Sandimmun 50 Mg/ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi (10 Ampul) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SANDİMMUN 50 mg/ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM1 ml'lik steril ampulde;

Etkin madde :

Siklosporin 50 mg

Yardımcı maddeler:

Etanol

%

94'lük (a/a) 278 mg

Polioksietillenmiş hint yağı 650 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Steril ampul (konsantre infüzyon solüsyonu)

SANDİMMUN, steril ampul içerisinde berrak, sarı-kahverengi renkli, yağlı bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarTransplantasyon•Organ transplantasyonu

Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya pankreasın allojenik

transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi,

Önceden diğer immünosupressifilaçlarla tedavi görmüşhastalardaki organ

reddinin tedavisi.

•Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin ve “Graft-versus-host” (GVHD) hastalığının önlenmesi,

Yerleşmiş “Graft-versus-host” (GVHD) hastalığının tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Transplantasyon hastalarında, yüksek düzeylere bağlı advers etkilerden kaçınmak ve düşük düzeylere bağlı organ reddini önlemek üzere siklosporinin çukur düzeylerinin rutin olarakizlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

1Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:Genel hedef popülasyon:

Hem bireyler arası hem de aynı bireyde meydana gelebilen absorpsiyon, eliminasyon değişiklikleri ve olası farmakokinetik ilaç etkileşimleri nedeniyle (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) dozlar klinik cevaba ve tolerabiliteye göre bireysel olarakayarlanmalıdır.

Transplant hastalarında,

yüksek siklosporin kan düzeyleri nedeniyle meydana gelen istenmeyen yan etkilerin ve düşük kan düzeyleri nedeniyle gelişen rejeksiyonların önlenmesi için siklosporininkan düzeylerinin rutin olarak monitörizasyonu gerekmektedir. Siklosporin kan düzeyi, piyasadamevcut olan spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak radyoimmünoassay yöntemi ile tamkandan ölçülebilir (ana ilacın konsantrasyonunu ölçmek için),bu ölçüm için HPLC metodu dakullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyon protokolü (zaman veısı bağımlı) takip edilmelidir. Siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik değerlendirmesinekatkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden sonuçlar, sadecediğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesinde pozolojiye yol gösterici olarakkullanılmalıdır.

Tedaviye uyumsuzluk, gastrointestinal emilim bozukluğu ya da farmakokinetik etkleşimler nedeniyle meydana gelen çok düşük kan düzeylerine bağlı ortaya çıkan beklenmedik tedavibaşarısızlıkları ya da nüks durumları dışında, transplant-dışı endikasyonlar nedeniyle tedavi edilenhastalarda siklosporin kan düzeylerinin takibi sınırlı bir değere sahiptir.

Endikasyona özel dozaj önerileri

Organ transplantasyonu:

SANDİMMUN konsantre infüzyon solüsyonu ile tedavi, ameliyattan 12 saat önce 3 ila 5 mg/kg dozda başlatılmalıdır. Bu doz ameliyattan sonra 1 ila 2 hafta boyunca günlük doz olaraksürdürülmelidir; daha sonra kan düzeylerine uygun şekilde 2 bölünmüş doz olarak yaklaşık 0.7 ila2 mg/kg idame dozuna ulaşılana kadar aşamalı olarak düşürülmelidir.

SANDİMMUN konsantre infüzyon solüsyonu diğer immünosüpresanlarla birlikte uygulandığında (örn., kortikosteroidlerle ya da üçlü veya dörtlü ilaç tedavisinin bir parçası olarak) düşük dozlar(örn., başlangıç tedavisi için 2 bölünmüş doz olarak 1 ila 2 mg/kg) kullanılabilir.

SANDİMMUN konsantre infüzyon solüsyonu kullanan hastalar; tavsiye edilen oral dozun üçte birini kullanmalıdırlar. Hastaların mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye başlamasıönerilmektedir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu nakilden önceki gün verilmelidir. SANDİMMUN tedavisinde başlangıçta i.v. infüzyon yolu tercih edilir. Önerilen i.v. dozu transplantasyondan bir gün önce başlanarak günde3-5 mg/kg olup oral idame tedavisine geçmeden 2 hafta boyunca devam edilir.

İdame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir. Oral siklosporin ile indüklenen ve ilaç emiliminiazaltabilecek gastrointestinal bozuklukların varlığı söz konusu olduğunda siklosporin tedavisinin

2

i.v. yoldan sürdürülmesi gerekebilir. Doz azaltma sürecinde eğer graft-versus-host hastalığı (GVHD) oluşursa, SANDİMMUN dozu idame tedavisinde daha önceki etkin bulunan dozseviyesine çıkartılmalıdır.

Bazı hastalarda SANDİMMUN'un kesilmesinden sonra GVHD (graft-versus-host hastalığı) meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Bu gibi durumlardabaşlangıçta oral yükleme dozu 10-12.5 mg/kg verilmeli, daha sonra önceden yeterli olduğu tespitedilen günlük idame dozu uygulanmalıdır. Hafif seyreden, kronik GVHD'nin tedavisinde düşükSANDİMMUN dozları kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

Konsantre infüzyon solüsyonu 1:20 - 1:100 oranında serum fizyolojik veya %5 glukozla seyreltilmeli ve yavaş i.v infüzyon şeklinde 2-6 saatte verilmelidir.

Ampul bir kez açıldıktan sonra içeriği hemen kullanılmalıdır.

