Etolax 500/8 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ETOLAX 500/8 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Etodolak 500 mg

Tiyokolşikosid 8 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film Kaplı Tablet

Mavi renkli, oval, bombeli, tek çentikli film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ETOLAX, osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrılarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedikçe;

Yetişkinlerde: Günde 2 defa 1 film kaplı tablet alınması önerilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Film kaplı tabletler tok karnına alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ETOLAX içeriğinde yer alan etodolak için hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yapılan çalışmalarda (kreatinin klerensi 37-88 mL/dak.) toplam ve serbest etodolakmetabolizmasında anlamlı fark görülmemiştir. Hemodiyaliz uygulanan hastalarda,

1

bağlanmamış fraksiyon

%%Karaciğer yetmezliği:

ETOLAX içeriğinde yer alan etodolak için kompanse karaciğer sirozu bulunan hastalarda toplam ve serbest etodolak metabolizması değişmemiştir. Bu hasta grubunda genelde dozayarlaması gerekli olmamakla beraber, etodolak klerensi karaciğer fonksiyonuna bağımlıdırve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz azaltılabilir.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarı gerekmemektedir.

Yaşlı hastalarda advers reaksiyonların görülme riski yüksektir.

En düşük etkin dozu, semptomları kontrol için gereken en kısa sürede kullanarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir. NSAİİ tedavisi sırasında gastrointestinal kanama riski açısındanhastalar yakından izlenmelidir.

Renal ve hepatik fonksiyonların yaşla birlikte azalabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

ETOLAX, olası çapraz ilaç reaksiyonlarından dolayı aspirin, ya da diğer non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar ile tedavi sırasında alerjik reaksiyonlar gelişen hastalarda ya da akut astım, rinit, ürtiker geçmişi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

ETOLAX, daha önceki NSAİ ilaçlarla tedavi ile ilgili gastrointestinal kanama veya perforasyon geçmişi bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.

ETOLAX, ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda, by-pass ve kalp ameliyatından hemen önce veya sonra kullanılmamalıdır.

ETOLAX, aktif peptik ülseri olanlarda veya peptik ülser hastalığı geçmişi olanlar hastalarda (diğer non-steroidal anti inflamatuvar ilaçların sebep olduğu gastrointestinal hemoraji dedahil) kontrendikedir.

ETOLAX, gevşek paralizi ve adele hipotonisinde kullanılmamalıdır.

Tiyokol şikosid aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
- etkin maddeye veya bolüm 6.1'debelirtilen yardımcımaddelerin herhangi birine karşıaşırı duyarlı olan hastalarda.

- tüm gebelik dönemi boyunca

- laktasyon süresince

- kontrasepsiyon kullanmayan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda

- 16 yaş ve altındaki çocuklarda.

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Kardiyovasküler trombotik etkiler:

Birçok COX-2 selektif ve nonselektif non-steroidal anti-inflamatuar (NSAİ) ilaçlar ile 3 yıla varan süreler ile yapılan klinik çalışmalarda fatal olabilen ciddi kardiyovasküler trombotikolaylar, miyokard infarktüsü ve felç riskinin yüksek olduğu görülmüştür. COX-2 selektif olanve olmayan tüm NSAİ ilaçlarda benzer bir risk bulunabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğubilinen ya da kardiyovasküler hastalık bakımından risk faktörü bulunan hastalarda, risk dahayüksek olabilir. NSAİ ilaç tedavisi uygulanan hastalarda, potansiyel bir adverskardiyovasküler etki riskini minimuma indirmek için etkili en düşük doz, mümkün olan enkısa süreyle kullanılmalıdır. Daha önce kardiyovasküler semptomlar görülmediyse bile,hastalar ve doktorlar bu tür olayların meydana gelmesi konusunda dikkatli olmalıdır.Hastalara ciddi kardiyovasküler olayların belirti ve/veya semptomları ve meydana gelmesidurumunda ne yapmaları gerektiği konularında bilgi verilmelidir.

NSAİ ilaçların kullanımıyla artan ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar meydana gelme riskini, eşzamanlı kullanılan aspirinin azalttığı konusunda tutarlı kanıtlar yoktur. Aspirin ilebir NSAİ ilacın eşzamanlı kullanılması ciddi gastrointestinal etki riskini artırır (Bkz.Gastrointestinal etkiler).

Koroner arter by-pass ameliyatından sonraki ilk 10-14 gün içinde ağrı tedavisi için COX-2 selektif NSAİ ilaçların kullanıldığı iki büyük, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsüve felç insidansının arttığı görülmüştür (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Hipertansiyon:

Diğer NSAİ ilaçlar gibi ETOLAX içeriğindeki etodolaktan dolayı, hipertansiyon oluşmasına ya da önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilir ve bu durumkardiyovasküler olay insidansının artmasına sebep olabilir. Tiyazid ya da kıvrım diüretiğikullanan hastalar NSAİ ilaçlar aldığı zaman, bu ilaçlara cevaplar bozulabilir. Etodolak dahil,tüm NSAİ ilaçlar hipertansiyonlu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncı,NSAİ ilaç tedavisinin başlangıcında ve tedavi boyunca yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİ ilaç kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem görülmüştür. Etodolak sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal etkiler - Ülserasyon, kanama ve perforasyon riski:

Etodolak gibi non-steroidal anti-inflamatuar (NSAİ) ilaçlarla tedavi olan hastalarda, tedavinin herhangi bir döneminde ve herhangi bir uyarıcı semptom görülmeksizin; mide, ince barsakveya kalın barsakta enflamasyon, kanama, ülserasyon ya da perforasyon şeklinde, ölümlesonuçlanabilecek ciddi gastrointestinal advers etkilere sebep olabilir. NSAİ ilaç kullanımı ileciddi üst gastrointestinal şikayetleri olan beş hastadan sadece biri semptomatiktir. NSAİ ilaçkullanımı ile ilişkili ciddi üst gastrointestinal sistem ülserleri, büyük kanamalar ya daperforasyonların 3-6 ay tedavi gören hastalarda yaklaşık

%%

2-4 oranında oluştuğu gösterilmiştir. Bu eğilimler kullanım süresinin uzaması ile devam ederve tedavi kürü sırasında, ciddi gastrointestinal advers etki oluşma ihtimali artar. Bununlaberaber, kısa süreli tedavide bile risk vardır.

