Oryva 7,5mg/ml IM Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ORYVA 7.5 mg/ml İM enjeksiyonluk çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde
Çözeltinin her ml'si 7.5 mg aripiprazol içerir. Bir flakonda 9.75 mg (1.3 mİ) aripiprazol bulunmaktadır.
Yardımcı maddeler
Sodyum hidroksit pH 4.3 için k.m.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.
3. FARMASOTIK FORM
I Enjeksiyonluk çözelti
1
I Berrak, renksiz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1, Terapötik endikasyonlar
ORYVA enjeksiyonluk çözelti, oral tedavinin uygun olmadığı durumlarda;
• Şizofreni hastalarında ajitasyonun tedavisinde ve rahatsız edici davranışların hızla kontrolünün sağlanmasında
• Bipolar 1 bozukluğa eşlik eden akut manik epizodların tedavisinde endikedir.
Aripiprazol enjeksiyonluk çözeltisi ile tedavi klinik olarak uygun olduğunda sonlandırılmalı ve oral aripiprazol tedavisine başlanmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisinin tavsiye edilen başlangıç dozu tek bir intramüsküler enjeksiyon olarak uygulanan 9.75 mg'dır (1.3 mİ).
Enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisinin etkili doz aralığı tek bir enjeksiyon olarak 5.25-15 mg'dır. Uygulama sıklığı ve süresi:
Kişinin klinik durumuna göre, idame veya akut tedavi amacı ile zaten uygulanmış olan diğer tıbbi ürünler de dikkate alınarak. 5.25 mg'lık (0.7 ml) daha düşük bir doz verilebilir (bkz. bölüm 4.5). Kişinin klinik durumuna göre, ilk enjeksiyondan 2 saat sonra ikinci bir enjeksiyon yapılabilir. 24 saat içerisinde üç enjeksiyondan fazlası yapılmamalıdır.
Aripiprazolün maksimum günlük dozu 30 mg'dır (bütün aripiprazol formülasyonlan için geçerlidir).
Uygulama şekli: intramüsküler yoldan kullanılır.
Absorbsiyonu arttırıp değişkenliği en aza indirmek için, enjeksiyonun deltoid kasa veya yağlı bölgelerden kaçınıp gluteus maximus kasına derin olarak yapılması önerilir.
ORYVA enjeksiyonluk çözelti intravenöz ya da subkütan yollardan uygulanmamalıdır.
ORYVA enjeksiyonluk çözelti kullanıma hazır olup, sadece kısa sürede kullanılmak üzere tasarlanmıştır (bkz. bölüm 5.1).
Eğer aripiprazol ile tedaviye devam edilmesi endikeyse; klinik olarak uygun olur olmaz 10-30 mg/gün doz aralığında oral aripiprazol başlanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun
ayarlanmasına gerek yoktur.
Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarı yapmak gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise, eldeki veriler önerilerde bulunmak için yeterli değildir. Bu hastalarda dozaj dikkatle verilmelidir. Ancak, maksimum günlük doz olan 30 mg ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon: ORYVA enjenksiyonluk çözeltinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenilirliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üstü hastalarda ORYVA enjeksiyonluk çözeltinin etkinliği belirlenmemiştir. Bu popülasyon daha duyarlı olduğu için, klinik faktörler gerektirdiği zaman, daha düşük bir başlangıç dozu tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez (bkz. bölüm 5.2).
Sigara kullananlar: ORYVA'nın metabolik yolağına göre sigara kullananlarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.5).
CYP2D6 veya 3A4 aracılığı ile metabolize edilen ilaçları kullanan hastalarda kullanım (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhihitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir. CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu tekrar yükseltilmelidir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu azaltılmalıdır.
CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
ORYVA, aripiprazol ya da içerisinde bulunan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
DEMANS İLE İLİŞKİLİ PSİKOZA SAHİP YAŞLILARDA MORTALİTE ARTIŞI ve ANTİDEPRESAN İLAÇLAR VE İNTİHAR RİSKİ
Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır. Aripiprazol, demans ile ilişkili psikoz tedavisinde onay almamıştır. (Aynı zamanda bakınız aşağıda “Mortalitede artış” ve “Serebrovasküler advers olaylar” kısımları)
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.
ORYVA enjenksiyonluk çözeltinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenilirliği ve

etkililiği belirlenmemiştir.