Seyreltilmiş çözeltiler 24 saatten sonra atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tüm endikasyonlar

Siklosporinin, renal eliminasyonu minimal düzeydedir ve farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez (bkz. Bölüm 5 Farmakolojik özellikler). Diğer yandan, nefrotoksik potansiyelinedeniyle (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler), böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Karaciğer yetmezliği:

Siklosporin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Terminal yarılanma ömrüsağlıklı gönüllülerde 6.3 saat, şiddetli karaciğer hastalığı olan kişilerde 20.4 saat kadardır (bkz.Bölüm 5 Farmakolojik özellikler). Kan düzeylerini önerilen hedef aralıkta tutmak için şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve Bölüm 5 Farmakolojik özellikler) ve stabil düzeylere ulaşılıncaya kadar siklosporinkan düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda SANDİMMUN ile deneyim halen sınırlıdır. Diğer yandan standart dozajda SANDİMMUN almış 1 yaşından büyük çocuklarda özel bir problem ortaya çıkmamıştır. Birçokçalışmada pediatrik hastalar, yetişkin hastalara göre kg vücut ağırlığı başına daha yüksek dozlaragereksinim duymuş ve bunları tolere etmiştir. Çocuklar sıvı retansiyonuna, konvülziyonlara vehipertansiyona daha duyarlıdırlar.

Geriyatrik popülasyon:

SANDİMMUN'un yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır. Ancak, tavsiye edilen dozlarda ilacın kullanımı sonucu özel problemler gözlenmemiştir.

3

Tedavi sırasında sistolik hipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavi sonrası başlangıç değerinin en az %50' si kadar yükselme olasılığının, bu yaşlardaki hastalarda dahayüksek olduğu görülmüştür.

Transplantasyon geçirmiş hastalarda ve psoriasis vakalarında siklosporin kullanılarak yapılan çalışmalara, genç hastalara kıyasla farklı cevap verip vermediklerinin ortaya konulmasına yeteceksayıda ileri yaşta (>65 yaş) hasta katılmamıştır. Bildirilmiş olan diğer klinik tecrübelerde yaşlı vegenç hastalar arasında cevap farkı görülmemiştir. Genel olarak ileri yaştaki bir hastada kullanılacakdoz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, gençlere oranla karaciğer, böbrek ve kalpfonksiyonlarının daha düşük olabileceği göz önünde bulundurulmalı , birlikte daha başkahastalıkların mevcut olma ve daha başka ilaçların kullanılma olasılıklarının varlığı nedeniyle,genellikle doz aralığında yer alan en düşük miktarla tedaviye başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Siklosporine ya da SANDİMMUN'un içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşıbilinen aşırı duyarlılıkta,

• Polioksietillenmiş hint yağına (Cremophor EL'e) karşı aşırı duyarlılıkta (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) kontrendikedir.

• Hypericum perforatum (Sarı kantaron) içeren ürünlerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

• Çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein ya da organik anyon taşıyıcı proteinlerin(OATP) substratları olan ilaçlarla ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya hayatıtehdit edici olaylarla ilişkilendirilen bosentan, dabigatran eteksilat ve aliskiren gibi ilaçlarlakombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTüm endikasyonlar:

Tıbbi gözetim

SANDİMMUN sadece, immünosupresif tedavide deneyimli ve laboratuvar güvenlik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile kan basıncı ölçümleri de dahil olmaküzere yeterli takibi sağlayabilen hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. İlacı kullanantransplantasyon hastaları yeterli donanım, eleman, laboratuvar ve tıbbi destek kaynaklarına sahipmerkezler tarafından gözetim altında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumlu olanhekim, hastanın takibi için tam bir bilgiye sahip olmalıdır.

Anafilaktoid reaksiyonlar ve i.v. formülasyonda polioksietillenmiş Hint yağı

SANDİMMUN konsantre infüzyon solüsyonu, anaflaktoid reaksiyonlara neden olduğu bildirilmiş olan polioksietillenmiş hint yağı içermektedir (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddelerin listesi). Bureaksiyonlar yüzün ve göğsün üst bölgesinde kızarma, dispne, akut solunum güçlüğünün eşlik ettiğikardiyojenik olmayan pulmoner ödem, hırıltı ve kan basıncı değişiklikleri ve taşikardi gibibelirtilerden oluşabilir. Bu yüzden, polioksietillenmiş hint yağı (örneğin, Cremophor EL içerenpreparatlar) içeren maddeleri geçmişte i.v. enjeksiyon ya da infüzyon biçiminde almış hastalardaveya allerjiye eğilimli olan hastalarda özel dikkat gösterilmelidir. Bu nedenle, i.v. yoldanSANDİMMUN uygulanan hastalar, infüzyonun başlamasıyla birlikte ilk 30 dakika içinde sürekli

4

olarak, daha sonra da sık aralıklarla sürekli gözetim altında bulundurulmalıdır.Eğer anaflaktoid reaksiyonlar oluşursa infüzyon durdurulmalıdır.Yatak başında 1:1000 adrenalin içeren bir suluçözelti ve bir oksijen kaynağı hazır bulunmalıdır. Antihistaminik ile ön tedavi anafilaktoidreaksiyonları önleyebilir.

SANDİMMUN konsantre infüzyon solüsyonu polioksillenmiş hint yağı içermektedir. Ciddi alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Lenfomalar ve diğer maligniteler

Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve özellikle cilttekiler olmak üzere diğer malign olayların gelişme riskini artırır. Artan risk spesifik ilaçlardan ziyadeimmünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle, lenfoproliferatifbozukluklar ve bazılarında ölüm olayları da bildirilen solid organ tümörlerine yol açma potansiyeliyüzünden birlikte multipl immünosupresan (siklosporin dahil) içeren tedavi rejimi dikkatleuygulanmalıdır.

Potansiyel deri kanseri riski göz önüne alındığında, SANDİMMUN alan hastaların, özellikle de psoriyazis veya atopik dermatit için tedavi görenlerin, korunmasız şekilde aşırı güneş ışığımaruziyetinden kaçınmaları konusunda uyarılmaları ve bu hastaların eşzamanlı ultraviyole Birradyasyonu ya da PUVA fotokemoterapisi almamaları gerekmektedir.