Etodolak gibi NSAİ ilaçlar, ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi bulunan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanama

3

hikayesi bulunan ve NSAİ ilaçlar kullanan hastalarda gastrointestinal kanama oluşma riski, bu risk faktörlerinden hiçbiri bulunmayan hastalara oranla 10 kattan fazladır. NSAİ ilaçlarınuygulandığı hastalarda; eşzamanlı oral kortikosteroid ya da antikoagülan kullanımı, NSAİ ilaçtedavisinin uzun süreli olması, sigara alışkanlığı, alkol kullanma, ileri yaşta olma ve genelsağlık durumunun kötü olması, gastrointestinal kanama riskini artıran diğer faktörlerdir.Spontan fatal gastrointestinal olayların büyük bir bölümü, yaşlı ya da genel sağlık durumubozuk hastalarda görülmektedir; bu nedenle bu popülasyonun tedavisinde özellikle dikkatliolmak gerekir.

Etodolak gibi NSAİ ilaç tedavisi uygulanan hastalarda gastrointestinal advers etki potansiyeli riskini minimuma indirmek için, etkili en düşük doz, mümkün olan en kısa süreyleuygulanmalıdır. NSAİ ilaç tedavisi sırasında hastalar ve doktorlar gastrointestinal ülserasyonve kanama belirti ve semptomları için dikkatli olmalı ve ciddi gastrointestinal advers etkişüphesi varsa, hemen ilave değerlendirme ve tedaviye başlanmalıdır. Bu, ciddi birgastrointestinal advers etki ortadan kalkıncaya kadar, NSAİ ilaç tedavisinin durdurulmasınıiçermelidir. Yüksek riskli hastalar için NSAİ ilaçları içermeyen alternatif tedavilerdüşünülmelidir.

Renal etkiler:

NSAİ ilaçların uzun süreli kullanımı, renal papiller nekroz ya da diğer renal patolojilere yol açmaktadır. Renal prostaglandinlerin, böbreğin perfüzyonunu sağlamada kompensatuar roloynadıkları hastalarda da renal toksisite gözlenir. Bu hastalara NSAİ bir ilacın uygulanması,prostaglandin üretiminde ve renal kan akımında belirgin renal dekompansasyona yol açacakderecede doza bağlı azalmaya neden olabilir. Bu tür bir risk altındaki hastalar; böbrekfonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar, diüretik veADE inhibitörü kullananlar ve yaşlı hastalardır. NSAİ ilaç tedavisinin sonlandırılması ilegenelde tedavi öncesi duruma geri dönülür.

İlerlemiş böbrek hastalığı:

Kontrollü klinik çalışmalarda, Etodolak'ın ilerlemiş böbrek hastalığı bulunan hastalarda kullanımı konusunda hiçbir bilgi yoktur. Bu sebeple, ilerlemiş böbrek hastalığı bulunanhastalarda etodolak ile tedavi önerilmez. Eğer etodolak tedavisine başlanması gerekiyorsa,hastanın böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİ ilaçlarla olduğu gibi daha önce etodolak kullanmamış hastalarda da anaflaktoid reaksiyonlar görülebilir. Etodolak; aspirin triadı (aspirin veya diğer NSAİ ilaçlarla astım,ürtiker ya da benzeri şekilde alerjik reaksiyonlar) görülmüş hastalara verilmemelidir.

Daha ziyade bronşiyal astıma, vazomotor rinit ve burun polipozisi bulunan hastalarda aspirin veya diğer NSAİ ilaçların alınması ile ciddi, fatal olabilecek bronkospazm ortaya çıkabilir. Bugibi hastalarda fatal reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Önlemler -Önceden mevcut astım). Böyle vakalarda acil yardım yapılmalıdır.

Deri reaksiyonları:

Etodolak da dahil olmak üzere tüm NSAİ ilaçlar eksfoliatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen ciddi deri adversolaylarına neden olabilir. Bu ciddi olaylar hiçbir belirti vermeden meydana gelebilir.Hastalara ciddi deri reaksiyonlarının belirti ve semptomları bildirilmeli ve deri döküntüsü yada aşırı duyarlılığın herhangi başka bir belirtisinde ilacın durdurulması gerektiğisöylenmelidir.

4

Önlemler:

Genel:

Etodolak, kortikosteroid yerine ya da kortikosteroid tedavisinin yetersizliğinde kullanılmaz. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Uzun sürelikortiokosteroid tedavisi uygulanmakta olan hastalarda, kortikosteroid tedavisinindurdurulmasına karar verilmişse, tedavinin idameli olarak azaltılması gerekir.

Etadolak'ın (ateş ve) enflamasyon azaltılmasındaki farmakolojik aktivitesi, bu diyagnostik belirtilerin varsayılan non-infeksiyöz, ağrılı durumların komplikasyonlarının izlenmesindekifaydasını azaltabilir.

