Klaromin 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAROMİN 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Klaritromisin...............................500 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum...................70 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Sarı renkli, oblong, bikonveks.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KLAROMİN yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda

belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarının sebep olduğu, hafiften orta dereceye

kadar olan enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:

Streptococcus pyogenes'inHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcuspneumoniae'nin

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:

Haemophilus influenzae, Haemophilus

parainfluenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'ninHaemophilus influenzae,Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae

(TWAR)'nın sebep olduğu toplumdan kazanılmış pnömoni

3) Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Apselergenellikle cerrahi drenaj gerektirir.

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasii'ye

bağlı lokal enfeksiyonlar.

5) Klaritromisin CD4 lenfosit sayıları 100/mm 'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonluhastalarda, yaygın

Mycobacterium avium

kompleksi enfeksiyonu profilaksisindekullanılır.

6) Klaritromisin asit süpresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasında

H.pylori

eradikasyonu için endikedir.

1 / 224.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Yetişkinler Tein Doz Rehberi

ENFEKSİYON	12 saatte bir doz	Normal Süre (gün)
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6 -14
-Farenjit/Tonsilit -Akut maksiller sinüzit	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda	6 -14
	500 mg
Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6 -14
Aşağıdaki suşlara bağlı kronik bronşitin akut alevlenmelerinde
-S. Pneumoniae	250 mg	7 -14
-M. Catarrhalis	250 mg	7 -14
-H. İnfluenzae	500 mg	7 -14
Aşağıdakilere bağlı pnömonide
-S. Pneumoniae	250 mg	7 -14
-M. Pneumoniae	250 mg	7 -14
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları	250 mg	6 -14

Mikobakteriyel Enfeksiyonlar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojikyanıt elde edilmezse, doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MACenfeksiyonlarının tedavisine, klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devamedilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halindeuygulanmalıdır.

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi:

Yetişkinler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H.pylorieradikasyonunda dozÜçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansaprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

2 / 22Uygulama sıklığı ve süresi

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonları için gereken 6 - 14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 7 -14 gündür.

Uygulama şekli

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 - 60 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz500 mg'dır.

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için, diğer klaritromisin formülleri (örneğin klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarındakullanılabilir. Bu hastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara KLAROMİN uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KLAROMİN 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmadığından bu yaş altındaki çocuklara verilmemelidir. Çocuklarda kullanılmak üzere süspansiyon formları bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda doz ayarlanması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAROMİN, makrolid antibiyotiklere karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

3 / 22

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hastafetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tavsiye edilenmaksimum insan dozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2 - 17katı plazma seviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlardaklaritromisinin hamilelik ürününde ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespitedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse,uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veyaşüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesiyapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadaruzanabilir. Dolayısıyla, antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunanhastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare (CDAD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen

4 / 22

hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi

C. difficile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın bağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium diffıcile'mn

ürettiğibir toksinin antibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer yoluyla atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberindekaraciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılmasıuygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleribulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması gereken durumlarda hastalar kolşisintoksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisinibirlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması,böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisin ile olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

5 / 22

Oral hipoglisemik ajanlar/lmülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid verosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında,klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye nedenolabilir. Bu gibi durumlarda glukoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin veantikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırmasınedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR). Bu statinler ileeşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisinile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye araverilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan endüşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. alerji nedeniyle)olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

6 / 22

Sodyum:

KLAROMİN' in her biri 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisinpimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığıgenişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahilkardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3.). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan birçalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asitmetabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilirbir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikteuygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokulardavazospazm ve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaretedilmektedir. Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OHklaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğininazalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3Aindükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3Ainhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisiürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyiartarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece

7 / 22

mikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini) arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir.Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivitebozulabilir.

Flukonazol

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmin ve EAA artmış; sırasıyla%33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez. 21 sağlıklı gönüllüyeflukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir.Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan(EAA) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesindenaktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecedeetkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavirile birlikte uygulanmasıyla klaritromisin Cmaks %31, Cmin %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksi-klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür.Klaritromisinin geniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalardadozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şudoz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

< 30 ml/dak. olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dandaha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri:Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikteklaritromisin verilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesigereklidir. Bu ilaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hemterapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara nedenolabilir. CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dargüvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafındangeniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilenilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz

8 / 22

ayarlaması düşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışmalar teofilin ve karbamazepinin klaritromisin ile birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P <0.05) artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmışfosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ilebirlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'sı bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nıninhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar.Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolizeeden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesindenkaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta dozayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilendiğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlıolmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinikolarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamıneş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin

9 / 22

uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin

Kolşisin hem CYP3A hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoproteinin (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin, böbrek vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığındakolşisin dozu azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veyakaraciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eş zamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIVenfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat in-vitro verilerin bu ilaçların YP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikteuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ilebirlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

10 / 22

Çift -yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAAdeğerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrekfonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrekfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <30 ml/dak olan hastalarda uygun klaritromisinformülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksekgünlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazmakonsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ile verapamili birlikte alan hastalardahipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımınagöre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ilebirlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyeletkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Didanosin

HIV enfekte yetişkin hastalarda, KLAROMİN ile didanosinin eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik tespitedilmemiştir.

11 / 224.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAROMİN filmtabletin dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenilirliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyelihastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10),yaygın olmayan (>1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkinadvers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubundaadvers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ	Çok yaygın	Yaygın (>	Yaygın olmayan	Bilinmeyen
Sınıfı	(>1/10)	1/100 ile < 1/10)	(>1/1,000 ile < 1/100)	(mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)*

12 / 22

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar		Kandidiazis, gastroenterit,vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökopeni, nötropeni, eozinofili	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları	Disjözi, baş ağrısı, tat değişikliği	Baş dönmesi, tremor	Konvülziyon, agözi, parosmi,anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar		Elektrokardiyogramda uzamış QT,palpitasyonlar	Torsade de pointes,ventrikülertaşikardi
Vasküler hastalıklar			Hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Gastrit, stomatit, glossit, abdominaldistansiyon,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları	Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz, hepatit, Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, gama glutamil transferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal

13 / 22

		nekroliz, eozinofili vesistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS), akne,Henoch-S chonl einpurpurası
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas spazmları	Miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı,titreme, yorgunluk
Araştırmalar	Kanda alkalin fosfataz artışı,kan laktatdehidrogenaz artışı	Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığınbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karınağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000mg ve 2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

14 / 22

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu ikitedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz dahayüksek olmuştur.

Laboratuvar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır.

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - bağırsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisinalmış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemigörülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uyguneliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerleolduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizdenetkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler -Makrolidler ATC Kodu: J01FA09

KLAROMİN (klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir.

Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır. Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarakgösterir. 14-OH klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitetaşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerop ve anaerop Gram pozitif ve Gram negatif organizmayelpazesine karşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitörkonsantrasyonları (MIC) genellikle eritromisin MlC'larından bir log2 dilüsyonu kadar dahagüçlüdür.

15 / 22

İn vitroLegionellapneumophila, Mycoplasma pneumoniae 'yeHelicobacterpyloriİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem in vitro olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Gram negatif aeroblarHaemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium

chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT: M

etisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacterpylori

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonununduodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuar tedavinin sürdürülmesigereksinimini azalttığı gösterilmiştir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

aktivite göstermektedir ancak, klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci

Gram negatif aeroblarBordetella pertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes

Gram negatif anaeroblarBacteroides melaninogenicus

16 / 22

SpiroketlerBorrelia burgdorferi, Treponema pallidumKampilobakterlerCampylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoMycobacterium aviumMycobacterium aviumDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mikrogramklaritromisin emdirilmiş diskler kullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çaplarıile klaritromisinin MIC değerleri aralarında korelasyon vardır. MIC buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veyayüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu sonifade aynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde az çözünür, suda çözünmez.

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide - bağırsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Dozdanhemen önce besin alımı klaritromisinin biyoyararlanımın ortalama %25 artırmaktadır.Toplamda bu artış minör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılıktaşır. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmis metaboliti için kararlı durum Cmaks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonraklaritromisin için kararlı durum Cmaks ortalama 2,7 ile 2,9 mcg/ml ve hidroksillenmişmetaboliti için 0,88 ile 0,83 mcg/ml'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaçiçin 4,5 ile 4,8 saat iken, 14-hidroksiklaritromisin için 6,9 ile 8,7 saattir. Kararlı durumda14-hidroksiklaritromisin düzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz veklaritromisin ve hidroksillenmis metabolitinin görünür yarılanma ömürleri daha yüksekdozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