Enfeksiyonlar

Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlere ek olarak, değişik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonların oluşmasına neden olur. Siklosporinalan hastalarda, başta BK virüsü nefropatisi (BKVN) olmak üzere polyomavirüs ile ilişkilinefropatiye (PVAN) ya da JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) yolaçan latent Polyomavirüs enfeksiyonu aktivasyonları gözlenmiştir. Bu rahatsızlıklar sıklıklayüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonunda ya da nörolojiksemptomlarında bozulma olan immün sistemi baskılanmış hastaların ayırt edici tanısında gözönünde bulundurulmalıdır. Ciddi ve/veya ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. Özellikle uzunsüreli çoklu immünosupresif tedavi (siklosporin dahil) gören hastalarda etkin profilaktik veterapötik stratejiler uygulanmalıdır.

Akut ve kronik nefrotoksisite

SANDİMMUN NEORAL tedavisinin ilk birkaç haftası sırasında, sık ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyon olarak serum kreatinini ve üre düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu fonksiyoneldeğişiklikler doza bağımlı ve geri dönüşlü olup, genellikle dozun azaltılmasına yanıt verir. Uzunsüreli tedavi sırasında, bazı hastalarda böbrekte yapısal değişiklikler gelişebilir (örn., arteriolarhiyalinoz, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis) ki bu, böbrek nakli hastalarında kronik rettenkaynaklanan değişikliklerden ayırt edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Düşünülen endikasyon için renal fonksiyonu değerlendiren parametreler yerel kılavuzlara göre yakından izlenmelidir. Anormal değerler dozda azaltmayı gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozolojive uygulama şekli ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Hepatotoksisite ve karaciğer hasarı

SANDİMMUN aynı zamanda serum bilirubin ve karaciğer enzimlerinde doza bağımlı, geri dönüşlü artışlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporin ile tedavi edilen

5

hastalarda kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliğini de içeren, spontan pazarlama sonrası hepatotoksisite ve karaciğer hasarı raporları alınmıştır. Çoğu rapor önemli morbiditeler, altta yatanhastalıklar ve enfeksiyöz komplikasyonlar ve hepatotoksik potansiyeli olan eşzamanlı kullanılanilaçlar gibi diğer komplike edici faktörlere sahip hastaları içermiştir. Başlıca nakil hastaları olmaküzere bazı vakalarda, ölümcül sonuçlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hepatikfonksiyonu değerlendiren parametrelerde yakın takip gereklidir. Anormal değerler dozda azaltmayıgerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2).

Geriatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlemi

Rutin siklosporinin kan düzeylerinin izlemi, önemli bir güvenlilik önlemidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, ana ilacın ölçümüne elverişli spesifik monoklonal antikor tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLC metodu da kullanılabilir. Eğer plazmaveya serum kullanılırsa standart bir seperasyon (ayrıştırma) protokolü (zaman ve sıcaklık) takipedilmelidir.Karaciğertransplantasyonlu hastalarınbaşlangıçtakitakibindeyeterli

immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, ya spesifik monoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarakparalel ölçümler yapılmalıdır.

Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden sonuçlar, sadece diğerklinik velaboratuvarparametrelerinin çerçevesindepozolojiye yol göstericiolarak

değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hipertansiyon

SANDİMMUN tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri gereklidir; eğer hipertansiyon gelişirse uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır. İsradipin gibi, siklosporininfarmakokinetiğine etki etmeyen bir antihipertansif ilaç tercih edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Benign intrakraniyal hipertansiyon riskiniartırabilir.

Kan lipit değerlerinde yükselme

SANDİMMUN'un kan lipit değerlerinde geri dönüşlü artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde lipid düzeylerinin takibi önerilir. Lipit değerlerinde artışarastlanıldığında diyette yağ alımının kısıtlanması ve uygun görüldüğü takdirde, doz azaltılması gözönüne alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hiperpotasemi

Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hiperpotasemi riskini artırır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensindönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımında vepotasyum içeren ilaçlar ile ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda kullanımında dikkatli

6

olmak gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu gibi durumlarda potasyum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Hipomagnezemi

Siklosporin magnezyum klerensini artırır. Bu da özellikle perioperatif dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu nedenle perioperatif dönemdeözellikle nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyum düzeylerinin kontroledilmesi tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyum verilmelidir.

Hiperürisemi

Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Canlı-zayıflatılmış aşılar

Siklosporin tedavisi sırasında yapılan aşılar; beklenenden daha az etkili olabilir; canlı-zayıflatılmış aşılardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Etkileşimler

Siklosporin; CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu ya da indüksiyonu yoluyla siklosporin plazma konsantrasyonlarını önemli oranda artıran ya da azaltan ilaçlarla birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Siklosporin düzeylerini artıran etkin maddelerle ya da nefrotoksik sinerji gösteren maddelerle bir arada siklosporin kullanımına başlanırken renal toksisite izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ve takrolimusun eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin; CYP3A4, çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P- glikoprotein ve organik anyon taşıyıcı proteinlerinin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcının substratları olan, eşzamanlıuygulanan maddelerin plazma düzeylerini yükseltebilir. Siklosporin ile bu tür ilaçlar bir aradauygulanırken dikkatli olunmalıdır ya da eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Siklosporin, HMG-CoA redüktazinhibitörlerine (statinler) maruziyeti artırır. Siklosporin ile bir arada uygulandıklarında statinlerindozajı düşürülmelidir ve etiketlerindeki öneriler doğrultusunda belirli statinler ile eşzamanlıuygulamadan kaçınılmalıdır. Miyopati belirti ve semptomları olan hastalarda ya da şiddetli böbrekhasarına yatkınlığa sebep olan rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gibi faktörleri olanhastalarda statin tedavisinin geçici olarak durdurulması gerekir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasının ardından lerkanidipinin EAA değeri üç kat artmış ve siklosporin EAA'sı yükselmiştir (%21). Bu nedenle siklosporin ile lerkanidipinineşzamanlı kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Lerkanidipinden üç saat sonra siklosporinuygulanması, lerkanidipin EAA değerinde herhangi bir değişiklik sağlamamış, fakat siklosporinEAA değeri %27 yükselmiştir. Dolayısıyla bu kombinasyon dikkatle, en az 3 saat aralıklaverilmelidir.

