Briviact 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRİVİACT® 50 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Brivarasetam 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (Sığırdan elde edilmiştir.) 97 mg

Laktoz anhidröz (Sığırdan elde edilmiştir.) 96,50 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarı, oval, bir yüzünde 'u50' baskısı bulunan film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Brivarasetam, 16 yaş ve üstündeki erişkin ve adölesan epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ek tedavi olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç dozu, doktorun, potansiyel istenmeyen etkilere karşın nöbet sayısında gereken azalmanın değerlendirmesine göre günde 50 mg veya 100 mg'dır. Doz, sabah bir kezve akşam bir kez olmak üzere, iki eşit doza bölünerek uygulanmalıdır. Hastanın bireysel yanıtıve tolerabilitesine göre doz aralığı günde 50 mg ila 200 mg olarak ayarlanabilir.

Eğer hasta bir veya birden daha fazla dozu almayı unutursa, hastanın hatırlar hatırlamaz tek bir doz alması ve bir sonraki dozu her zamanki sabah veya akşam saatinde alması önerilmektedir.Böylece brivarasetam plazma konsantrasyonunun etkililik düzeyinin altına düşmesi ve aninöbetlerin ortaya çıkması önlenir.

Eğer brivarasetam ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa bunun günlük dozun haftada bir 50 mg azaltılarak kademeli olarak yapılması önerilir. 1 hafta boyunca günde 50 mg brivarasetam iletedaviden sonra, doz günde 20 mg'a düşürülerek son bir haftalık tedavi önerilir.

1

Uygulama şekli:

Oral yoldan sıvı ile bütün halde yutularak uygulanır. Brivarasetam, yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bBkz. Bölüm 5.2). Brivarasetam, mevcut veri bulunmadığından, son dönem böbrek hastalığı olan ve diyalizegiren hastalarda önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Kronik karaciğer hastalarında brivarasetam maruziyeti daha yüksek olmuştur. Günde 50 mg başlangıç dozu düşünülmelidir. Karaciğer yetmezliğinin tüm aşamalarında, 2'ye bölünmüşdozlar halinde uygulanan maksimum 150 mg'lık günlük doz önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik henüz tespit edilmediğinden, brivarasetamın çocuk ve ergenlerde kullanımı önerilmez. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1ve 5.2'de verilmiştir fakat pozolojiye yönelik herhangi bir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

65 yaş ve üzerindeki hastalara ilişkin klinik çalışma sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Brivarasetama veya diğer pirolidon türevlerine veya brivarasetamın içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için, brivarasetam da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlarla (AEİ'ler) tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarınrandomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizi intihar düşüncesi ve davranışıriskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir vemevcut veri brivarasetam için artan risk olasılığını göz ardı etmemektedir.

Hastalar intihar düşüncesi ve davranışları açısından izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. Herhangi bir intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Öncesinde mevcut karaciğer yetmezliği olan hastalarda brivarasetam kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamalarıönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Laktoz intoleransı:

2

Brivarasetam film kaplı tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Farmakodinamik etkileşimler Levetirasetam ile birlikte tedavi:

Klinik çalışmalarda her ne kadar sayı sınırlı olsa da, eşzamanlı levetirasetam alan hastalarda plaseboya karşı brivarasetam için herhangi bir fayda gözlenmemiştir. Herhangi bir ilavegüvenlilik veya tolerabilite endişesi gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Alkol ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllülerde 200 mg tek doz brivarasetam ile 0,6 g/L etanolün sürekli infüzyonu ile gerçekleştirilen bir farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmasında, herhangi birfarmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir, fakat brivarasetam alkolün psikomotor işlev, dikkatve hafıza üzerindeki etkisini neredeyse iki katına çıkarmıştır. Brivarasetamın alkol ile birliktealımı önerilmemektedir.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ajanların brivarasetamın farmakokinetiği üzerindeki etkileri:

In vitro

veriler brivarasetamın düşük etkileşim potansiyeli olduğunu göstermektedir. Brivarasetamın ana dağılım yolağı CYP'ye bağımlı olmayan hidroliz aracılığıyladır. İkinci birdağılım yolağı, CYP2C19'un aracılık ettiği hidroksilasyon içermektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Brivarasetam plazma konsantrasyonları CYP2C19 güçlü inhibitörleri (ör. flukonazol, fluvoksamin) ile eşzamanlı kullanıldığında artabilir, ancak klinik olarak ilişkili CYP2C19-aracılı etkileşim riskinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Rifampisin

Sağlıklı gönüllülerde, güçlü enzim indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulama (5 gün boyunca 600 mg/gün), plazma konsantrasyon eğrisinin altında kalan brivarasetam alanını(EAA) %45 oranında düşürmüştür. Hekimler rifampisin ile tedaviye başlayan veya tedaviyibitiren hastalarda brivarasetam dozunu ayarlamayı dikkate almalıdır.