Hepatik etkiler:

NSAİ ilaç kullanan hastaların

%

15'e yakın bir bölümünde bir veya daha fazla karaciğer fonksiyon testi değerinde sınırda artışlar olabilir ve klinik çalışmalarda NSAİ ilaç uygulananhastaların yaklaşık % 1'inde dikkate değer ALT ve AST artışları (normalin üst sınırınınyaklaşık üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir. Laboratuvar bulgularındaki bu değişmelerilerleyebilir, değişmeden kalabilir, ya da tedavinin devam etmesine rağmen geçici olabilir.NSAİ ilaçların kullanımı ile nadiren sarılık ve fatal fulminan hepatit, karaciğer nekrozu vekaraciğer yetmezliği (bazıları fatal sonuçlanan) gibi ciddi karaciğer reaksiyonlarıbildirilmiştir.

Etodolak tedavisi uygulanırken karaciğer fonksiyon bozukluğu semptom ve/veya belirtileri görülen ya da karaciğer testleri anormal olan hastalar daha şiddetli hepatik reaksiyon oluşmakanıtı için değerlendirilmelidir. Eğer karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgularmeydana gelirse ya da sistemik belirtiler görülürse (döküntü, eozinofili gibi), etodolaktedavisi durdurulmalıdır.

Hematolojik etkiler:

Etodolak veya diğer NSAİ ilaçları kullanan hastalarda bazan anemi görülmektedir. Bunun nedeni; sıvı retansiyonu, gizli ya da geniş gastrointestinal kan kaybı veya eritropoiez üzerindetam olarak tanımlanmamış bir etki olabilir. Etodolak'ın da dahil olduğu NSAİ ilaçların uzunsüreli olarak kullanan hastalarda aneminin herhangi bir belirti veya bulgusu görülürse,hemoglobin ya da hematokrit değerleri ölçülmelidir.

NSAİ ilaçlar trombosit agregasyonunu inhibe eder ve bu ajanların bazı hastalarda kanama süresini uzattığı görülmüştür. Aspirinin aksine, trombosit fonksiyonu üzerindeki etkilerikantitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve reversibldir. Etodolak tedavisi uygulanan vetrombosit fonksiyonundaki değişikliklerin olumsuz etkileri bulunan hastalar (koagülasyonbozukluğu bulunan ya da antikoagülan uygulanan hastalar gibi) dikkatle izlenmelidir.

Önceden mevcut astım:

Astımlı hastalarda aspirine-duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı, fatal olabilen ciddi bronkospazma yol açmaktadır. Bu tür hastalarda aspirinve diğer NSAİ ilaçlar arasında bronkospazmın da dahil olduğu çapraz reaktivitebildirildiğinden etodolak kullanılmamalı ve önceden astımı olduğu bilinen hastalarda dadikkatli olunmalıdır.

Hastalar için bilgi

Etodolak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, miyokard infarktüsü ya da felç gibi ciddi kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir ve bunlar hastanede yatma ve hatta ölüm ile sonuçlanabilir. Ciddikardiyovasküler olaylar uyarıcı semptomlar olmadan meydana gelebilirse de, hastalar göğüsağrısı, nefes darlığı, halsizlik, konuşmada pelteklik gibi belirti ve semptomlara dikkat etmeli

5

ve bunlara benzer herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalara bu izlemenin önemi vurgulanmalıdır (Bkz. Uyarılar - Kardiyovasküler trombotiketkiler).

Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi etodolak da rahatsızlığa ve nadiren, hastanede yatmayı gerektirebilen ve hatta öldürücü olabilen gastrointestinal ülser ve kanama gibi ciddi yanetkilere neden olabilir.

Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyon ve kanaması, uyarıcı semptomlar bulunmadan da meydana gelebildiği için, doktorlar kronik tedavi uygulanan hastaları ülserasyon vekanamanın belirti ve bulgularına dikkat etmeleri konusunda uyarmalı ve epigastrik ağrı,dispepsi, melena ve hematemezi içeren herhangi bir belirti ya da semptom bakımındanizlemeli ve onlara da bu izlemenin önemini bildirmelidirler (Bkz. Uyarılar - Gastrointestinaletkiler - Ülserasyon, kanama ve perforasyon riski).

Etodolak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, eksfoliatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi hastanede yatmayı gerektiren ve hatta ölümcül olabilen, deride ciddiyan etkilere neden olabilir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadan meydana gelebilirse de,hastalar deride döküntü ve vezikül, ateş ya da kaşınma gibi diğer aşırı duyarlılık belirti vesemptomlarına dikkat etmeli ve herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardımalmalıdır. Hastalarda herhangi tip bir döküntü meydana gelirse ilacı hemen durdurmaları vemümkün olduğunca çabuk doktorlarına danışmaları söylenmelidir.

Hastalara, açıklanamayan kilo artışı ya da ödem belirti ve semptomlarını hemen doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir.

Hastalara heptatotoksisitenin uyarıcı belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (örneğin; bulantı, yorgunluk hali, letarji, prurit, sarılık, sağ üst kadranda duyarlılık ve gripbenzeri sendrom). Eğer bunlar meydana gelirse, hastalara tedaviyi durdurup hemen tibbiyardım almaları söylenmelidir.

Hastalara, bir anafilaktoid reaksiyon meydana gelirse (örneğin; solunum güçlüğü, yüz ya da boğazda şişme) acil tıbbi yardım almaları da söylenmelidir (Bkz. Uyarılar).