Özel Yardımcı Maddeler: Etanol

7

SANDİMMUN gebe veya emziren kadınlara, karaciğer hastalığı olanlara ya da epilepsi hastalarına, alkol bağımlısı hastalara verilirken veya bir çocuğa verilecekse etanol içeriği (bkz.Bölüm 2 Kalitatif ve kantitatif bileşim) göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün az miktarda -her 1 mililitrede 100 mg'dan daha az- etanol (alkol) içerir. Bu açıklama, üründe az seviyede alkol olması ile ilgili endişe taşıyan ebeveyn ve çocuklara garanti sağlamakamacıyla verilmiştir.

Sandimmun polioksietillenmiş hint yağı içermektedir. Bu bileşen bulantı ve diyareye neden olabilir.

Nakil dışı endikasyonlarda pediatrik kullanım

Nefrotik sendrom tedavisi dışında, SANDİMMUN ile yeterli deneyim bulunmamaktadır. Nefrotik sendrom dışındaki nakil dışı endikasyonlar için 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.

Modifiye siklosporin formülasyonları non-modifiye formülasyonlara göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir formülasyondan non-modifiye birformülasyona geçiş siklosporin kan düzeyinde düşmeye neden olacağından ancak doktorgözetiminde yapılmalıdır._4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimleri

Siklosoprin ile etkileşime giren birçok ilaç arasından, etkileşimin kesin olarak ortaya konduğu ve klinik açıdan da önem taşıyanlar aşağıda sıralanmıştır.

Çeşitli ajanların genellikle siklosporin metabolizmasında yer alan enzimlerin, özellikle CYP3A4'ün inhibisyonu ve indüksiyonu yoluyla plazmadaki ve tüm kandaki siklosporindüzeylerini yükselttiği ya da düşürdüğü bilinmektedir.

Siklosporin ayrıca çoklu ilaç dışa akış taşıyıcısı P- glikoprotein, CYP3A4 ve organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcıların substratları olan, eşzamanlıuygulanan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir.

Siklosporinin biyoyararlanımını azalttığı ya da artırdığı bilinen tıbbi ürünler: Transplant hastalarında, özellikle eşzamanlı ilaca başlandığında ya da eşzamanlı ilaç kesildiğinde, siklosporindüzeylerin sık sık ölçülmesi ve gerekli siklosporin dozajında ayarlama yapılması gerekmektedir.Transplant hastaları dışındaki hastalarda kan düzeyi ile klinik etkililik arasındaki ilişki daha azyerleşiktir. Eğer siklosporin düzeylerini yükselttiği bilinen tıbbi ürünler eşzamanlı veriliyorsa,böbrek fonksiyonun sık değerlendirmesi ve siklosporin ile ilişkili yan etkilerin dikkatli izlemi, kandüzeyi ölçümünden daha anlamlı olabilir.

Siklosporin düzeylerini azaltan etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicilerinin siklosporin düzeylerini azaltması beklenir. Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlara örnekler:

Barbitüratlar, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol; orlistat, hypericum perforatum (St. John's wort/sarı kantaron); tiklodipin,sülfinpirazon, terbinafin, bosentan.

8

Siklosporin kan düzeylerinde azalma ve dolayısıyla etkide azalma riski nedeniyle Hypericum perforatum (Sarı kantaron) içeren ürünler, SANDİMMUN ile eşzamanlı kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rifampisin,

siklosporinin intestinal ve hepatik metabolizmasını indükler. Eşzamanlı uygulama sırasında siklosporin dozlarının 3 ila 5 kat artırılması gerekebilir.

Oktreotid, siklosporinin oral emilimini azaltır ve siklosporin dozunda %50'lik artış veya intravenöz uygulamaya geçiş gerekli olabilir.

Siklosporin düzeylerini artıran etkileşimler:

Siklosporin çoklu ilaç dışa akış taşıyıcısı P-glikoprotein CYP3A4 ve organik anyon taşıyıcı protein (OATP) inhibitörüdür ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan eşzamanlı uygulananilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir.

Örnekler:

Nikardipin, metoklopramid, oral kontraseptifler, metilprednizolon (yüksek doz), allopurinol, kolik asit ve türevleri, proteaz inhibitörleri, imatinib, kolşisin, nefazodon.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, siklosporinin maruziyetini 4 ila 7 kat arttırabilir ve kimi zaman nefrotoksisiteye neden olabilir. Klaritromisinin, siklosporin maruziyetini iki katına çıkardığıbildirilmiştir. Azitromisin, siklosporin düzeylerini yaklaşık %20 artırmaktadır.

Azol antibiyotikler: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, siklosporin maruziyetini iki kattan daha fazla yükseltebilir.

Verapamil siklosporinin kandaki konsantrasyonlarını 2 ila 3 kat artırmaktadır.

Telaprevir ile eşzamanlı uygulama, siklosporin doz normalize maruziyette (EAA) yaklaşık 4.64 kat artışa neden olmuştur.

Amiodaron, serum kreatinin düzeylerinde eşzamanlı bir artışla birlikte plazma siklosporin konsantrasyonunu artırmaktadır. Bu etkileşim, çok uzun yarı ömrü (yaklaşık 50 gün) nedeniyleamiodaron geri çekildikten sonra uzunca bir süre devam edebilir.

Danazolün, siklosporin kan konsantrasyonlarını yaklaşık %50 arttırdığı bildirilmiştir.

Diltiazem (90 mg/gün dozlarda) siklosporin plazma konsantrasyonlarını %50'ye kadar artırabilir.

İmatinib siklosporin maruziyetini ve Cmaks'ı yaklaşık %20 yükseltebilir.

Makrolid antibiyotikleri (başlıca eritromisin (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Atopik dermatitte ilave uyarılar), azitromisin ve klaritromisin); ketokonazol, flukonazol,itrakonazol, vorikonazol, diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; oral kontraseptifler;danazol; metilprednizolon (yüksek doz); allopurinol; amiodaron; kolik asid ve türevleri; proteazinhibitörleri, imatinib, kolşisin, nefazodon, telaprevir.