_
Ajitasyon ve davranış bozukluğu olan hastalarda aripiprazol enjeksiyonluk çözeltisinin etkinliği, şizofreni ve Bipolar 1 bozukluğa eşlik eden manik epizod durumların dışında belirlenmemiştir.
Enjeksiyonluk antipsikotiklerin ve parenteral benzodiazepinin aynı anda uygulanması aşırı sedasyon ve kardiyorespiratuvar depresyon ile ilişkili olabilir. Eğer enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisine ilaveten parenteral benzodiazepin tedavisinin de gerektiği düşünülüyorsa, hastalar aşırı sedasyon ve ortostatik hipotansiyon açısından gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisi alan hastalar ortostatik hipotansiyon açısından gözlenmelidir. Kan basıncı, nabız, solunum hızı ve bilinç düzeyi düzenli olarak izlenmelidir.
Alkol ya da tıbbi ürün (reçetelenmiş ya da yasadışı tıbbi ürünler) intoksikasyonu olan hastalarda enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisinin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.
Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süreç boyunca hastaları yakından izlemek gerekir.
İntihar
Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, şizofreni veya bipolar bozukluğu olan hastalarda diğer antipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir.
3
Kardiyovasküler bozukluklar
Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı olanlarda ya da hipotansiyona (dehidratasyon. hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) veya hipertansiyona (hızlı ya da malign dahil) neden olabilecek durumları olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Aripiprazol , seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilmektedir. Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolizm vakaları bildirilmiştir. Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda çoğunlukla VTE için kazanılmış risk faktörleri görüldüğünden, VTE için olası tüm risk faktörleri ORYVA ile tedaviden önce veya tedavi sırasında tanımlanmalı ve önleyici tedbirler alınmalıdır.
İletim anomalileri;
Aripiprazolün klinik çalışmalarında QT uzaması insidansı plasebo ile karşılaştırılabilir olmuştur. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi. QT uzaması aile hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatli kullanılmalıdır.
Tardif Diskinezi
Bir yıl ya da daha kısa süren klinik çalışmalarda nadiren aripiprazol tedavisi sırasında ortaya çıkan diskinezi raporları alınmıştır. Eğer ORYVA alan bir hastada tardif diskinezi bulgu ve semptomları görülürse, dozun azaltılması ya da kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir, hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.
Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)
NMS antipsikotik tıbbi ürünler ile bağlantılı bulunan potansiyel açıdan fatal bir semptomlar kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol tedavisi sırasında nadiren NMS vakası rapor edilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kaslarda sertlik (rijidite), mental durumda değişiklikler ve otonom stabilite bozukluğu belirtileridir (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kreatin fosfokinazda artış, myoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği görülebilir. Ancak. NMS ile ilişkilendirilmeyen yükselmiş kreatin fosfokinaz ve rabdomiyoliz de bildirilmiştir. Eğer bir hasta NMS bulgu ve belirtileri geliştirirse ya da NMS'nin klinik belirtileri olmadan ateşi açıklanamayan bir şekilde yükselirse, ORYVA dahil bütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.
Nöbet
Klinik çalışmalarda aripiprazolle tedavi sırasında seyrek olarak nöbet bildirilmiştir. Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazol nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz
Mortalitede artış: Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilen psikozları olan yaşlı hastaların alındığı plasebo kontrollü üç klinik aripiprazol çalışmasında (n=938, ortalama yaş:82.4, aralık; 56-99 yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm riski plasebodan daha yüksekti. Ölüm oranı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %3.5, buna karşın plasebo grubunda %l.7 olmuştur. Her ne kadar ölüm nedenleri farklı da olsa, ölümlerin çoğu kardiyovasküler (örn., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (örn., pnömoni) nedenleriyle olmuştur.