Etodolak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, hamileliğin son evrelerinde alınmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun erken kapanmasına neden olacaktır.

Laboratuvar testleri

Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyonları ve kanaması uyarı semptomları olmadan meydana gelebileceğinden, doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semtomlarını izlemelidir. DiğerNSAİ ilaçlarda olduğu gibi, anemi belirti ve bulguları bakımından uzun süreli etodolaktedavisi uygulanan hastaların tam kan sayımı ve kimyasal profili periyodik olarak kontroledilmelidir.

Eğer karaciğer hastalığını gösteren klinik belirti ve bulgular ortaya çıkar veya sistemik belirtiler (eozinofili, döküntü gibi) görülürse ve eğer anormal karaciğer testleri saptanır,bunlar devam eder ya da kötüleşirse, etodolak durdurulmalıdır.

ETOLAX, yaşlı hastalarda, mide kanaması ve böbrek sorunlarına karşı daha duyarlı olabilecekleri için gençlere göre daha dikkatli kullanılmalıdır; uzun süreli etodolak

6

kullanımında, özellikle yaşlı hastalar potansiyel yan etki gelişimine karşı, monitörize edilerek takip edilmeli ve doz gerekirse azaltılmalıdır.

ETOLAX özellikle içerdiği etodolaktan dolayı diğer non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlarda olduğu gibi renal, kardiyak ya da hepatik yetmezliğe karşı dikkatli kullanılmalıdır. Doz düşükolmalı ve böbrek fonksiyonları monitörize edilmelidir.

Uzun süreli kullanımda hastalarda karaciğer, böbrek fonksiyonları ve hematolojik parametreler düzenli gözden geçirilmelidir.

Bronşiyal astım hikayesi olan, ya da bronşiyal astımlı hastalarda, non-steroidal anti-inflamatuar kullanımı ile bronkospazm gelişimi bildirildiği için, bu tip hastalarda ETOLAX dikkatli kullanılmalıdır.

ETOLAX, sıvı retansiyonu olan, hipertansiyon şikayeti olan ya da kalp yetmezlikli hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Prostaglandin biyosentezini inhibe eden tüm bu tip ilaçlar, trombosit fonksiyonunu bozabilirler. Hastalar trombosit fonksiyon inhibisyonu ile oluşabilecek yan etkilere karşıdikkatle gözlenmelidir.

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol etmek için gereken en düşük etkin dozu, en kısa süre ile kullanarak azaltılabilir.

ETOLAX'ın içerisinde yer alan etodolak, ciddi ve bazen ölümcül kalp ve kan damar sorunları (örn; kalp krizi, kriz) için yüksek riske neden olabilir. Zaten kalp sorunları yaşıyorsanız veyauzun süredir etodolak alıyorsanız risk daha yüksek olabilir.

ETOLAX'ın içeriğinde yer alan tiyokolşikosid epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.

Preklinik çalışmalar, günde iki kez oral uygulamada 8 mg dozlarında gözlenen insan maruziyetine yakın konsantrasyonlardatiyokol şikosid metabolitlerinden birinin

(SL59.0955) anöploidiyi (yani, bolünen hücrelerdeki eşit olmayan kromozom sayısı) indüklediğini göstermiştir (bkz. bolüm 5.3). Anöploidi, teratojenisite, embriyo/fetustoksisitesi, spontan düşük ve bozulmuş erkek fertilitesi için bir risk faktorü ve kanser içinpotansiyel bir risk faktorü olarak gorünmektedir. Tedbir amaçlı olarak, önerilen dozuaşan dozlarda ürün kullanımından veya uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz.bolüm 4.2).

Hastalar, potansiyel gebelik riski ve izlenecek olan etkili kontrasepsiyon önlemleri hakkında dikkatli bir şekilde bilgilendirilmelidir.

7

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etodolak ile bağlantılı etkileşimler

ADE-inhibitörleri:

Çalışmalarda NSAİ ilaçların ADE-inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabileceği gösterilmiştir. NSAİ ilaçlar ile ADE-inhibitörlerinin eşzamanlı verildiğihastalarda bu etkileşim gözönünde tutulmalıdır.

Aspirin:

Etodolak aspirin ile birlikte uygulandığında proteine bağlanması azalır, ancak serbest etodolak klerensi değişmez. Bu etkileşmenin klinik anlamı bilinmemektedir. Yine de, diğerNSAİ ilaçlar ile olduğu gibi, etodolak ile aspirinin eşzamanlı uygulanması, yan etkilerdekiartış potansiyeli nedeniyle, genelde önerilmemektedir.

Furosemid:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemlerde etodolak'ın bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini azaltabileceği görülmüştür. Bu etkiye renalprostaglandin sentezi inhibisyonunun neden olduğu düşünülmüştür. NSAİ ilaçlar ileeşzamanlı tedavi sırasında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri ve diüretik etkililiğini saptamakiçin dikkatle izlenmelidir.

Lityum:%

15 artmış ve renal-klerensyaklaşık % 20 düşmüştür. Bu etkiye, renal prostaglandin sentezinin NSAİ ilaçlar tarafındaninhibisyonunun neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, NSAİ ilaçlar ile lityumeşzamanlı uygulanınca bireyler lityum toksisitesi belirtileri için dikkatle izlenmelidir.

Metotreksat:

NSAİ ilaçların, tavşan böbrek dilimlerinde metotreksat birikimini kompetitif şekilde inhibe ettikleri kaydedilmiştir. Bu da metotreksat toksisitesini artırabileceklerinidüşündürür. NSAİ ilaçların metotreksat ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olmak gerekir.