Güçlü enzim indükleyici AEİ'ler

Güçlü enzim indükleyici AEİ'ler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) ile birlikte uygulandığında Brivarasetam plazma konsantrasyonları azalır, ancak doz ayarlamasına gerekyoktur (Bkz. Tablo 1).

Diğer enzim indükleyiciler

Diğer güçlü enzim indükleyiciler de (St. John's Wort

(Hypericum perforatum,

bilinen adı sarı kantaron^ gibi) brivarasetama sistemik maruziyeti azaltabilir. Bu yüzden, St. John's Wort iletedaviye başlanırken veya tedavi bırakılırken dikkatli olunmalıdır.

Brivarasetamın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:

Günde 50 veya 150 mg brivarasetam alımı midazolamın (CYP3A4 ile metabolize edilmiş) EAA'sını etkilememektedir. Klinik olarak ilişkili CYP3A4 etkileşimleri riskinin düşük olduğudüşünülmektedir.

3

In vitroIn vitroIn vivoin vivovitroIn vitro

brivarasetam, en yüksek klinik dozdakiCmaks değerinden 42 kat daha yüksek bir yarı maksimal inhibisyon konsantrasyonuyla OAT3'üinhibe eder. Günde 200mg brivarasetam OAT3 ile taşınan tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonunun artırabilir.

Antiepileptik ilaçlar:

Brivarasetam (50 mg/gün ila 200 mg/gün) ile diğer AEİ'ler arasındaki potansiyel etkileşimler, tüm faz 2-3 çalışmalarından bildirilen plazma ilaç konsantrasyonlarının birleştirilmiş analizindeve plasebo kontrollü faz 2-3 çalışmaların popülasyon farmakokinetik analizinde ve atanmışilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında (belirtilen AEİ'ler için: karbamazepin, lamotrijin, fenitoin vetopiramat) araştırılmıştır. Etkileşimlerin plazma konsantrasyonu üzerindeki etkisi tablo 1'deözetlenmektedir (Artma “|” ile, azalma “j” ile, plazma konsantrasyonu altında kalan alanakarşı zaman eğrisi “EAA” ile ve gözlemlenen maksimum konsantrasyon Cmaks ilegösterilmiştir.).

Tablo 1: Brivarasetam ile diğer AEl'ler arasındaki farmakokinetik etkileşimler

Bir arada uygulanan AEİ AEİ'nin brivarasetam plazma konsantrasyonu üzerindeki etkisi Brivarasetamın AEİ plazma konsantrasyonu üzerindekietkisi Karbamazepin EAA %29 j Cmaks 13 % j Doz ayarlanmasına gerek yoktur. Karbamazepin - Yoktur Karbamazepin - epoksit |(Aşağıdaki bölüme bakınız.) Doz ayarlanmasına gerek yoktur. Klobazam Veri bulunmamaktadır Yoktur Klonazepam Veri bulunmamaktadır Yoktur Lakozamid Veri bulunmamaktadır Yoktur Lamotrijin Yoktur Yoktur Levetirasetam Yoktur Yoktur Okskarbazepin Yoktur Yoktur (monohidroksi türevi, MHD) Fenobarbital EAA %19 j Doz ayarlanmasına gerek yoktur. Yoktur

4

Fenitoin EAA %21 | Doz ayarlanmasına gerek yoktur. Yoktur a EAA %20 t a Cmaks %20 t Pregabalin Veri bulunmamaktadır Yoktur Topiramat Yoktur Yoktur Valproik asit Yoktur Yoktur Zonisamid Veri bulunmamaktadır Yoktur

a Brivarasetamın 400 mg/gün'lük supraterapötik doz uygulamasını içeren bir çalışma baz alınmıştır.

Karbamazepin

Brivarasetam, orta kuvvetli, tersinebilir bir epoksit hidrolaz inhibitörü olup karbamazepinin aktif metaboliti olan karbamazepin epoksit konsantrasyonunda artışa neden olur. Kontrollüçalışmalarda, karbamazepin epoksit plazma konsantrasyonu 50 mg/gün, 100 mg/gün ve 200mg/gün brivarasetam dozlarında düşük bir değişkenlik ile sırasıyla ortalama %37, %62 ve %98artış göstermiştir. Güvenlilik riski gözlenmemiştir. Brivarasetam ve valproatın karbamazepinepoksitin EAA'sı üzerinde ilave bir etkisi yoktur.