Diğer ilgili etkileşimler:

İlaç ile yiyecek-içecek etkileşimi:

Greyfurt suyuyla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Potansiyel nefrotoksisite artışına yol açan etkileşimler:

9

Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitörizasyonu yapılmalıdır. Eğer renal fonksiyonda anlamlı bir bozulma ortaya çıkarsa birlikte uygulanan ilacın dozu azaltılmalı veyaalternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Nefrotoksik sinerji gösteren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); non-steroidal antiinflamatuvarilaçlar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan, histamin H2 reseptör antagonistleri (örn.simetidin, ranitidin), metotreksat siklosporinle birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Nefrotoksisite potansiyelindeki artış ve CYP3A4 ve/veya P-glikoproteinaracılığıyla olan etkileşim nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullanılmasından sakınmak gerekir.

Diklofenakla siklosporinin birlikte kullanımı sonucu diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışla birlikte olası geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği meydana gelmiştir. Diklofenakınbiyoyararlanımındaki artış büyük bir olasılıkla onun yüksek ilk-geçiş etkisinin azalması sonucuolmuştur. Eğer düşük ilk-geçiş etkisine sahip non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (örn.: asetilsalisilik asit) siklosporinle birlikte verilirse, biyoyararlanımlarında artış beklenmez. Yüksek ilk-geçiş metabolizmasına sahip (ör:diklofenak) non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, siklosporinkullanacak hastalarda daha düşük dozda uygulanmalıdır.

Greft nakledilmiş hastalarda siklosporinin fibrik asit türevleriyle (bezafibrat, fenofibrat) birlikte kullanılmasının ardından önemli boyutlarda, ancak geri dönüşlü böbrek disfonksiyonunungeliştiğinden söz eden, izole raporlar vardır. Söz konusu hastalarda böbrek fonksiyonları, bunedenle yakından izlenmelidir. Böbrek fonksiyonlarında önemli bir bozukluk geliştiğinde, builaçların birlikte kullanılmasına son verilmelidir.

Gingival hiperplazi oranında artışa neden olan etkileşim:

Nifedipin ile siklosporinin bir arada uygulanması, siklosporinin tek başına verildiği durum ile karşılaştırıldığında, gingival hiperplazi oranında artışa yol açabilir. Siklosporin kullanan hastalardayan etki olarak gingival hiperplazi gelişirse nifedipinle birlikte kullanımından kaçınmak gerekir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Diğer ilaçların düzeylerinde artışa neden olan etkileşimler:

Siklosporin, aynı zamanda, CYP3A4 enziminin ve birçok ilacın dışa yönelik taşıyıcısı olan P-glikoprotein inhibitörüdür ve organik anyon taşıyıcı proteinleri (OATP) ve birlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, prednisolon, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ve etopozidin klerensini azaltabilir.

Digoksin kullanmakta olan hastalarda siklosporin tedavisine başlanmasını izleyen birkaç gün içerisinde şiddetli digitalis toksisitesi görülmüştür. Siklosporinin, kolşisinin miyopati ve nöropatigibi toksik etkilerini, özellikle böbrek disfonksiyonu olan hastalarda artırma potansiyeline sahipolduğundan söz eden raporlar da vardır. Eğer digoksin veya kolşisin, siklosporinle birliktekullanılırsa; digoksinin ya da kolşisinin toksik belirtilerinin erkenden fark edilebilmesi ve bunun,digoksin veya kolşisin dozu azaltılarak ya da bu ilaçların siklosporinle birlikte kullanılmasına sonverilerek düzeltilebilmesi için, yakın klinik gözleme ihtiyaç vardır.

10

Siklosporinin lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin ve ender olarak da fluvastatin ile birlikte kullanılması durumunda kas ağrısı ve dermansızlık, miyozit ve rabdomiyoliz gibimiyotoksik etkilerin görüldüğü, literatürde yayınlanmış ve pazara verilme sonrası bazı hastalardabildirilmiştir. Bu statinler siklosporinle birlikte kullanılacaksa, söz konusu statinlerin dozajı, kısaürün bilgisi (KÜB) önerileri uyarınca azaltılmalıdır. Miyopati belirtileri ve semptomları verenhastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, böbrek yetmezliği dahil şiddetli böbrek hasarına zeminhazırlayan risk faktörleri mevcut olanlarda statin tedavisinin geçici olarak durdurulması veya statintedavisinden vazgeçilmesi gerekebilir.

Tablo 1 Yaygın olarak kullanılan statinlerin siklosporin ile maruziyette değişiklikler

Statin	Uygulanabilen dozlar	Siklosporine maruziyette değişiklik (kat)
Atorvastatin	10-80 mg	8-10
Simvastatin	10-80 mg	6-8
Fluvastatin	20-80 mg	2-4
Lovastatin	20-40 mg	5-8
Pravastatin	20-80 mg	5-10
Rosuvastatin	5-40 mg	5-10
Pitavastatin	1-4 mg	4-6

Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için yakın klinik takip yapılarakgerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

Mikroemülsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Siklosporin dozununazaltılması, bu toksik etkiyi çoğu zaman ortadan kaldırır. Everolimus ve sirolimus, siklosporinfarmakokinetiği üzerinde yalnızca minör etkiye sahiptir. Birlikte siklosporin kullanılması, kandakieverolimus ve sirolimus düzeylerini anlamlı şekilde artırır.

Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını ve bu bağlamda hipoglisemi riskini arttırabilir.

11

Siklosporin ile bir P-gp substratı olan

aliskirenin

bir eşzamanlı uygulanması sonrasında aliskirenin Cmaks değeri yaklaşık 2.5 kat ve EAA değeri yaklaşık 5 kat yükselmiştir. Diğer yandan siklosporininfarmakokinetik profili önemli düzeyde değişmemiştir. Siklosporin ile aliskiren birlikte kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Siklosporinin P-gp inhibitör aktivitesi nedeniyle eşzamanlı dabigatran eteksilatın uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Diklofenak

ile siklosporinin birlikte kullanımının, olası sonuç olarak geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği ile birlikte diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışla sonuçlandığı gözlenmiştir.Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük bir olasılıkla yüksek ilk-geçiş etkisinin azalmasısonucu olmuştur. Düşük ilk geçiş etkisine sahip NSAİİ'ler (örn: asetilsalisilik asit) siklosporinlebirlikte verildiğinde, biyoyararlanımda artış beklenmez.