Varfarin:

Varfarin ile NSAİ ilaçların gastrointestinal kanama üzerindeki etkileri sinerjiktir; şöyle ki, bu her iki ilacı birlikte kullananlarda ciddi gastrointestinal kanama riski, her iki ilacıayrı ayrı kullananlara oranla daha yüksektir.

Kardiyak glikositler:

NSAİ ilaçlar kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir, GFR'yi azaltabilir ve plazma glikozid seviyelerini yükseltebilirler.

Siklosporinler:

Siklosporin ile ilişkili nefrotoksisite artabilir.

Fenilbutazon ve probenesid:

Fenilbutazon ve probenesid etodolağın yan etki riskini artırabilirler.

Anti-trombosit ajanlar (örn., varfarin, heparin) ve seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'ler) (örn., fluoksetin):

Gastrointestinal kanama riskini artırabilirler.

Kortikosteroidler:

Gastrointestinal kanama riskini artırabilirler.

Takrolimus:

NSAİ ilaçlar takrolimusla kullanıldığında muhtemelen nefrotoksisite riskini artırır.

Zidovudin:

NSAİ ilaçlar zidovudinle birlikte kullanıldığında hematolojik toksisite riskini artırır.

8

Mifepriston:

NSAİ ilaçlar, mifepriston kullanıldıktan 8-12 gün sonrasına kadar etkinliği azalabileceğinden kullanılmamalıdır.

Kinolon antibiyotikler:

Hayvan çalışmalarında, NSAİ ilaçlar kinolon antibiyotiklerle birlikte kullanıldıklarında konvülziyon riskinin arttığı saptanmıştır. Bu nedenle, NSAİ ilaçlar vekinolon antibiyotikleri birlikte kullananlarda konvülziyon riski artmıştır.

İlaç/laboratuvar testi etkileşmeleri

Etodolak uygulanan hastaların idrarında etodolak'ın fenolik metabolitleri bulunduğundan, üriner bilirübin (ürobilin) için yalancı pozitif reaksiyon görülebilir. İdrarda keton cisimlerinitayin etmek için kullanılan diagnostik 'dip-stick' metodu, etodolak uygulanan bazı hastalardayalancı-pozitif verilere neden olmuştur. Genelde bu fenomen, klinik yönden anlamlı başkaolaylara neden olmamış ve doz ile bağlantılı bulunmamıştır.

Etodolak tedavisi serum ürik asit düzeylerinde hafif bir düşüşe neden olmuştur. Klinik çalışmalarda etodolak tedavisi uygulanan (600 mg-1000 mg/gün) artritli hastalarda 4 haftalıktedaviden sonra ortalama 1-2 mg/dL düşüşler görülmüştür. Bundan sonra bu düzeyler 1 yılavaran tedavi süreleri boyunca stabil kalmıştır.

Tiyokolşikosid ile bağlantılı etkileşimler

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan anti-inflamatuar ajanlar, fenil butazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar, anabolik steroidler, sedatifler, barbituratlar ve süksinil kolin ile başarılı ve güvenli bir şekildebirlikte uygulanmaktadır.

Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini artırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebeptenötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda,istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunmalı vehastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk Doğurma Potansiyel Bulunan Kadınlar /Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon):

Gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik Dönemi:

Gebe kadınlarda tiyokolşikosid kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri bulunmaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetus için potansiyel tehlikeler bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenik etkiler göstermiştir (bkz. bolüm 5.3). NSAİ ilaçlar, prostoglandin sentezi üzerinde inhibitör etki gösterir ve bu etki, ilaç gebeliğinson döneminde verildiğinde “fetal ductus arteriosus”un kapanmasına ve doğumu uzatarakpartürisyonu geciktirmeye neden olabilir.

9

ETOLAX gebelik süresince ve kontrasepsiyon kullanmayan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.

Laktasyon Dönemi:

Anne sütüne geçmesi nedeniyle, tiyokolşikosid kullanımı emzirme süresince kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Deneysel çalışmalar ile erkek ve dişi sıçanlarda 16 mg/kg (94 mg/m2)'a kadar etodolak dozu ile fertilitenin etkilenmediği saptanmıştır. Fakat yine hayvan deneyleri ile fertilize yumurtanınimplantasyonunda azalma 8 mg/kg dozda saptanmıştır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında, 12 mg/kg'a kadar olan dozlarda -hiçbir klinik etki indüklemeyen doz seviyelerinde - hiçbir fertilite bozulması göstermemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı konsantrasyon seviyelerinde anöjenik aktivitegöstermektedir; bu durum, insan fertilitesinin bozulması için bir risk faktörüdür (bkz. bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ETOLAX baş dönmesi, sersemlik hissi, yorgunluk ve görmede anormalliklere sebep olabilir. Tiyokolşikosid ile nadir somnolans vakaları bildirilmiştir. Hastalar araç ve makinekullanmadan önce, bu ilacın etkilerine karşı dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlar gibi ETOLAX'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Etodolak:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:Yaygın olmayan:Göz hastalıkları

Yaygın:

Bulanık görme

Yaygın olmayan:

Fotofobi, geçici görme bozukluğu, konjonktivit

10

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:Yaygın olmayan:Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:Yaygın olmayan:Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan:Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Disüri, sık idrar

Yaygın olmayan:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

Titreme ve ateş

Yaygın olmayan:Tiyokolşikosid:Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Kaşıntı, ürtiker, anjiyonörotik ödem gibi anaflaktik reaksiyonlar Çok seyrek: Anaflaktik şok

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Somnolans, vazovagal senkop, geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon

Kardiyovasküler sistem bozuklukları

Seyrek: Hipotansiyon

11

Gastrointestinal bozukluklar

Seyrek: Diyare (bkz. Bölüm 4.4), gastralji, bulantı, kusma

Deri ve subkütan doku bozuklukları

Seyrek: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ETOLAX ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur.