Serebrovasküler advers olaylar: Aynı çalışmalarda hastalarda (ortalama yaş: 84, aralık: 78-88 yaş), fataliteler dahil, serebrovasküler advers olaylar (örn., inme, geçici iskemik atak) rapor edilmiştir. Genel olarak, bu çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3'ü, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6'sı serebrovasküler advers olaylar bildirmişlerdir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ancak, bu çalışmalardan biri olan bir sabit doz çalışmasında aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda serebrovasküler advers olaylar açısından anlamlı bir doz yanıt ilişkisi görülmüştür.
ORYVA demansa bağlı psikoz tedavisinde onayh değildir.
Hiperglisemi ve Diabetes Mellitus
ORYVA dahil atipik antipsikotik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda aşırı olan ve ketoasidoz veya hiperosmolar koma ya da ölüm ile bağlantılı bulunan hiperglisemi rapor edilmiştir. Hastaları ciddi komplikasyonlara maruz bırakabilecek olan risk faktörleri obezite ve ailede diyabet hikayesidir. Aripiprazol ile yapılan klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında hiperglisemiye bağlı advers olayların (diyabet dahil) veya anormal glisemi laboratuar değerlerinin insidans oranları kayda değer bir farklılık göstermemiştir. ORYVA ve diğer atipik antipsikotik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda doğrudan karşılaştımıa yapmak için hiperglisemiye bağlı advers olayların kesin risk tahminleri yoktur. ORYVA dahil herhangi bir antipsikotik ajan ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi bulgu ve semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, polifaji ve zayıflık) açısından gözlenmeli ve diabetes mellitusu ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmemesi için düzenli olarak gözlenmelidir.
Ağırlık artışı
Şizofreni ve bipolar manik bozukluğu olan hastalarda ko-morbiditeler, ağırlık artışına neden olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımı ve yaşam tarzının iyi yönetilememesi nedeni ile sıklıkla ağırlık artışı görülür ve ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Pazarlama sonrasında aripiprazol reçetelenen hastalarda çok ender olarak ağırlık artışı rapor edilmiştir. Genellikle örneğin diyabet hikayesi, tiroid bozukluğu veya pitüiter adenom gibi kayda değer risk faktörleri olanlarda görülür. Klinik çalışmalarda, aripiprazolün klinik olarak anlamlı ağırlık artışını indüklediği gösterilmemiştir (bkz. bölüm 5.1).
Disfaji
Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.
Aşırı duyarlılık
Diğer ilaçlarla olduğu gibi, aripiprazol ile de alerjik semptomlar ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).
Sodyum: Bu tıbbi ürün her ml'sinde I mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; bu nedenle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazol, al-adrenerjik reseptör aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif ajanların etkisini arttmna potansiyeline sahiptir.
Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki birincil etkileri göz önüne alındığında. ORYVA santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır.
Eğer aripiprazol QT uzamasına veya elektrolit dengesizliğine yol açtığı bilinen ilaçlar ile eşzamanlı olarak uygulanıyorsa dikkatli olmak gerekir.
Başka ilaçların ORYVA üzerindeki etkisi:
Eşzamanlı uygulanan lorazepam enjeksiyonluk çözeltisi aripiprazol enjeksiyonluk çözeltisinin farmakokinetiği üzerinde bir etki göstermemiştir. Ancak, sağlıklı vakalara tek bir dozun (doz 15 mg) intramüsküler lorazepam (doz 2 mg) ile aynı anda uygulandığı bir intramüsküler aripiprazol çalışmasında kombinasyon ile görülen sedasyon tek başına aripiprazol ile görülenden daha fazladır.
Bir gastrik asit blokeri olan H2 antagonisti famotidin aripiprazolün absorpsiyon hızını yavaşlatır ama bu etki klinik olarak önemli değildir.