Mikroemülsiyon için tam doz siklosporin ile kombinasyon halinde everolimus veya sirolimus kullanılarak yapılan çalışmalarda serum kreatininde yükselmeler gözlenmiştir. Bu etki genelliklesiklosporinin dozun azaltılması durumunda geri dönüşümlüdür. Everolimus ve sirolimusun,siklosporin farmakokinetiği üzerindeki etkisi önemsizdir. Eşzamanlı siklosporin uygulaması iseeverolimus ve sirolimusun kan düzeylerini anlamlı oranda arttırmaktadır.

Serum potasyumunda anlamlı artışa neden olabildikleri için potasyum tutucu ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri) ya da potasyum içerenilaçlar ile birlikte siklosporin kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bu şekilde hipoglisemi riskini yükseltebilir.

Sağlıklı gönüllülerde bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması sonucunda bosentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artış ve siklosporin maruziyetinde %35'lik düşüş meydanagelmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve siklosporinin çoklu doz uygulanması, ambrisentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanırken siklosporin maruziyetinde marjinal birartış olmuştur (yaklaşık %10).

Antrasiklin antibiyotikler (örn. doksorubisin, mitoksantron, daunorubisin) ile çok yüksek dozlarda siklosporinin bir arada uygulandığı onkoloji hastalarında antrasiklin antibiyotiklerin maruziyetindeönemli bir artış gözlenmiştir.

Siklosporin ile tedavi sırasında, aşıların etkililiği düşebilir ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

12

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar için özel öneriler bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Siklosporinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebe hastalarda SANDİMMUN kullanımına dair makul düzeyde veri mevcuttur. Transplantasyon sonrasında siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedaviuygulanan gebe kadınlar prematüre doğum (<37 hafta) riski altındadır.

Siklosporine

in utero

maruz kalmış bulunan yaklaşık 7 yaşa kadar izlenen çocuklarda yapılmış sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çocuklarda renal fonksiyon ve kan basıncı normalbulunmuştur.

Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli data bulunmadığından, SANDİMMUN NEORAL annede beklenen yararın, fetüste beklenen risklerden fazla olduğu durumlar dışındakullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda ayrıca etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

Siklosporin anne sütüne geçer. Ayrıca, SANDİMMUN formülasyonlarının etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).SANDİMMUN'un terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuküzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

SANDİMMUN ile tedavi görmekte olan anneler emzirmemelidir.

SANDİMMUN'un emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde ciddi advers ilaç reaksiyonlarına neden olma potansiyeli nedeniyle, bu tıbbi ürünün anne için önemi de dikkate alınarak, emzirmeden mikaçınılacağı yoksa bu tıbbi ürün kullanımından mı kaçınılacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

SANDİMMUN'un insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair sınırlı veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SANDİMMUN'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.

134.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda gözlenmiş olan ve siklosporin uygulaması ile ilişkilendirilen başlıca advers reaksiyonlar arasında böbrek fonksiyonu bozukluğu, tremor, hirsutizm, hipertansiyon, diyare,anoreksi, bulantı ve kusma yer almaktadır.

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu aslında aynı olup yalnız insidans ve şiddetindefarklılıklar mevcuttur. Bu yüksek başlangıç dozlarının ve transplantasyondan sonra gereken uzunidame tedavisinin sonucu olarak transplant hastalarında yan etkiler diğer endikasyonlarda tedavigören hastalara göre daha sık ve daha şiddetlidir.

İntravenöz uygulamadan sonra anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda enfeksiyon (viral, bakteriyel, fungal, parazitik) riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Hem yaygın hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir. Aynızamanda, daha önceden var olan enfeksiyonlar da şiddetlenebilir ve Polyomavirüsenfeksiyonlarının reaktivasyonu Polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN) ya da JC virüsü ileilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olabilir. Ciddi ve/veya ölümlesonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda lenfomaların veya lenfoproliferatif bozuklukların ve özellikle deride olmak üzere diğermalignitelerin gelişme riski artar. Malignitelerin sıklığı tedavinin yoğunluğuna ve süresine bağlıolarak artar (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bazı maligniteler ölümcülolabilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları bilgisinin özeti:

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni

Seyrek: Mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom Bilinmiyor*: Trombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura

14Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperlipidemi

Yaygın: Hiperglisemi, anoreksi, hiperürisemi, hiperkalemi, hipomagnezemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı Yaygın: Parestezi, konvülsiyonlar

Yaygın olmayan: Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) dahil ensefalopati, konvülsiyonlar, konfüzyon, dezoryantasyon, dış uyarıya cevap vermede azalma, ajitasyon,uykusuzluk, görsel rahatsızlıklar, kortikal körlük, koma, parezi ve serebellar ataksi

Seyrek: Motor polinöropati

Çok seyrek: Benign kafa içi basınç artışına sekonder olası görme bozukluğuyla birlikte papil ödemini de içeren optik disk ödemi

Bilinmiyor*:Migren

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, karında rahatsızlık/ağrı, diyare, gingival hiperplazi, peptik ülser Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bilinmiyor*: Kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer hasarı ve hepatotoksisite (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Çok yaygın: Hirsutizm

Yaygın: Akne, hipertrikoz

Yaygın olmayan: Alerjik döküntüler

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, miyalji Seyrek: Kas zayıflığı ve miyopatiBilinmiyor*: Alt uzuvlarda ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

15

Çok yaygın: Renal yetmezlik (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel rahatsızlıklar, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ateş Yaygın olmayan: Ödem, kiloda artış

* Reel payda bulunmadığından ADR sıklığının bilinmediği, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers olaylar.