Etodolak

Semptomlar

Akut NSAİ ilaç doz aşımından sonraki semptomlar genelde letarji, uyku hali, bulantı, kusma ve epigastrik ağrı ile sınırlıdır ve çoğunlukla destek tedavi ile düzelir.

Gastrointestinal kanama görülebilir ve yüksek miktarda ibuprofen ya da mefenamik aside bağlı doz aşımından sonra koma ortaya çıkmıştır. Hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği vesolunum depresyonu da görülebilir, fakat çok nadirdir. NSAİ ilaçların terapötikuygulamalarından sonra anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir ve doz aşımından sonra daortaya çıkabilir.

Terapötik önlemler

Bir NSAİ ilaçla doz aşımından sonra hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Spesifik bir antidot yoktur.

İlacın alınmasından sonraki 4 saat içinde semptomların ortaya çıktığı hastalarda veya büyük miktarlardaki doz aşımlarından (normal dozun 5-10 katı) hemen sonra barsakdekontaminasyonu endike olabilir. Bu, emezis ve/veya bir ozmotik katartik ile aktif kömür(erişkinlerde 60-100 g, çocuklarda 1-2 g/kg) yoluyla yapılmalıdır.

Etodolak yüksek oranda proteine bağlandığından, zorlu diürez, idrarın alkalinizasyonu, hemodiyaliz ya da hemoperfüzyon büyük olasılıkla yararlı olmayacaktır.

Tiyokolşikosid

Semptomlar

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir. Terapötik önlemler

Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir.

12

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-selektif COX inhibitörleri-Kas-iskelet sistemi ilaçları

kombinasyonu

ATC kodu: M01BX

Etodolak

Etodolak, hayvan modellerinde anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiler gösteren bir non-steroidal anti-inflamatuar (NSAİ) ilaçtır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, etodolak'ınetki mekanizması da kesin olarak bilinmemektedir, fakat prostaglandin biyosentezinininhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Etodolak, R (-) ve S (+) etodolak'ın rasemik bir karışımıdır. Diğer NSAİ ilaçlar gibi, bu ilacın da hayvanlarda S (+) formunun biyolojik yönden aktif olduğu saptanmıştır. Her ikienantiomer de stabildir ve

in vivo

ortamda R (-) enantiomeri S (+) enantiomerinedönüşmemektedir.

Tek doz 200-400 mg etodolak uygulamasından 'A saat sonra analjezi sağlanmış ve maksimum etki 1-2 saat içinde ortaya çıkmıştır. Analjezik etki genelde 4-6 saat devam etmiştir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid,

in-vitro ortamdain vivo

olarak sıçan vetavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir. Tiyokolşikosidinspinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinaletkisini göstermektedir.

Ayrıca, elektroensefalografik çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etodolak ve tiyokolşikosidin eşzamanlı uygulaması, bu ilaçların tek başına uygulandıklarında belirlenen farmakokinetik özelliklerini değiştirmemektedir.

Etodolak

Genel Özellikler

Etodolak'ın farmakokinetiği 267 normal birey, 44 yaşlı hasta (> 65 yaş), böbrek yetmezliği bulunan 19 hasta (kreatinin klerens 37-88 mL/dak), hemodiyaliz uygulanan 9 hasta ilekompanse karaciğer sirozu bulunan 10 hastada değerlendirilmiştir.

13

Oral yoldan uygulanan etodolak'ın kinetiği, birinci derece absorbsiyonu olan iki kompartmanlı model ile en iyi şekilde tanımlanmaktadır.

Etodolak ile fenitoin, glibürid, furosemid ya da hidroklorotiyazid eşzamanlı uygulandığında farmakokinetik etkileşme görülmez.

Emilim

Etodolak iyi absorbe edilir ve solüsyon formülasyonu ile karşılaştırıldığında, 200 mg kapsülün rölatif biyoyararlanımı %100'dür. Kütle denge çalışmaları esas alındığında da, tabletya da kapsül formülasyonundan etodolak'ın sistemik yararlılığı en az %80'dir. Etodolak oraluygulamadan sonra anlamlı derecede ilk geçiş metabolizmasına uğramaz. Tek doz 200 - 600mg uygulamadan sonra ortalama (± 1 SS) doruk plazma konsantrasyonları yaklaşık 14 ± 4 -37 ± 9 p,g/mL arasındadır ve bu düzeye 80 ± 30 dakika içinde erişilir. 12 saatte bir 600 mgdozlara kadar EAA (plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan) ile doz arasındakiilişki lineer özelliktedir.

12 saatte bir 400 mg dozlara kadar total ve serbest etodolak'ın zirve konsantrasyonları uygulanan doz ile orantılıdır, fakat 600 mg dozun uygulanmasından sonra ulaşılan dorukkonsantrasyonu, daha düşük dozlara dayanılarak ön görülenden yaklaşık % 20 daha yüksektir.