17 / 22

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler, klaritromisinin oral dozlardan sonra beyinomurilik sıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardakikonsantrasyonlar, serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serumkonsantrasyonlarından örnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku	Serum
Doku Tipi	(mcg/g)	(mcg/ml)
Bademcik	1,6	0,8
Akciğer	8,8	1,7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile ana metaboliti 14-OH klaritromisin, yaklaşık 0,6 mcg/ml'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5-6saattir. Her 12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pikkonsantrasyonları, biraz daha yüksektir (1mcg/ml'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 7 saattir. Her iki dozda da, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarınagenellikle 2 - 3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım, düşük dozlarda atılımın %37,9'undan ve yüksek dozlarda %46,0'ındansorumludur. Fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla %40,2 ve %29,1'inden sorumludur(bunlar arasında sadece tek bir dışkı örneğinde atılım oranı %14,1 olan bir kişi debulunmaktadır).

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber, klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirginolduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz250 mg klaritromisin verildikten sonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri veklaritromisinin sistemik klerensi yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık,14-OH metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olgularıngrubunda belirgin ölçüde daha düşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolikklerensindeki bu azalma, ana ilacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte vesonuçta ana ilaç için, karaciğer yetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlıdurum düzeyleri ortaya çıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğeryetmezliği olan ama böbrek fonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerekolmadığını göstermektedir.

18 / 22

Böbrek Yetmezliği: B

öbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, Cmaks ve Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim veüriner atılım düşüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğununderecesi ile orantılıdır; böbrek bozukluğu ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır(Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensikreatinin klerensiyle korele edildiginde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlaradayanarak klaritromisinle ilgili etkilerin, bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkiliolduğuna karar verilmiştir.

Mycobacterium AviumEnfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durumkonsantrasyonları, sağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacteriumavium

enfeksiyonlarını tedavi etmek için gerekli olabilen daha yüksek dozlardaklaritromisin konsantrasyonları çok daha yüksek olabilir. Günde iki doza bölünmüş olarak1000 ve 2000 mg/gün alan erişkin HIV enfeksiyonlu hastalarda kararlı durum klaritromisinCmax değerleri sırasıyla 2 ile 4 mcg/ml ve 5 ile 10 mcg/ml arasındadır. Bu yüksek dozlardaeliminasyon yarı ömürleri, normal bireylerde olağan dozlarda görülenlere kıyasla uzamışgibi görünmektedir. Bu dozlarda gözlenen daha yüksek plazma konsantrasyonları ve dahauzun eliminasyon yarı ömürleri klaritromisinin doğrusal olmadığı bilinen farmakokinetiğiile uyumludur.

Birlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek basına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol t1/2 için harmonikortalama %34 daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığındaklaritromisinin kararlı durum Cmaks, Cmin ve EAA0-8 değerleri, klaritromisinin plaseboylaverilmesiyle elde edilen değerlere göre sırasıyla %10, %27 ve %15 artış gösterir.

Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonrayaklaşık 25 kat daha yüksektir.

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde, klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat dahayüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare vesıçan çalışmalarında, 5 g/kg vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölenfare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için mümkün olan enyüksek doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfedilecek hiç bir advers etkigörülmemiştir. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35

19 / 22

mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmemiştir. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler klaritromisinedaha duyarlı bulunmuştur.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavigünü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğer olmuştur. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erkenartışlarıyla saptanmıştır. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarınınnormale dönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdir. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjunktival enfeksiyon ve gözyaşıakması sadece köpeklerde görülmüştür. 400 mg/kg/günlük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertikte, Üreme ve Teratojenite: F

ertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Sprague-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatistiksel olarak önemsizinsidansta (yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloniiçindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan ikiçalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 -5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisininbu çok yüksek dozlarına böylesine uzun süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutajenite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi)

20 / 22

kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25mcg/petri veya daha az ilaç konsantasyonlarında hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmamıştır. 50 mcgkonsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum Prejelatinize nişastaMikrokristalin selülozSilikon dioksitPovidonStearik asitMagnezyum stearatTalk

Hidroksipropilmetilselüloz Hidroksipropil selül ozPropilen glikolSorbitan monooleatVanilin

Titanyum dioksit (E171)

Kinolin sarısı (E104)

Sorbik asit

YTÜ Teknopark Apt. No: 1/224 Başakşehir/İstanbulTel : (0212) 429 03 33/34Faks: (0212) 429 03 32

8. RUHSAT NUMARASI

2019/388

21 / 22

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.07.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