Belirli advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Hepatotoksisite ve karaciğer hasarı:

Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi karaciğer hasarı ve hepatotoksisiteye dair spontan pazarlama sonrası raporları olmuştur. Raporlardan çoğu önemlieşlik eden hastalıkları, altta yatan hastalıkları ya da enfeksiyöz komplikasyonları olan ya dahepatotoksik potansiyele sahip diğer ilaçların bir arada kullanımı gibi değerlendirmeye etki edecekfaktörleri olan hastaları içermiştir. Başta transplantasyon hastaları olmak üzere bazı olgularda ölümsonucu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Akut ve kronik nefrotoksisite:

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere kalsinörin inhibitörleri (CNI'lar) ile tedavi görmekte olan hastalar, akut ve kronik nefrotoksisite açısından daha yüksek risk altındadır.Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası koşullardan SANDİMMUN NEORAL kullanımı ileilişkili raporlar gelmiştir. Bildirilen akut nefrotoksisite olguları arasında hiperkalemi,hipomagnezemi ve hiperürisemi gibi iyon hemostazı bozuklukları yer almış olup bunlar hastalarınbüyük kısmında tedavinin ilk ayında gelişmiştir. Kronik morfolojik değişiklikler bildiren olgulararteriolar hiyalinoz, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi içermiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Alt uzuvlarda ağrı

Siklosporin ile ilişkili olarak izole alt uzuvlarda ağrı vakaları bildirilmiştir. Alt uzuvlarda ağrı aynı zamanda Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu (CIPS) kapsamında da notedilmiştir.

Pediatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara 1 yaştan daha büyük çocuklar dahil edilmiştir ve standart siklosporin dozajı ile erişkinlere benzer bir güvenlilik profili söz konusu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr [email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

164.9. Doz aşımı ve tedavisi

Siklosporinin oral LD50 değeri farelerde 2,329 mg/kg, sıçanlarda 1,480 mg/kg ve tavşanlarda >1,000 mg/kg'dır. i.v. LD50 değeri ise farelerde 148 mg/kg, sıçanlarda 104 mg/kg ve tavşanlarda46 mg/kg'dır.

Semptomlar:

Akut siklosporin doz aşımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. 10 g'a kadar (yaklaşık 150 mg/kg) siklosporin oral dozları, kusma, uyku hali, baş ağrısı, taşikardi ve az sayıda hastada orta şiddetteve geri dönüşlü böbrek fonksiyon bozukluğu gibi minör klinik sonuçlarla tolere edilmiştir. Bununlabirlikte, prematüre yenidoğanlarda yanlışlıkla uygulanan parenteral doz aşımını takiben ciddiintoksikasyon semptomları bildirilmiştir.

Tedavi:

Tüm doz aşımı olgularında, genel destekleyici önlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Oral alımdan sonraki ilk birkaç saat içinde hastanın kusturulması ve gastrik lavajyararlı olabilir. Siklosporin, büyük oranda diyalizle atılamaz ve kömür hemoperfüzyonu ile de iyibir düzeyde temizlenmesi mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresif ajanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04A D01

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 aminoasitten oluşan bir siklik polipeptiddir. Hayvanlarda allojenik cilt, kornea, karaciğer, kalp, böbrek, pankreas, kemik iliği, ince barsak yada akciğer transplantlarının ömrünü uzatan güçlü bir immunosupressif ajandır.

Çeşitli hayvan çalışmaları siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ensefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-host hastalığı (GVHD) gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlı antikor oluşumunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyinde interleukin-2 (T-hücresi büyüme faktörü, TCGF)de dahil olmak üzere, lenfokin üretimini ve salıverilmesini inhibe etmektedir. Siklosporinin hücresiklusunun G0 ya da G1 fazlarında istirahat halindeki lenfositleri bloke ettiği görülür ve aktif Thücrelerinin antijen uyarımlı lenfokin salıverilmesini inhibe eder.

Eldeki kanıtlar, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl bir biçimde lenfositler üzerinde etki gösterdiğini ortaya koymaktadır. Sitostatik ajanların aksine, siklosporin hemotopoiezisi depreseetmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisi bulunmamaktadır.

İnsanlarda organ reddinin ve GVHD'nin önlenmesi ve tedavisi için SANDİMMUN kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Siklosporin, hem Hepatit C Virüsü(HCV) pozitif hem de HCV negatif olan karaciğer nakli yapılmış hastalarda başarılı bir şekildekullanılmaktadır. SANDİMMUN tedavisiyle, otoimmün kökenli olduğu bilinen ya dadeğerlendirilebilen değişik olgularda da olumlu yanıtlar alındığı gösterilmiştir.

17

Siklosporin hematopoezi deprese etmemekte ve fagositik hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisi bulunmadığından, SANDİMMUN ile tedavi edilen hastalar immünosupresyon için diğer sitostatiktedaviler altındaki hastalara kıyasla enfeksiyonlara karşı daha az duyarlıdırlar.

Pediatrik popülasyon: Siklosporinin steroide bağımlı nefrotik sendromda etkili olduğu

bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

SANDİMMUN için uygulama yönteminden ötürü emilim bilgileri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Siklosporin kan dışında yaygın bir şekilde ortalama 3.5 L/kg dağılım hacmi gösterir. Kanda dağılım konsantrasyona bağlı olup plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12 veeritrositlerde %41-58 oranlarında bulunur. Yüksek konsantrasyonlarda lökosit ve eritrositlertarafından alımı doygun hale gelir. Plazmada çoğunluğu lipoproteinler olmak üzere yaklaşık %90'ıproteinlere bağlı olarak bulunur.

