyonları ultraviyole radyasyona eşzamanlı maruziyetle şiddetlenebilir. Psoriyazisli hastalarda cilt ülserasyonu ve psoriatik plakların nadiren ağrılı erozyonubildirilmiştir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji/miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları -Romatoloji ve dermatolojide kullanım:

Yaygın olmayan: Ülserasyonla birlikte sistit, disüri Seyrek: Azotemi

Bunların yanında proteinüri de bildirilmiştir.

Metotreksat ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığından böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda böbrek yetmezliğine kadar varabilen ciddi advers reaksiyonlara nedenolabilen yüksek serum konsantrasyonları beklenmelidir. METHOTREXATE DBLtedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarındaki bozulma belirli laboratuvar değerlerinde (kanserumunda kreatinin, üre, ürik asit) artışı ile birlikte gelişebilir.

-Onkolojide kullanım

Çok yaygın: Kreatinin klerensinde azalma

Yaygın olmayan: Ciddi nefropati, böbrek yetmezliği, ülserasyonlarla birlikte sistit, miksiyon bozuklukları, disüri, oligüri, anüri

Seyrek: Hiperürisemi, serumda üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış Çok seyrek: Azotemi, hematüri, proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Libido kaybı/impotans, vajinit, vajinal ülserler.

Bilinmiyor: Defektif oogenez veya spermatogenez, geçici oligospermi, menstrüel

disfonksiyon, infertilite, düşük fetal defektler

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Üşüme, nedensiz yorgunluk hali, titreme, kırgınlık, nekroz

Araştırmalar

Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistitÇok seyrek: Furonküloz

Yaralanma ve zehirlenme

Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir.

Ürünün intratekal kullanım için endikasyonu yoktur. Ancak kazara intratekal uygulanmasını takiben aşağıda belirtilen advers etkiler görülebilir.

Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal

araknoidit

Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyon bozukluğunu içerebilir.

Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans,

somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ile intratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığınıartırdığına dair kanıtlar vardır.

Osteoporoz anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabetin tetiklenmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımıyla ilişkili veya onaatfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır.

Romatoid artrit tedavisinde Metotreksata bağlı akciğer hastalığı tedavinin herhangi bir anında akut bir şekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir istenmeyen ilaçreaksiyonudur. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir. Pulmoner semptomlar(özellikle kuru, prodüktif olmayan bir öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatlicearaştırılmasını gerektirebilir.

Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu

Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür.Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü)riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir.Metotreksat insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süreiçinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreyeneden olduğu bildirilmiştir.

İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalaraanlatılmalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kalsiyum lökovorin metotreksatın hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bolus enjeksiyon ya dainfüzyon şeklinde uygulanabilir.

Kazara çok yüksek doz alınma durumunda, 12 saat içinde 75 mg'a kadar kalsiyum folinat (kalsiyum lökovorin) intravenöz infüzyon ile uygulanmalı, 6 saatte bir 12 mgintramüsküler uygulama ile 4 doz devam edilmelidir. Advers etkiye yol açabilecek normalmetotreksat dozları için, 6 saatte bir 6-12 mg kalsiyum folinatın intramusküler olarak 4 dozuygulanabilir. Genel olarak metotreksatın verilen dozuna eşdeğer veya daha yüksek dozdakalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serum düzeyleri10^-7 M'ın altına düşünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonu veböbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve bağışıklık düzenleyici ajanlar / folik asit analogları / Antimetabolitler.

ATC kodu: L01B A01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktazenziminin kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyonişlevi basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir. Malignhücreler, kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücrelerigibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır.Malign dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda,normal dokularda irreversibl hasar olmaksızın malignite gelişimini bozabilir.

Metotreksat ayrıca kısmen lenfosit çoğalmasının inhibisyonunun sonucu olarak immünosupresif aktiviteye de sahiptir. Önerilen mekanizmalar immünosupresif ve/veyaanti-enflamatuar etki içermesine rağmen ilacın romatoid artritin yönetimindeki etkimekanizması bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olmaktadır. İntramüsküler uygulamadan sonra serum pik seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşılır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık 0.18 L/kg (vücut ağırlığının

%

18'i) ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.4-0.8 L/kg'dır (vücutağırlığının %40-80'i). Metotreksat tek bir taşıyıcıya bağlı aktif transport işlevi yardımıylahücre membranlarından aktif geçiş için azalmış folatlarla yarışmaya girer. 100mikromolardan daha yüksek serum konsantrasyonlarında pasif difüzyon etkin hücre içikonsantrasyonlara ulaşmanın başlıca yolu haline gelir. Serumdaki metotreksatın yaklaşıkolarak % 50'si proteinlere bağlıdır.