Oral kontraseptifler:

Brivarasetamın (100 mg/gün) etinil estradiol (0,03 mg) ve levonorgestrel (0,15 mg) içeren bir oral kontraseptif ile bir arada uygulanması her iki maddenin de farmakokinetiğinietkilememiştir. Brivarasetam 400 mg/gün dozunda (önerilen günlük maksimum dozun iki katı)etinil estradiol (0,03 mg) ve levonorgestrel (0,15 mg) içeren bir oral kontraseptif ile birlikteuygulandığında, ovülasyon baskılama üzerinde herhangi bir etki olmaksızın östrojen veprogestin EAA değerlerinde sırasıyla %27 ve %23'lük bir azalma gözlenmiştir. Endojenbelirteçler estradiol, progesteron, luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH),seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG)'nin konsantrasyon-zaman profillerinde genel olarakbir değişiklik olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda brivarasetam ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir (Bkz. GebelikDönemi)

Eğer hasta hamile kalmaya karar verirse, brivarasetam kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

5

Epilepsi ve genel olarak antiepileptik ilaçlara ilişkin risk

Tüm antiepileptik ilaçlar için, tedavi gören epilepsili kadınların çocuklarında malformasyon prevalansının, genel popülasyonda görülen yaklaşık %3'lük orandan iki ila üç kat daha fazlaolduğu gösterilmiştir. Tedavi gören popülasyonda malformasyonlardaki artış politerapi ile notedilmiştir, ancak, tedavinin ve/veya altta yatan rahatsızlığın sorumlu olduğuna dair kapsamaçığa kavuşturulmamıştır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi hastalığın şiddetlenmesine nedenolabilir, bu da anne ve fetüse zarar verebilir.

Brivarasetama ilişkin risk

Brivarasetamın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. İnsanlarda plasenta yoluyla geçiş konusunda herhangi bir veri bulunmamaktadır, fakat brivarasetamın sıçanlardaplasentaya kolaylıkla geçtiği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). insanlardaki potansiyel riskbilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlardaherhangi bir teratojenik etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Klinik çalışmalarda, brivarasetam ek tedavi olarak kullanılmıştır ve karbamazepin ile birlikte kullanıldığında aktif metabolit karbamazepin-epoksitin konsantrasyonunda doza bağlı bir artışaneden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.5). Bu etkinin gebelikteki klinik önemini saptamak için yeterliveri mevcut değildir.

Önleyici tedbir olarak, brivarasetam klinik açıdan gerekli olmadıkça (brivarasetamın anne için olası yararları, fetüs üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir) gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Brivarasetamın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlarla yürütülen çalışmalar brivarasetamın anne sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İlacın anne için faydasıdikkate alınarak emzirmenin kesilmesi veya brivarasetam ile tedavinin kesilmesine dair kararverilmelidir. Brivarasetam ile karbamazepinin birlikte kullanılması durumunda, anne sütündesalgılanan karbamazepin-epoksit oranı artabilir. Bunun klinik açıdan önemini saptamak içinyeterli veri mevcut değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Brivarasetamın insanlardaki fertilite üzerine etkisi bilinmemektedir. Sıçanlarda brivarasetamın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Brivarasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör ya da orta derecede etkisi vardır. Bireysel hassasiyetteki olası farklılıklardan dolayı, bazı hastalarda somnolans, sersemlik hissive santral sinir sistemi (SSS) ile ilişkili diğer belirtiler görülebilir.

Bu nedenle, bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, brivarasetamın bu beceriler üzerindeki etkilerine alışana kadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makinekullanmaları önerilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Epilepsili hastalarda gerçekleştirilen kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda, 2388 gönüllüye brivarasetam verilmiş, bu gönüllülerden 1740'ı > 6 ay, 1363'ü > 12 ay, 923'ü >24 ay ve 569'u> 60 ay (5 yıl) süreyle tedavi edilmiştir.

6

Brivarasetam tedavisi ile en sık bildirilen (>%10) advers reaksiyonlar; somnolans (%14,3) ve sersemlik hissidir (%11,0). Bunlar genel olarak hafif ila orta şiddetlidir. Somnolans veyorgunluk (%8,2) dozun arttırılmasıyla birlikte daha yüksek insidansta bildirilmiştir. Tedavininilk 7 gününde bildirilen advers reaksiyonların türleri, toplam tedavi döneminde bildirilenlerlebenzer olmuştur.

Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı, brivarasetama randomize edilen hastalar arasında 50 mg/gün, 100 mg/gün ve 200 mg/gün dozlarında sırasıyla %3,5, %3,4 ve%4.0 ve plaseboya randomize edilen hastalarda ise %1,7 bulunmuştur. Brivarasetam iletedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon sersemlik hissi (%0,8) vekonvülsiyondur (%0,8).

Advers reaksiyonların listesi:

Brivarasetam klinik çalışmaları güvenlilik veri tabanının tümü değerlendirilerek belirlenmiş advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklıklarına göre listelenmiştir.