Biyotransformasyon:

Siklosporin, büyük oranda yaklaşık 15 metabolite dönüşür. Metabolizma başlıca karaciğerde sitokrom P450'ye bağımlı mono-oksijenaz sistem (örn. CYP3A4) ile gerçekleşir ve anametabolizma yolu molekülün değişik pozisyonlarında mono ve dihidroksilasyon ve N-demetilasyondur. Sitokrom P450'ye bağımlı enzim sistemini inhibe edeceği veya indüksiyonauğratacağı bilinen bileşiklerin siklosporin düzeylerini artıracağı veya azaltacağı gösterilmiştir.Bugüne kadar tanımlanan metabolitlerin ana bileşiğin bozulmamış peptid yapılarını içerdiği vebazısının zayıf immünosupresif aktiviteye sahip olduğu (değişmemiş bileşiğin onda biri kadar)bulunmuştur.

Eliminasyon:

Siklosporinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü uygulanan miktar tayini yöntemine ve ölçüm yapılan hedef popülasyona göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma ömrü 6.3 saatten(sağlıklı gönüllülerde) 20.4 saate (ağır karaciğer hastalarında) kadar değişir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Böbrek naklihastalarında eliminasyon yarılanma ömrünün, 4 ila 25 saat aralığında yaklaşık 11 saat olduğubulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışmada, sistemik klerensin, böbrekleri normal fonksiyon gösteren hastalardaki ortalama sistemik klerensin yaklaşık üçte ikisiolduğu belirlenmiştir. Uygulanan dozun %1'inden azı diyaliz ile uzaklaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

18

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Biyopsi ile kanıtlanmış sirozu olan şiddetli karaciğer hastalarıyla gerçekleştirilen bir çalışmadaterminal yarılanma ömrünün 20.4 saat olduğu gözlenmiştir (aralık 10.8 ila 48.0 saat; aynı değersağlıklı gönüllülerde 7.4 ila 11.0 saat).

Pediatrik popülasyon:

SANDİMMUN NEORAL veya SANDİMMUN verilen pediatrik hastalara dair farmakokinetik veriler çok sınırlıdır. 3-16 yaşındaki 15 renal transplant hastasında intravenöz SANDİMMUNuygulamasından sonra siklosporinin tam kandan klirensi 10.6±3.7 ml/dk/kg olmuştur (tayin:Cyclo-trac spesifik RIA). 2-16 yaşlarındaki 7 renal transplant hastası ile gerçekleştirilen birçalışmada siklosporin klirensi 9.8 ila 15.5 ml/dk/kg aralığında olmuştur. 0.65-6 yaşlarındaki 9karaciğer transplant hastasında klirens 9.3±5.4 ml/dk/kg bulunmuştur (tayin: HPLC). Erişkintransplant popülasyonları ile karşılaştırıldığında, pediatrik hastalarda SANDİMMUN NEORAL ileSANDİMMUN arasındaki biyoyararlanım farklılıklar, erişkinlerde gözlenenler ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Siklosporin standart test sistemlerinde oral uygulama ile (sıçanlarda günlük 17mg/kg'a kadar ve tavşanlarda günlük 30mg/kg'a kadar) mutajenik ve teratojenik etki göstermemiştir. Toksik dozlarda(oral olarak sıçanlarda günlük 30 mg/kg ve tavşanlarda günlük 100mg/kg) prenatal ve postnatalmortalitenin artmasıyla ve ilgili iskelet gelişme gerilikleri ile beraber düşük fetus ağırlığı gibisiklosporinin embriyotoksik ve fetotoksik etkileri belirlenmiştir.

Yayınlanmış iki araştırma çalışmasında, in utero siklosporine maruz kalan (subkutan olarak 10mg/kg/gün) yaşı 35 haftaya kadar olan tavşanlarda azalan sayıda nefronlar, renal hipertrofi,sistemik hipertansiyon ve ilerleyen böbrek yetmezliği gösterilmiştir.

Siklosporini intravenöz olarak 12mg/kg/gün (önerilen insan intravenöz dozunun iki katı) alan gebe sıçanların ventriküler septal defekt insidansı yüksek olan fetüsleri olmuştur.

Bu bulgular diğer türlerde kanıtlanmamıştır ve insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozulma gösterilmemiştir.

Siklosporin bir dizi

in vitroin vivo

testte genotoksisite açısından test edilmiş ve klinik açıdan ilgili mutajenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Erkek ve dişi fareler ve sıçanlarda karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Farelerde yapılan 78 haftalık bir çalışmada günlük 1, 4 ve 16 mg/kg dozlarda, dişilerde lenfositik lenfomalar için istatistiksel olarakanlamlı bir eğilimi olduğu kanıtlanmış ve orta dozda, erkeklerde hepatoselüler karsinomalarıngörülme oranı kontrol değerini aşmıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık günlük 0.5, 2 ve 8mg/kgdozlarında yapılan bir çalışmada, düşük doz seviyesinde, pankreatik adacık adenomu kontrol hızınıanlamlı olarak aşmıştır. Hepatoselüler karsinoma ve pankreatik adacık adenomu doza bağlı değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol % 94'lük (A/A) 278.000 mg

Polioksietillenmiş hint yağı 650.000 mg

196.2. Geçimsizlikler

Konsantre SANDİMMUN infüzyon solüsyonunda bulunan polioksietillenmiş hint yağı, PVC'den ftalatın ayrılmasına neden olur. Mümkünse, infüzyon için cam kaplar kullanılmalıdır. Plastikşişeler, mevcut Avrupa Farmakopesi'nin “İnsan kanı ve kan bileşenleri için boş steril plastizepolivinil klorür kap” şartlarına göre “İnsan kanı ve kan bileşenleri için steril plastik kapların”gereklerine uygun olduğu takdirde kullanılabilir. Kaplar ve tıpalar silikon yağı ve yağlı maddelerihtiva etmemelidir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

USP'ye uygun Tip I borosilikat camdan imal edilmiş ampul.

50 mg/ml'lik 10 adet ampul içeren kutularda takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Ampuller bir noktadan kırılan tiptedir. Aşağıda açıklandığı gibi testeresiz olarak açılır:

1. Ampul sol elle gövdeden, sağ elle baş tarafından nokta görülecek şekilde tutulur.

2. Noktanın tersi yönünde baş taraf geriye doğru bastırılarak kırılır.