Aripiprazol CYP2D6 ve CYP3A4 enzimlerinin de katıldığı bir çoklu yolakla metabolize edilir. CYPIA enzimleri bunların arasında olmadığından sigara içenlerde doz ayarlamaya gerek yoktur.
Sağlıklı vakalarda yapılan bir klinik çalışmada, güçlü bir CYP2D6 inhibitörü (kinidin) aripiprazolün EAA'sını %107 arttırmış, buna karşı Cmaks aynı kalmıştır. Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA ve Cmaks'ı %32 ve %47 azalmıştır. ORYVA kinidin ile eşzamanlı olarak uygulanacağı zaman, ORYVA dozu reçetelenen dozun yaklaşık olarak yarısına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin de benzer etkileri olabileceğinden bu gibi doz azaltmaları yapılmalıdır.
Sağlıklı vakalarda yapılan bir klinik çalışmada güçlü bir CYP3A4 inhibitörü (ketokonazol) aripiprazolün EAA ve Cmaks'<nı sırasıyla %63 ve %37 arttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 yükselmiştir. Zayıf CYP2D6 metabolize edicilerinde, güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı, yaygın CYP2D6 metabolize edicileri ile karşılaştırıldığında, aripiprazolün plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olması ile sonuçlanabilir. Ketokonazolün veya başka güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ORYVA ile eşzamanlı uygulanması düşünülüyorsa, potansiyel yararları hastanın alacağı potansiyel risklere ağır basmalıdır. Ketokonazol ile ORYVA eşzamanlı olarak uygulandığı zaman, ORYVA dozu reçetelenen dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkileri olabileceği için bu gibi doz azaltmaları bunlarla da yapılmalıdır.
CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörü kesildiği zaman. ORYVA dozu eşzamanlı tedaviye başlamadan önceki düzeyine çıkartılmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (örn., diltiazem ya da esitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri ORYVA ile eşzamanlı olarak kullanıldığında, aripiprazol konsantrasyonlarında hafif artışlar beklenebilir.
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepinin eşzamanlı uygulamasını takiben, aripiprazolün geometrik C„,aks ve EAA ortalamaları aripiprazolün (30 mg) tek başına uygulandığından sırasıyla %68 ve %73 daha düşük olmuştur. Benzer şekilde, dehidroaripiprazolün geometrik Cmaks ve AUC ortalamaları da eşzamanlı karbamazepin uygulamasını takiben tek başına aripiprazol tedavisinden sonra görülenlerden sırasıyla %69 ve %7I düşük hesaplanmıştır.
ORYVA karbamazepin ile eşzamanlı uygulandığı zaman, ORYVA dozu iki katma çıkartılmalıdır. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin de (örneğin, rifampisin, rifabutin. fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, neviparin ve St. John's Wort) benzer etkiler göstermesi beklenebilir; dolayısıyla, benzer doz artışları uygulanmalıdır. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kesilince ORYVA dozu önerilen doza indirilmelidir.
Aripiprazol ile eşzamanlı olarak valproat ya da lityum uygulandığında, aripiprazol konsantrasyonlarında klinik açıdan anlamlı bir değişiklik görülmemiştir.
ORYVA'nın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:
Eşzamanlı uygulamada aripiprazol enjeksiyonluk çözeltisinin enjeksiyonluk lorazepam çözeltisinin farmakokinetiği üzerinde hiç bir etkisi olmamıştır. Ancak, sağlıklı vakalara tek doz intramüsküler aripiprazolün (doz 15 mg) intramüsküler lorazepam (doz 2 mg) ile eşzamanlı uygulandığı bir çalışmada kombinasyon ile gözlenen ortostatik hipotansiyon tek başına lorazepam ile gözlenenden daha yüksek olmuştur.
Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan/3-metoksimorflnan oranı), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlarının metabolizması üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2 aracılıklı metabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün bu enzimlerin aracılık ettiği klinik olarak önemli ilaç etkileşmelerine yol açma ihtimali düşüktür.
Aripiprazol valproat, lamotrijin ya da lityum ile eş zamanlı uygulandığı zaman, valproat, lamotrijin ya da lityum konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik görülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi; C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