Sıklıklar MedDRA sınıflamasına göre şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000),çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Grip

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Tip I aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, anksiyete, uykusuzluk, irritabilite

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, psikotik bozukluk, agresyon, ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik hissi, somnolans Yaygın: Konvülsiyon, vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, kabızlık

7

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonları ile ilgili açıklamalar:

Nötropeni brivarasetam hastalarının %0,5'inde (6/1099) ve plasebo hastalarının %0'ında (0/459) bildirilmiştir. Bu hastalardan dördü, başlangıçta düşük nötrofil sayısına sahiptir vebrivarasetam tedavisine başlandıktan sonra nötrofil sayısında ilave bir düşüş yaşamışlardır. 6nötropeni vakasının hiçbiri, özel bir tedavi gerektirecek ya da brivarasetam tedavisininkesilmesine neden olacak kadar ağır olmamıştır ve hiçbirinde buna bağlı enfeksiyon ortayaçıkmamıştır.

İntihar düşüncesi brivarasetam hastalarının %0,3'ünde (3/1099) ve plasebo hastalarının %0,7'sinde (3/459) bildirilmiştir. Epilepsi hastalarıyla yürütülen kısa süreli brivarasetam klinikçalışmalarında herhangi bir intihar ya da intihar girişimi vakası olmamıştır ancak açık etiketliuzatma çalışmalarında her ikisi de bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Erken (Tip I) aşırı duyarlılığı düşündüren reaksiyonlar, klinik geliştirme esnasında az sayıdaki (9/3022) brivarasetam hastası için bildirilmiştir.

Açık etiketli uzatma çalışmaları:

Açık etiketli uzatma çalışmalarındaki (8 yıla kadar) güvenlilik profili, kısa süreli plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenen güvenlilik profili ile benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

1 ay - 16 yaş arası çocuklar için açık etiketli çalışmalardan elde edilen güvenlilik verileri sınırlıdır. Bir farmakokinetik çalışmada ve ilgili takip çalışmasında, 152 çocuğun tamamı (1 ayila 16 yaş) brivarasetam ile tedavi edilmiştir. Elde edilen sınırlı verilere göre, araştırıcıtarafından en sık raporlanan, ilaç bağlantılı olduğu düşünülen advers olaylar somnolans (%10),iştah azalması (%8), yorgunluk (%5) ve kilo kaybı (%5) olmuştur. Güvenlilik profili yetişkinleriçin bilinen profil ile uyumlu gözükmektedir. Sinirsel gelişim ile ilgili herhangi bir veribulunmamaktadır. Mevcut durumda, yenidoğanlarla ilgili klinik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerin 130'u brivarasetam faz 2/3 geliştirme programına kaydolmuştur (44'ü epilepsi hastasıdır.), 100'ü 65-74 yaş, 30'u ise 75-84 yaş aralığındadır. Yaşlı hastalardakigüvenlilik profili daha genç yetişkin hastalarda gözlenen ile benzer görünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

İnsanlarda brivarasetam doz aşımına ilişkin sınırlı klinik veri mevcuttur. 1400 mg'lık tek doz brivarasetam alan sağlıklı bir gönüllüde somnolans ve sersemlik hissi bildirilmiştir.

Tedavi:

8

Brivarasetam ile doz aşımının spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri içermelidir. Brivarasetamın %10'undan azı idrarla atıldığından,hemodiyalizin brivarasetam klirensini önemli derecede artırması beklenmez (Bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiepileptikler, Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX23

Etki mekanizması:

Brivarasetam, nöronlarda ve endokrin sistem hücrelerinde presinaptik seviyede bulunan, transmembran bir glikoprotein olan sinaptik vezikül protein 2A (SV2A) için yüksek ve selektifafinite gösterir. Bu proteinin kesin rolü hala açıklanmayı beklese de nörotransmitterlerinekzositozunu düzenlediği gösterilmiştir. SV2A'ya bağlanmanın, brivarasetamın antikonvülsanaktivitesinin ana mekanizması olduğu kabul edilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Brivarasetamın parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisindeki etkililiği, 16 yaş ve üzeri gönüllüler ile gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, sabit dozlu, çok merkezli3 çalışmada tespit edilmiştir. Çalışmalarda, günlük brivarasetam dozu 5 ila 200 mg/günarasında değişmiştir. Tüm çalışmalarda 8 haftalık bir başlangıç dönemi ve bunu takiben doztitrasyonu gerekmeksizin 12 haftalık tedavi süresi uygulanmıştır. 1558 hasta çalışma ilacı almışolup bunlardan 1099'u brivarasetam kullanmıştır. Çalışmaya dahil olma kriteri, hastaların birveya iki eşzamanlı AEİ ile tedavisine rağmen kontrol sağlanamamış parsiyel başlangıçlınöbetlerinin olması gerekliliğidir. Başlangıç döneminde hastaların en az 8 parsiyel başlangıçlınöbet geçirmiş olması gerekmektedir. Faz 3 çalışmalarının birincil sonlanım noktaları, parsiyelbaşlangıçlı nöbet sıklığında plaseboya karşı yüzde azalma ile parsiyel başlangıçlı nöbetsıklığında başlangıçtan itibaren %50 azalmaya bağlı %50 yanıt veren oranıdır.