Tablo 1. Etodolak kararlı durum farmakokinetik parametreleri (N=267)
Farmakokinetik parametreler	Ortalama ± SS
Oral absorpsiyon miktarı (biyoyararlanım) (F)	>%80
Oral doz klerens (CL/F)	47±16 mL/saat/kg
Kararlı durum hacmi (V ss /F)	362±129 mL/kg
Dağılım yarı ömrü (t1/2/a)	0.71±0.50 saat
Terminal yarı ömrü (t1/2/3)	7.3±4.0 saat

Etodolak yemekten sonra uygulandığında absorbsiyon derecesi değişmez. Bununla beraber, besin alımı erişilen doruk konsantrasyonunu yaklaşık yarıya kadar azaltır ve dorukkonsantrasyona kadar olan süreyi de 1.4-3.8 saat artırır.

Etodolak bir antasit ile eşzamanlı uygulandığında absorbsiyon derecesi etkilenmez. Ancak ulaşılan doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık % 15-20 daha düşüktür. Zirveye kadar olansüre üzerinde ise ölçülebilen bir etki görülmemiştir.

Dağılım

Etodolak'ın kararlı durum sanal plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.362 L/kg'dır. Terapötik doz sınırları içinde etodolak, > % 99 oranda plazma proteinlerine bağlıdır. Serbestfraksiyon < %1'dir ve bu oran araştırılan doz sınırlarında toplam etodolak konsantrasyonundan bağımsızdır.

Proteine bağlanma -in vitro

çalışmalardan elde edilen verilerde etodolak'ınserbest fraksiyonunun asetaminofen, ibuprofen, indometazin, naproksen, piroksikam,klorpropamid, glipizid, glibürid, fenitoin ve probenesid tarafından anlamlı derecededeğiştirilmediği görülmüştür.

Biyotransformasyon

Etodolak karaciğerde yoğun şekilde metabolize edilir. Etodolak ve metabolitlerinin başlıca atılım yolu ise renal eliminasyondur. Önerilen dozlardan sonra elde edilen etodolak plazmadüzeyleri bireyler arasında çok farklıdır.

14

Eliminasyon

Oral dozdan sonra etodolak'ın ortalama plazma klerensi 47 (± 16) mL/saat/kg ve terminal metabolizma yarı ömrü 7.3 (± 4.0) saattir. Uygulanan dozun yaklaşık

%

72'si idrardaaşağıdaki şekilde bulunur (uygulanan dozun yüzdesi olarak belirtilmiştir):

- etodolak, değişmemiş%1

- etodolak, glukuronid%13

- hidroksillenmiş metabolitler (6-,7-ve 8-OH)% 5

- hidroksillenmiş metabolit glukuronidleri%20

- tanımlanmamış metabolitler%33

Feçesle itrah dozun % 16'sını oluşturmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Klinik çalışmalarda etodolak'ın klerensi yaşlı hastalarda (> 65 yaş) yaklaşık % 15 daha düşük bulunmuştur. Bu çalışmalarda etodolak'ın yarı ömrü ya da proteine bağlanmasıüzerinde yaşa bağlı bir değişiklik bulunmadığı görülmüş ve beklenen ilaç birikiminde dedeğişiklik olmamıştır. Farmakokinetik özellikler esas alındığında, yaşlılarda genelde doz ayarıgerekmez. Bununla beraber yaşlılarda vücut boyutuna göre doz ayarı gerekebilir; çünkü buhastalar antiprostaglandin etkilere genç hastalardan daha duyarlı olabilir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yapılan çalışmalarda (kreatinin klerensi 37-88 mL/dak.) toplam ve serbest etodolak metabolizmasındaanlamlı fark görülmemiştir. Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, bağlanmamış fraksiyon % 50daha fazla olduğundan, toplam etodolak klerensinde % 50 artış görülmüş, serbest etodolakklerensi değişmemiştir. Bu da etodolak metabolizmasında proteine bağlanmanın öneminigösterir. Etodolak diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Kompanse karaciğer sirozu bulunan hastalarda toplam ve serbest etodolak metabolizması değişmemiştir. Bu hasta grubunda genelde doz ayarlaması gerekliolmamakla beraber, etodolak klerensi karaciğer fonksiyonuna bağımlıdır ve şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doz azaltılabilir.

Tiyokolşikosid

Emilim

IM uygulamadan sonra, tiyokolşikosid maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 30-dakika içerisinde oluşur ve 4 mg doz sonrası 113 ng/mL ve 8 mg doz sonrası 175 ng/mL-değerlerineulaşır. İlgili eğri altında kalan (EAA) değerleri, sırasıyla, 283 ve 417-ng.saat/mL'dir. Ayrıca,farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740, doz sonrası 5 saat-içerisinde meydana gelen11.7 ng/mL Cmaks ve 83 ng.saat/mL EAA değerleri ile düşük—konsantrasyonlardagözlenmektedir.

İnaktif metabolit SL59.0955 için hiçbir veri mevcut değildir.

- Oral uygulamadan sonra, plazmada tiyokolşikosid hiç saptanamamaktadır. Yalnızca iki metabolit gözlenmektedir:

Farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955'tir. Her iki metabolit için de maksimum plazma konsantrasyonları tiyokolşikosid uygulamasından 1 saatsonra görülür. 8 mg'lık tek bir tiyokolşikosid oral dozundan sonra, SL18.0740'a ait Cmaks veEAA değerleri sırasıyla, yaklaşık 60 ng/mL ve 130 ng.saat/mL'dir. SL59.0955 için budeğerler çok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL'dir; EAA ise 15.5 ng.saat/mL (3 saatekadar) - 39.7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

15

Dağılım

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi, 8 mg IM uygulamadan sonra yaklaşık 42.7 L olarak hesaplanmaktadır. Her iki metabolit için hiçbir veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon

Oral uygulama sonrasında, tiyokolşikosid, önce aglikon 3-demetiltiyokolşisin veya SL59.0955'e metabolize olur. Bu basamak, temel olarak oral yolla uygulandığında, dolaşımdadeğişmemiş tiyokolşikosid yokluğunu açıklayan intestinal metabolizma ile meydana gelir.Daha sonra, SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.074'emetabolize olur ve dolayısıyla, oral uygulamasından sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojiketkinliğini destekler. Ayrıca, SL59.0955 didemetil-tiyokolşisin'e demetile edilir.