ORYVA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebeliğin üçüncü trimestirinde antipsikotik ilaçlara (aripiprazol dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen anormal kas hareketleri (ektraprimidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadır. Bu semptomlar ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolens, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak, yeni doğanlar dikkatli izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Aripiprazolün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ORYVA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ORYVA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerin araştırıldığı bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Diğer antipsikotiklerie olduğu gibi, hastalar aripiprazolün kendilerini olumsuz yönde etkilemediğinden emin olana kadar, araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü çalışmalarda enjeksiyon için aripiprazol uygulanan hastaların %3'ünden fazlasında en sık görülen yan etkiler bulantı, sersemlik ve uyku halidir.
Aşağıdaki istenmeyen etkiler plasebodan daha sık (> 1/100) görülmüş, klinik çalışmalarda muhtemelen önemli yan etkiler ve pazarlama sonrası (sıklığı bilinmeyen) bildirilen yan etkiler olarak tanınmışlardır (bkz. bölüm 5.1):
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon (örn. Anafılaktik reaksiyon, dilde şişlik, dil ödemi, yüz ödemi, prürit ya da ürtiker dahil anjiyoödem)

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz (DKA), diyabetik hiperosmolar koma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiponatremi. anoreksi, ağırlık artışı, ağırlık azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Huzursuzluk, insomnia, anksiyete Yaygın olmayan : Depresyon
Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve gerçekleşen intihar (bkz. bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans. sersemlik, başağrısı, akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, sersemlik, sedasyon, baş ağrısı
Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, Nöroleptik Malign Sendrom (NMS), grand mal konvülziyon
Göz hastalıkları
Yaygm: Bulanık görme
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Taşikardi
Bilinmiyor: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani açıklanamayan ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon, yüksek diyastolik kan basıncı
Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboembolizm (pulmonar emboli ve derin ven trombozu dahil)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Aspirasyon pnömonisi, orofarenks spazmı, laringospazm
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, konstipasyon, tükrük salgısında artış Yaygm olmayan: Ağız kuruluğu
Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, abdominal rahatsızlık, mide rahatsızlığı, diyare Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Sarılık, hepatit, Alanin Aminotransferaz (ALT) artışı, Aspartat aminotransferaz (AST) artışı, Gamma Glutamil Transferaz (GGT) artışı, alkalin fosfataz artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitivite reaksiyonu, alopesi. hiperhidröz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas sertliği
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Üriner retansiyon, üriner inkontinans
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar
Bilinmiyor: Neonatal ilaç geri çekilme sendromu (bkz. Bölüm 4.6)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Bilinmiyor: Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Yorgunluk
Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal ödem Araştırmalar
Bilinmiyor: Kreatin Fosfokinaz artışı, kan glukozu artışı, kan glukozu düşüşü, glikolize hemoglobin artışı
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, erişkin hastalarda ölümcül bir durum olmadan, 1260 mg'a kadar dozlarda kazara ya da bilerek tek başına akut aripiprazol alımından kaynaklanan doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Gözlenen tıbbi açıdan önemli belirti ve bulgular arasında letarji, kan basıncında artış, uyku hali, taşikardi, bulantı, kusma ve diyare yer almıştır. Bundan başka, çocuklarda da herhangi bir fatalite olmaksızın kazara tek başına aripiprazol doz aşımı (195 mg'a kadar) vakaları da rapor edilmiştir. Bildirilmiş olan tıbbi açıdan ciddi olma potansiyeline sahip belirti ve bulgular uyku hali, geçici bilinç kaybı ve ekstrapiramidal semptomlardır.
Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografık monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını % 51 ve Cmaks'ını % 41 Oranlarında düşürmüştür ki, bu da aktif kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12
Aripiprazolün şizofreni ve bipolar I bozuklukta etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTia reseptörlerindeki parsiyel agonist ve serotonin 5HT2a reseptörlerindeki antagonist etkilerinin kombinasyonu aracılığıyla olduğu düşünülmektedir. Aripiprazol hayvan dopaminerjik hiperaktivite modellerinde antagonist özellikler, yine hayvan dopaminerjik hipoaktivite modellerinde ise agonist özellikler göstermiştir. Aripiprazol