Çalışmanın başlama zamanında en yaygın olarak kullanılan AEİ'ler karbamazepin (%40,6), lamotrijin (%25,2), valproat (%20,5), okskarbazepin (%16,0), topiramat (%13,5), fenitoin(%10,2) ve levetirasetam (%9,8) olmuştur. Bu 3 çalışmada medyan başlangıç nöbet sıklığı 28gün başına 9 nöbet şeklindedir. Hastaların ortalama epilepsi süresi yaklaşık olarak 23 yıldır.

Etkililik sonuçları Tablo 2'de özetlenmektedir. Genel olarak, brivarasetam, 50 mg/gün ile 200 mg/gün doz aralığında 16 yaşın üzerindeki hastalarda parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ektedavisinde etkili olmuştur.

9

Tablo 2: 28 gün başına parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığı için başlıca etkililik sonuçları

Çalışma Plasebo Brivarasetam * İstatistiksel olarak anlamlı (p-değeri) 50 mg/gün 100 mg/gün 200 mg/gün Çalışma N01253(1) n = 96 n = 101 %50 yanıt veren oranı 16,7 32,7* (p=0,008) Plaseboya göre yüzde azalma (%) NA 22,0* (p=0,0040) Çalışma N01252(1) n = 100 n = 99 n = 100 %50 yanıt veren oranı 20,0 27,3 (p=0,372) 36,0(2) (p=0,023) Plaseboya göre yüzde azalma (%) NA 9.2 (p=0,274) 20.5(2) (p=0,010) Çalışma N01358 n = 259 n = 252 n = 249 %50 yanıt veren oranı 21,6 38,9* (p<0,001) 37,8* (p<0,001) Plaseboya göre yüzde azalma (%) NA 22,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001) n = çalışma ilacından en az bir doz almış o an randomize edilmiş hastalar

~

Çalışılmamış doz * İstatistiksel olarak anlamlıNA Uygulanabilir değildir

(1) Hastaların yaklaşık %20'si eşzamanlı levetirasetam tedavisindedir

(2) N01252 için birincil sonuç, ardışık test prosedürüne göre istatistiksel anlamlılığaulaşmamıştır. 100 mg/gün dozu nominal olarak anlamlı olmuştur.

Klinik çalışmalarda, nöbet sıklığında plaseboya karşı azalma 100 mg/gün'lük dozda 50 mg/gün'lük dozda olduğundan daha yüksek olmuştur. Somnolans ve yorgunluğun insidansındadoza bağlı artışlar dışında brivarasetam 50 mg/gün ile 100 mg/gün'ün güvenlilik profili, uzundönem kullanımda SSS bağlantılı advers olaylar dahil, benzer olmuştur.

Şekil 1'de üç çalışmada 28 gün başına parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığında başlangıca göre azalma sıklığı kategorisine göre hasta yüzdeleri (eşzamanlı levetirasetam alan hastalar hariç)gösterilmektedir. Parsiyel başlangıçlı nöbetlerde %25'in üzerinde artışı olan hastalar solda

10

“daha kötü” ifadesi ile gösterilmektedir. Parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığında başlangıca göre yüzde azalmada iyileşme gösteren hastalar en sağdaki 4 kategoride gösterilmektedir. Nöbetsıklığında en az %50 azalma gösteren hastaların yüzdeleri plasebo, 50 mg/gün, 100 mg/gün ve200 mg/gün için sırasıyla %20,3, %34,2, %39,5 ve %37,8 olmuştur.

Şekil 1: Üç çift kör pivot çalışmada 12 hafta boyunca brivarasetam ve plasebo için nöbet yanıtı kategorisine göre hastaların yüzdesi

Üç pivot çalışmanın birleştirilmiş analizinde, 50 mg/gün ila 200 mg/gün doz aralığında, indükleyici olan veya indükleyici olmayan AEİ'ler ile kombine edildiğinde brivarasetamınetkililiğinde (%50 yanıt veren oranı olarak ölçülmüştür.) herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.Klinik çalışmalarda 50 mg/gün, 100 mg/gün ve 200 mg/gün'lük brivarasetam dozunu alanhastaların sırasıyla %2,5'i (n=4/161), %5.1'i (n=17/332) ve %4.0'ı (N=10/249) 12 haftalıktedavi dönemi süresince nöbetsiz kalmışken bu oran plasebo için %0,5 (n=2/418) olmuştur.