Metotreksat oral veya parenteral olarak verildiğinde terapötik miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmez. Metotreksat, plevral eksudaları veya karındaki asitlere geri dönüşümlüolarak bağlanır buna bağlı olarak organizmadan eliminasyonu belirgin derecede gecikebilir(Bkz. Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:

Metotreksat başlıca üç şekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra karaciğerde aldehid dehidrogenaz ile 7-hidroksimetotreksat oluşur; dihidrofolat redüktaza200 kez daha düşük afiniteye sahip olmasına rağmen metotreksatın hücreye alınımında,poliglutamilasyon ve DNA sentezinin inhibisyonunda rol oynayabilir. 2,4-diamino-N-metilpteroik asid (DAMPA) barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafındanoluşturulmaktadır. Metotreksatın intravenöz uygulamasını takiben, idrardaki metabolitlerinsadece

%

6'sı DAMPA'dır.

Metotreksat poliglutimasyon, hücre dışı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı durumda olmayan ilacın hücre içinde birikmesiyle sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlarpoliglutamil sentetaz enzimi için yarıştıklarında hücre içi metotreksatın yüksek birkonsantrasyonu artmış poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin artması ilesonuçlanacaktır.

Eliminasyon:

Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü psöriazis veya romatoid artrit ya da düşük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m²) alan hastalarda yaklaşık olarak 3 ila 10saattir. Yüksek doz metotreksat alan hastalarda ise terminal yarılanma ömrü 8 ila 15 saattir.Başlıca atılım yolu böbreklerledir ve verilen doza ve uygulama yoluna bağlıdır. İntravenözuygulama ile uygulanan dozun

%

80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmemiş şekilde atılır.Uygulanan dozun % 10'u ya da daha azı kadar sınırlı miktarda safra ile atılımı vardır.Metotreksatın enterohepatik dolaşımı ileri sürülmüştür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metotreksat başlıca hızlı çoğalan dokular üzerinde etkilidir.

Hayvanlarda yapılan karsinojenez çalışmaları metotreksatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlardakemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçicive geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi riskinde artışaneden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir.

Mutajenisite: metotreksat birçok in vitro ve in vivo memeli test sistemlerinde genotoksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit , sodyum klorür, enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kuvvetli oksidanlar ve kuvvetli asitler ile geçimsizdir. Klorpromazin hidroklorür, droperidol, idarubisin, metoklopramid hidroklorür, heparin çözeltisi, prednisolon sodyumfosfat ve prometazin hidroklorür ile kombine edildiğinde bir bulanık çözelti oluşumu veyaçökelti görülür.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon 25 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında , ışıktan koruyarak, çocukların ulaşamayacağı yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Orijinal karton kutusunda Türkçe etiket ile Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral metotreksat preparatları antimikrobiyal bir madde içermez. Kullanılmayan konsantre enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti atılmalıdır.

Parenteral metotreksat preparatları aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile dilüe edildiğinde 24 saat stabildir:

%

0.9 sodyum klorür, glikoz, sodyum klorür ve glikoz.

Aynı infüzyon kabında metotreksat ile birlikte başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Sitotoksik ilaçların kullanımı:
Sitotoksik ilaçlar sadece eğitimli personel tarafından belirlenmiş sahalarda kullanılmalıdır. Çalışma yüzeyi atılabilen plastik arkalı absorban kağıt ile kaplanmış olmalıdır. İlacın kazaile göze ve deriye temas etmemesi için koruyucu eldiven ve gözlük kullanılması gerekir.Metotreksat vesikant değildir ve deri ile temasa geldiğinde deriye zarar vermez. Fakatderhal su ile yıkanmalıdır. Geçici bir batma hissi krem ile tedavi edilebilir. Herhangi biryol ile belli miktar metotreksat sistemik absorpsiyon tehlikesi varsa kalsiyum lökovorinverilmelidir.

Sitotoksik preparatlar hamile personel tarafından kullanılmamalıdır.

Herhangi bir dökülme veya atık materyal yakarak yok edilir. Yakma temperatürü hakkında bir özel tavsiyemiz yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyeller “ Tıbbi atıkların kontrolü” yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

Sitotoksikler kılavuzuna göre kullanılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Arın Plaza No: 9/4-5-6 Kavacık - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

93/41

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.09.1993

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