in vitro

olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTia ve serotonin 5HT2 reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve serotonin 5HT7, a-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta derece afinite ile bağlanır. Ayrıca aripiprazolün serotonin geri alım bölgesine bağlanma afinitesi de orta derecede olmuş, herhangi bir farkedilir muskarinik reseptör afinitesi görülmemiştir. Dopamin ve serotonin alttipleri dışında diğer reseptörlerle olan etkileşimler aripiprazolün diğer klinik etkilerinden bazılarını açıklayabilir.
2 hafta süreyle sağlıklı vakalara günde bir kere uygulanan 0.5 ila 30 mg dozundaki aripiprazol dozları bir D2/D3 reseptör ligandı olan "C-raklopridin positron emisyon tomografi ile saptanan caudata ve putamene bağlanmasında doza bağlı bir düşüşe neden olmuştur.
Klinik çalışmalar hakkında daha fazla bilgi:

Enjeksiyonhık aripiprazol çözeltisi ile şizofrenide ajitasyon ve Bipolar Bozukluk I:

Ajitasyonu ve rahatsızlık verici davranışları olan 554 şizofreni hastasının alındığı iki kısa süreli (24 saat) plasebo kontrollü çalışmada, enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisi, plasebo ile karşılaştırıldığı zaman, ajitasyon/davranış semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile bağlantılı ve haloperidola benzer bulunmuştur.
Ajitasyon ve rahatsızlık verici davranışlar gösteren 291 bipolar 1 bozukluğu olan hastanın alındığı kısa süreli (24 saat) bir plasebo kontrollü çalışmada, enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisi, plasebo ile karşılaştırıldığı zaman, ajitasyon/davranış semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile bağlantılı ve referans koldaki lorazempama benzer bulunmuştur. PANSS Eksitasyon Bileşeni başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama düzelme skoru ilk 2 saatlik sonlanmada plasebo için 5.8, lorazepam için 9.6 ve aripiprazol için 8.7'dir. Karma epizodu veya şiddetli ajitasyonu olan hastalarda yapılan bir alt-popülasyon analizinde, tüm popülasyonda benzer bir etkililik paterni gözlenmiştir ancak istatisiksel açıdan önemi, ömeklem sayısının azalması nedeniyle belirlenememiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün. D2 reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Sağlıklı vakalara tek bir doz olarak intramüsküler yoldan uygulanan enjeksiyonluk aripiprazol solüsyon iyi absorbe edilir ve mutlak biyoyararlanımı %100'dür. İntramüsküler enjeksiyondan sonraki ilk 2 saatte aripiprazolün EAA'sı aynı dozun tablet olarak verilmesinden sonraki EAA'sından %90 daha fazla olmuştur. Sistemik alım genelde 2 formülasyon arasında benzer olmuştur. Sağlıklı vakalardaki 2 çalışmada ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süreleri dozdan 1 ve 3 saat sonradır.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır.

Bivotransformasvon:

Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

İn vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA'sının yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasvon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı-ömürleri CYP2D6'yı yoğun metabolize edenlerde yaklaşık olarak 75 saat, CYP2D6'yı zayıf metabolize edenlerde ise yaklaşık olarak 146 saat olarak bulunmuştur.
['''C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %]'inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur. Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyla gerçekleşir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı genç vakalar ile karşılaştırıldığı zaman, ciddi renal hastalığı olanlarda aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik karakteristiklerinin benzer olduğu görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

Farklı derecelerde karaciğer sirozu (Child-Pugh A, B ve Sınıfları) olan vakalarda yürütülen tek dozluk bir çalışmada hepatik zayıflığın aripiprazol ile dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde kayda değer bir etkisi bulunmamıştır. Ancak, çalışmada C Sınıfı karaciğer sirozu olan hasta sayısı sadece 3 olduğundan, metabolik kapasiteleri konusunda bir sonuca varılamamıştır.