Eliminasyon

- IM uygulamadan sonra, görünür tiyokolşikosid tı/2 değeri 1.5 saattir ve plazma klerensi 19.2L/saat'tir.
- Oral uygulamadan sonra, toplam radyoaktivite temel olarak feçesle atılırken (%79) ürinerboşaltım yalnızca %20' dir. Değişmemiş tiyokolşikosid, idrar veya feçes yoluyla atılmaz.SL18.0740 ve SL59.0955, idrar ve feçeste bulunurken, didemetil-tiyokolşisin yalnızca feçestegörülür.

Tiyokolşikosidin oral uygulamasından sonra, SL18.0740 metaboliti, 3.2 - 7 saat aralığındaki görünür t1/2 ile ve SL59.0955 metaboliti ortalama 0.8 saatlik t1/2 ile elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etodolak

NSAİ ilaçlara bağlı zehirlenmeler, primer olarak gastrointestinal bozukluklar ve hemorajiyle ve böbrek bozukluklarıyla kendini gösterir.

Etodolak'ın farmakolojik ve toksikolojik özellikleri iyi bilinmektedir. Etodolak'ın karsinojenik veya mutajenik potansiyeli bulunmamaktadır. Embriyojenik veya teratojeniketkileri de yoktur. Ancak 2-14 mg/kg/gün alan sıçanlarda uzuv gelişiminde izole değişikliklermeydana gelmiştir.

Karsinojenez, Mutajenez ve Üreme Bozuklukları

Farelere 2 yıl ve sıçanlara 18 ay süreyle 15 mg/kg/gün (sırasıyla 45 ve 89 mg/m²) veya daha düşük oral dozlarda uygulanan etodolak'ın karsinojenik etkisi görülmemiştir. Etodolak

S.typhimuriumin vitroin vivoin vitro

insan periferiklenfosit testinden elde edilen verilere göre, etodolak uygulanmış kültürlerde (50 - 200mcg/mL) negatif kontrollere oranla (% 2.0) gap sayısında (dislokasyon bulunmayankromatidlerde boyanmamış bölge % 3.0 - 5.3) artış bulunduğu; kontroller ile aktif ilaçuygulanmış gruplar arasında başka bir fark bulunmadığı bildirilmiştir. Etodolak 16 mg/kg (94mg/m²) oral dozlara kadar erkek ve dişi sıçanlarda üreme bozukluğuna neden olmamıştır.Bununla beraber, 8 mg/kg grubunda döllenmiş yumurta implantasyonunda azalma olmuştur.

16

TiyokolşikosidAkut toksisite

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda 2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda < 2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlarıindüklemiştir.

Tekrarlanan uygulama sonrasında, tiyokolşikosid, oral yolla gastro-intestinal bozuklukları (enterit, kusma) ve intramusküler yolla kusmayı indüklemiştir.

Karsinojenite

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite

Tiyokolşikosidin kendisi, bakterilerde gen mutasyonunu (Ames testi),

in vitroin vivoin vivo

intraperitonal mikronükleus testi) indüklememiştir.

Major glukuro-konjuge metaboliti SL18.0740, bakterilerde gen mutasyonunu (Ames testi) indüklememiştir; ancak

in vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vivo

testte, terapötik dozlarında insan plazmasında gözlenendendaha yüksek (EAA'ya göre 10 kat daha fazla) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir.

Temel olarak oral uygulamadan sonra oluşan aglikon metaboliti (3-demetiltiyokolşisin-SL59.0955),

in vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vivopotansiyelbir risk faktörü

olarak bilinen kromozom sayısında bir değişimdir ve heterozigosite kaybıdır.

17

İntramüsküler uygulamadan sonra aglikon metaboliti varlığı (3-demetiltiyokolşisin-SL 59.0955) değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, bu uygulama yolu ile oluşan metobolitinoluşumu göz ardı edilemez.

Sıçanlarda, 12 mg/kg/gün tiyokolşikosid oral dozu, fötotoksisite ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur (büyüme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranınınbozulması). Toksik etki içermeyen doz 3 mg/kg/gün'dür.

Tavşanlarda, tiyokolşikosid 24 mg/kg/gün'den başlayarak maternotoksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler gözlenmiştir (süpernümerer diş, osifıkasyon geriliği).

Teratojenite

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertilite bozuklukları

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında, 12 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, yani hiçbir klinik etki oluşturmayan doz seviyelerinde, fertilite bozulması gözlenmemiştir.Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı konsantrasyon seviyelerinde anöjenik aktivitegöstermektedir; bu durum, insan fertilitesinin bozulması için bir risk faktörü olarakbilinmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz PH 101 Kroskarmelloz sodyumPovidon K30

Mikrokristalin Selüloz PH 200 Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Film kaplama materyali (Opadry II 85F20694 Blue):

Polivinil alkol Polietilen glikol (Makrogol)

Talk

Titanyum dioksit

FD&C Blue #2/İndigo carmine alüminum lake

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

18

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 film kaplı tablet içeren opak PVC/PE/PVDC /Alüminyum blister ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2019/364

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.07.2015 Yeni ruhsat tarihi: 31.07.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİH

31.07.2019

19