Başlangıçta brivarasetam ile tedavi edilen tip IC nöbeti (sekonder jeneralize tonik-klonik nöbet) olan hastalarda, 28 günde nöbet sıklığındaki medyan yüzde azalmada iyileşme gözlenmiştir(Plasebo alan %33,3'lük (n=115) hastaya karşılık, hastaların %66,6'sı (n=62), %61,2'si(n=100) ve %82,1'si (n=75), sırasıyla 50 mg/gün, 100 mg/gün ve 200 mg/gün brivarasetamalmıştır.). Brivarasetamın monoterapideki etkililiği belirlenmemiştir. Brivarasetamınmonoterapi olarak kullanımı önerilmemektedir.

Levetirasetam ile tedavi:

İki randomize plasebo kontrollü faz 3 çalışmasında levetirasetam hastaların yaklaşık %20'sinde eşzamanlı AEİ olarak uygulanmıştır.

Her ne kadar gönüllü sayısı sınırlı olsa da, eşzamanlı levetirasetam alan hastalarda plaseboya karşı brivarasetam için herhangi bir fayda gözlenmemiştir, bu durum SV2A bağlanma noktasıiçin bir yarış olduğunu gösterebilmektedir. Herhangi bir ek güvenlilik veya tolerabilite ile ilgilibulgu gözlenmemiştir.

Üçüncü bir çalışmada önceden tanımlanmış olan analiz, önceden levetirasetam maruziyetinin söz konusu olduğu hastalarda 100 mg/gün ve 200 mg/gün dozlarında plaseboya karşı etkililiği

11

ortaya koymuştur. Bu hastalarda levetirasetam-naif hastalara kıyasla daha düşük etkililik gözlenmesinin nedeni, önceden daha fazla AEİ kullanılmış olması ve başlangıç nöbet sıklığınındaha fazla olması olabilir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Üç pivot, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada 65 ile 80 yaş arası 38 yaşlı hasta yer almıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, etkililiğin daha genç hastalardaki ile benzer olduğu görülmüştür.

Açık etiketli uzatma çalışmaları:

Tüm çalışmalardan randomize çalışmaları tamamlayan hastaların %81,7'si uzun süreli açık etiketli çalışmalara alınmıştır. Randomize çalışmalara girişten itibaren, 6 ay süreylebrivarasetam kullanan hastaların %5,3'ünde (n=1500) nöbetsizlik sağlanırken bu oran 12 ay(n=1188) ve 24 ay (n=847) için brivarasetam uygulanan hastalarda sırasıyla %4,6 ve %3,7olmuştur. Ancak, hastaların yüksek bir oranı (%26) açık etiketli çalışmalara etkisizlik nedeni iledevam etmediği için, seçim yanlılığı oluşmuş olabilir, çünkü çalışmada kalan hastalardakiyanıt, çalışmadan zamanından önce ayrılan hastalardan daha iyi olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Brivarasetamın pediyatrik hastalardaki etkililiği ve tolerabilitesi henüz belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2). Brivarasetam bu hastalarda kısa dönemli açık etiketli farmakokinetik bir çalışmave 1 ay ila 16 yaş arasındaki 152 gönüllüde devam eden açık etiketli uzatma çalışması iledeğerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Brivarasetam film kaplı tabletler, oral çözelti ve intravenöz enjeksiyonluk çözelti aynı eğri altı alan (EAA) profilini gösterir, ancak intravenöz uygulamadan sonra maksimum plazmakonsantrasyonu biraz daha yüksektir. Brivarasetam, hasta içi ve hastalar arası düşükdeğişkenlik ile doğrusal ve zamana bağlı olmayan farmakokinetik özellikler sergiler ve tamemilim, proteine çok düşük oranda bağlanma, kapsamlı biyotransformasyon sonrasında renalatılım ve farmakolojik açıdan inaktif metabolit özelliklerine sahiptir.

Emilim:

Brivarasetam oral uygulamadan sonra, hızla ve tamamen emilir ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %100'dür. Tabletler yiyecek ile alınmadığında medyan tmaks değeri 1 saattir(tmaks aralığı 0,25 saat ila 3 saattir).

Yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikte uygulanması sonucunda brivarasetamın emilim oranı (medyan tmaks:3 saat) ve maksimum plazma konsantrasyonunu azaltmıştır (%37 daha az)ancak emilim miktarında değişiklik olmamıştır.

Dağılım:

Brivarasetam plazma proteinlerine zayıf derecede bağlanır (<%20). Dağılım hacmi 0,5 L/kg olup bu değer toplam vücut suyundakine yakındır.

Lipofilisite (Log P) özelliği sayesinde brivarasetam yüksek hücre membranı geçirgenliğine sahiptir.