Pediyatrik popülasvon:

13-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği vücut ağırlıkları arasındaki farklar düzeltildikten sonra erişkinlerinkine benzer bulunmuştur.

Gerivatrik popülasvon:

Aripiprazolün farmakokinetiği sağlıklı yaşlı ve daha genç yetişkin vakalar arasında bir fark göstermediği gibi, şizofreni hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinde yaşın herhangi bir saptanabilir etkisi olmamıştır.

Cinsiyet:

Aripiprazolün famıakokinetiği sağlıklı erkek ve kadın vakalar arasında bir fark göstermediği gibi, şizofreni hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinde cinsiyetin herhangi bir saptanabilir etkisi olmamıştır.

Sigara içilmesi ve ırk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmelerinde ırka bağlı önemli klinik farklılıklar ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda önerilen maksimum doz olan 30 mg intramüsküler dozun sırasıyla 15 ve 5 katı dozları sistemik (EAA) olarak tekrarlanan dozlarda uygulanan sıçan ve maymunlar enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisini iyi tolere etmişlerdir ve bir organı doğrudan hedefleyen hiç bir toksisite görülmemiştir. İntravenöz üreme toksisitesi çalışmalarında annenin, 30 mg'lık insan dozunun 15 (sıçan) ve 29 (tavşan) katına maruziyeti herhangi bir güvenilirlik endişesi doğurmamıştır.
Konvansiyonel oral aripiprazolün güvenilirlik farmakokinetiğinin. tekrarlanan doz toksisitesinin. genotoksisitesinin, karsinojenik potansiyelinin ve üreme toksisitesinin araştırıldığı çalışmalara dayanan klinik dışı güvenilirlik verileri insanlar için özel bir hasar ortaya koymamıştır.
Toksikolojik olarak anlamlı etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozundaki kararlı durum EAA'sının 3-10 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parankim hücresi kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozunda kararlı durum EAA'sının 10 katı) adrenokortikal karsinomlar ile kombine adrenokortikal adenom/karsinomlarda artış. Dişi sıçanlardaki tümör oluşumuna neden olmayan en yüksek maruziyet, insanlar için önerilen dozun 7 katı olmuştur.
Bir diğer bulgu tekrarlanan oral 25-125 mg/kg/gün dozlarını (önerilen maksimum klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 1-3 katı ya da mg/m^'ye dayanarak önerilen maksimum insan dozunun 16-81 katı) takiben maymunların safrasında aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının presipitasyonunun bir sonucu olan kolelitiyazdır. Ancak, önerilen en yüksek doz olan günde 30 mg'da hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları 39 haftalık çalışmada maymunlarda bulunan safra konsantrasyonların %6'sından daha fazla değildi.

İn vitro

çözünürlük limitlerinin de altındadırlar (%6).
Genç sıçan ve köpeklerle yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili erişkin hayvanlarınkiyle karşılaştırılmış ve gelişim üzerine advers etkiler veya nörotoksisite gözlenmemiştir.
Bütün standart genotoksisite testlerinin sonuçlarına dayanarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı kabul edilmiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarında aripiprazol fertiliteyi etkilememiştir. Doza bağlı gecikmiş fetal ossifıkasyon ve olası teratojenik etkiler dahil, subterapötik alımlar (EAA'sına dayanarak) ile sonuçlanam dozlarda sıçanlarda ve önerilen maksimum klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı alımlarda tavşanlarda gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine yol açanlara benzer dozlarda annede de toksisite görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütileter P-siklodekstrin (SBECD)
Tartarik asit Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

18 ay
Ürün açılır açılmaz kullanılmalı ve kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlan 25“C'nin altmdaki oda sıcaklığmda, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her kartonda bromobütil gri lastik tıpası ve "flip-off aluminyum mührü olan bir adet tek kullanımlık tip 1 cam tlakon vardır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok.,
Pak İş Merkezi No: 5/1,
34349 Gayrettepe/İstanbul Tel: 0.212.337 38 00
Faks: 0.212.337 38 01

8. RUHSAT NUMARASI

244/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.08.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