12

Biyotransformasyon:

Brivarasetam primer olarak amid kısmının, karşılık gelen karbosiklik asidini oluşturacak şekilde hidrolizi yoluyla metabolize olur (eliminasyonun yaklaşık %60'ı) ve ikincilmetabolizasyon yolu propil yan zincire hidroksilasyonu (eliminasyonun yaklaşık %30'u) içerir.Amid kısmının karbosiklik asit metabolitine (idrarda dozun %34'ü) hidrolizini hepatik veekstra-hepatik amidaz destekler.

In vitroIn vivo

koşullarda, etkisiz CYP2C19 mutasyonlarına sahipgönüllülerde hidroksi metabolitinin üretimi 10 kat azalırken brivarasetam düzeyi, mutasyonlualellerden bir veya ikisine sahip insanlarda %22 veya %42 oranında artar. Üç metabolitfarmakolojik açıdan aktif değildir.

Eliminasyon:

Brivarasetam primer olarak metabolizma ve idrarda atılım ile elimine olur. Metabolitler dahil, dozun %95'inden fazlası, alındıktan sonraki 72 saat içinde idrarla atılır. Dozun %1'inden azıfeçes ile atılır ve brivarasetamın %10'undan azı idrarda değişmemiş şekilde atılır. Terminalplazma yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 9 saattir. Hastalardaki total plazma klirensi 3,6 L/saat olaraktahmin edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

10 mg ila en az 600 mg'a kadar farmakokinetik doz orantılıdır.

İlaçlar ile etkileşim:

Brivarasetam renal atılım, CYP aracılı olmayan hidroliz ve CYP aracılı oksidasyon gibi birçok yolak ile vücuttan atılır.

In vitro

koşullarda brivarasetam, insan P-glikoproteininin (P-gp), çokluilaç rezistans proteinleri (MRP) 1 ve 2'nin, ve muhtemelen organik anyon taşıyıcı polipeptid1B1 (OATP1B1) ve OATP1B3'ün substratı değildir.

In vitro

miktar tayinleri brivarasetamın dispozisyonunun CYP inhibitörleri (ör. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 ve 3A4) tarafından önemli derecede etkilenmemiş olması gerektiğini göstermiştir.

In vitroIn vitro,Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrikpopülasyon (65 yaş ve üzeri):

Günde iki kez uygulanan 400 mg brivarasetam/gün dozunun kullanıldığı yaşlı gönüllülerdeki (65 ila 79 yaş; kreatinin klirensi 53 ila 98 ml/dk/1,73 m²) bir çalışmada, brivarasetamın plazmayarılanma ömrü 65-75 yaş ve >75 yaş gruplarında sırasıyla 7,9 saat ve 9,3 saat bulunmuştur.Brivarasetamın kararlı durum plazma klirensi, genç sağlıklı erkek gönüllülere (0,83 ml/dk/kg)kıyasla benzerdir (0,76 ml/dk/kg) (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk/1,73 m2 olan ve diyaliz gerektirmeyen) olan gönüllüler ile gerçekleştirilen bir çalışmada, brivarasetamın plazma EAA değerininsağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında bir miktar daha artmış olduğu (+%21), asit, hidroksive hidroksiasit metabolitlerinin EAA değerlerinin ise sırasıyla 3, 4 ve 21 kat artış gösterdiğibelirlenmiştir. Aktif olmayan bu metabolitlerin renal klirensi 10 kat azalmıştır. Klinik dışı

13

çalışmalarda hidroksiasit metaboliti herhangi bir güvenlilik endişesi ortaya koymamıştır. Brivarasetam hemodiyalize giren hastalarda çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu (Child-Pugh derece A, B ve C) olan gönüllülerle gerçekleştirilen bir farmakokinetik çalışmada, benzer özelliklere sahip sağlıklı gönüllülere kıyasla hastalığınşiddetinden bağımsız olarak brivarasetam maruziyetinde benzer artışlar olduğu gösterilmiştir(%50, %57 ve %59) (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Brivarasetam oral çözelti uygulanan 1 ay - 16 yaş arası 99 gönüllüyü içeren bir farmakokinetik çalışmada plazma konsantrasyonlarının tüm yaş gruplarında dozla orantılı olduğugösterilmiştir. Popülasyon farmakokinetiği modellemesi günde iki kez 2,0 mg/kg dozunun,günde iki kez 100 mg alan yetişkinlerdeki ile aynı kararlı durum ortalama plazmakonsantrasyonunu sağladığını göstermiştir.

Cinsiyet:

Brivarasetamın farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı klinik olarak ilişkili herhangi bir fark bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı:

46 kg ila 115 kg vücut ağırlığı aralığında kararlı durum plazma konsantrasyonunda %40'lık düşüş olduğu tahmin edilmiştir. Ancak, bu farkın klinik olarak bağlantılı olduğudüşünülmemektedir.

Irk:

Epilepsi hastalarının bir popülasyon farmakokinetiği modellemesinde; brivarasetamın farmakokinetiği ırktan (Beyaz, Asyalı) anlamlı ölçüde etkilenmemiştir. Diğer etnikkökenlerden olan hastaların sayısı sınırlıdır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

EC50 değerinin (maksimum etkinin %50'sine denk kalan brivarasetam plazma konsantrasyonu) 0,57 mg/L olduğu tahmin edilmektedir. Bu plazma konsantrasyonu günlük 50mg brivarasetam maruziyetinden sonra elde edilen medyan değerin biraz üstündedir. Sonrakinöbet sıklığı azalması, dozun 100 mg/gün'e çıkarılması ile elde edilmekte ve 200 mg/gündozunda platoya ulaşmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi çalışmalarındaki baskın etkiler SSS ile ilişkilidir (başlıca geçici SSS depresyonu ve spontan lokomotor aktivitede azalma), ve 2 mg/kg olan farmakolojik aktiviteyesahip dozun katlarında (>50 kat) görülmüştür. Öğrenme ve hafıza fonksiyonunuetkilenmemiştir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak tekrarlanan doz toksikoloji köpek çalışmalarında, klinik plazma eğri altı alanına benzer maruziyette görülen bulgular, hepatotoksik etkilerdir(başlıca porfiri). Buna rağmen, brivarasetam ve yapısal olarak benzer bir birleşik için toplanantoksikolojik veriler, köpeklerin karaciğerindeki değişikliklerin insanlardaki ile ilişkili olmayanbir mekanizma ile geliştiğini göstermektedir. Klinik eğri altı alan maruziyetinden 5 ila 42 katfazla maruziyet düzeyinde kronik brivarasetam uygulamasından sonra sıçanlarda vemaymunlarda herhangi bir advers karaciğer değişikliği görülmemiştir. Maymunlarda SSS

14

belirtileri (yere yığılma, denge kaybı, sakarlıklar) klinik Cmaks'ın 64 kat üzerinde meydana gelmiştir ve bu etkiler zamanla daha az görünür olmuştur.

Genotoksisite çalışmalarında herhangi bir mutajenik veya klastojenik aktivite saptanmamıştır. Karsinojenisite çalışmaları sıçanlarda herhangi bir onkojenik potansiyel göstermemiştir ancakerkek farelerde hepatoselüler tümörlerin insidansındaki artışın, kemirgenlere özgü olduğubilinen bir fenomen olan fenobarbiton benzeri karaciğer enzimi indüksiyonu ile bağlantılıgenotoksik olmayan etki modunun bir sonucu olduğu düşünülmektedir.

Brivarasetam sıçanlarda ya da tavşanda erkek veya dişi fertilitesini etkilememiştir ve herhangi bir teratojenik potansiyel göstermemiştir. Tavşanlarda, önerilen maksimum doz ile ulaşılanklinik EAA maruziyet seviyesinden 8 kat fazla maruziyet seviyesinde (brivarasetam maternaltoksik dozunda) embriyotoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, brivarasetamın plasentaya kolaycageçtiği, emziren sıçanlardamaternal plazma seviyesi konsantrasyonlarına benzer

konsantrasyonlarda süte atıldığı gösterilmiştir.

Brivarasetam sıçanlarda bağımlılık potansiyeli göstermemiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları

Genç sıçanlarda önerilen maksimum doz ile ulaşılan klinik EAA maruziyet seviyesinin 6 ila 15 katında brivarasetam maruziyetleri, gelişimsel advers etkilere (yani mortalite, klinik belirtiler,vücut ağırlığında azalma ve beyin ağırlığında azalma) neden olmuştur. SSS işlevi,nöropatolojik ve beyin histopatolojik muayenelerinde herhangi bir advers etki olmamıştır. Gençköpeklerde klinik EAA'nın 6 katı maruziyet seviyesinde brivarasetam indüklü değişiklikleryetişkin hayvanlarda gözlenenler ile benzerdir. Standart gelişimsel veya olgunlaşma sonlanımnoktalarında herhangi bir advers etki olmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (Sığırdan elde edilmiştir.)

Betadeks

Laktoz anhidröz (Sığırdan elde edilmiştir.) Magnezyum stearat

Film kaplama ajanı Opadry II85F38197 Sarı

Polivinil alkolTitanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350 Talk

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

15

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

48 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PCTFE - Alüminyum blister ambalajda 56 film kaplı tablet bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma A.Ş.

Palladium Tower, Barbaros Mah. Kardelen Sokak,

No:2 Kat:24/80 34746 Ataşehir, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/954

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16