Bikaramin Cold 100mg/5ml+15mg/5ml+1mg/5ml Şurup Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BİKARAMİN COLD 100mg/5ml+15mg/5ml+1mg/5ml ŞURUP

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her 5 ml (1 ölçek) şurup

Etkin madde:

İbuprofen 100mg

Psödoefedrin Hidroklorür 15mg

Klorfeniramin Maleat 1mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz 2400mg

^Sorbito 350mg

Sodyum bikarbonat 60_mg

Sodyum siklamat 120_mg

Sodyum karboksimetil selüloz 30_mg

Sodyum hidroksit _{11 mg}

Sodyum benzoat 5,25 mg

Maltitol 400mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Şurup

Açık sarı renkte, aromatik kokulu (tutti frutti) berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Soğuk algınlığı, grip, sinüzit ve diğer üst solunum yolu enfeksiyonları ile birlikte görülen ateş, burun akıntısı ve nazal konjesyon içeren semptomların giderilmesi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ateş tedavisi: Antipiretik etkisi yaklaşık 6-8 saat kadar devam eder. Daha yüksek dozların kullanılması bu süreyi uzatmaz. Doz miktarları aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

En fazla 5 gün kullanılmalıdır.

	5mg/kg Ateş< 39,2°C		10mg/kg Ateş> 39,2°C
YAŞ	mg	Ölçek	mg	Ölçek
6-8 yaş	125	1 1/4	250	2 1/2
9-10 yaş	150	1 1/2	300	3
11-12 yaş	200	2	400	4

12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde günde 3 - 4 kez 1 - 2 ölçek kullanılır. 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

1 / 20

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gerekli olan en düşük etkin dozun en kısa

sürede kullanılması ile en aza indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozuk olan kişilerde kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

60 yaş üzerindeki bireylerde ibuprofene bağlı mide kanaması riski artmaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda BİKARAMİN COLD kullanımı kontrendikedir:

• Etkin maddelere, ilacın diğer bileşenlerine veya diğer adrenerjik ilaçlara karşı aşırı duyarlılığıolanlarda

• Şiddetli hipertansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastalıklar ya da şiddetli koroner arterhastalığı olanlarda

• Monoamin oksidaz inhibitörleri ile tedavi olanlarda (BİKARAMİN COLD kullanımındanönceki 14 gün içinde MAOİ (bir antibakteriyel olan furazolidon dahil)/RIMA almış ve/veyaalmaya devam eden hastalarda) kontrendikedir. Psödoefedrin ve bu tip bir ilacın aynızamanda kullanılması kan basıncında yükselmeye neden olabilir.

• Diğer sempatomimetik ilaçlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcı ilaçlar ya da amfetamin benzeripsikostimülanlar) ve beta-blokörlerle birlikte kullanım

• 6 yaş altı çocuklarda

• Hamileliğin son 3 ayında

• Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda

• Kanama eğiliminde artış olanlarda

• Daha önce aspirin veya diğer NSAİİ'ler ile astım, rinit, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonugelişmiş olanlarda

• Önceki bir NSAİİ tedavisine bağlı gastrointestinal kanama ya da perforasyon öyküsübulunanlarda

• Önceden geçirilmiş veya halen aktif ülseratif kolit, Crohn hastalığı, rekürran peptik ülser veyagastrointestinal kanaması (iki ya da daha fazla kanıtlanmış, belirgin ülserasyon ya da kanamaepisodu şeklinde tanımlanan) olanlarda

• Koroner arter bypass cerrahisi öncesi veya sonrası dönemde

• Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA Sınıf IV)

• Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda

• Hipertiroidizm

• Diabetes mellitus olanlarda

• Feokromositoma

• Glokomu olanlarda

• Prostat hipertrofisi olanlarda

2 / 20

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İbuprofen:_

Kardiyovasküler (KV) risk

- NSAİİ'ler ölümcül olabilecek KV trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskindeartışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. KV hastalığı olan veyaKV hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

- BİKARAMİN COLD koroner arter by-pass cerrahisi öncesi ağrı tedavisinde kontrendikedir.

Gastrointestinal (GI) riskler

NSAİİ'ler kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi GI advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı birsemptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler. Yaşlı hastalar ciddi GI etkilerbakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gereken, etkili en düşük doz, en kısa süreyle kullanılarak, en aza indirilebilir (bölüm 4.2'ye ve aşağıdaki gastrointestinal vekardiyovasküler risklere bakınız).

BİKARAMİN COLD bronşiyal astımı olan veya önceden bronşiyal astım geçirmiş olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu gibi hastalarda ibuprofenin bronkospazma nedenolduğu bildirilmiştir.

BİKARAMİN COLD geçmişlerinde peptik ülserasyon ve başka gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalara dikkatli bir şekilde verilmelidir; çünkü bu tablolarda alevlenme olabilir.

Renal, hepatik ya da kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü NSAİİ'lerin kullanımı renal fonksiyonlarda bozulmayla sonuçlanabilir. Bu hastalarda doz mümkün olan endüşük düzeyde tutulmalı ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

BİKARAMİN COLD kalp yetmezliği veya hipertansiyon öyküsüne sahip hastalara dikkatle verilmelidir, çünkü ibuprofen uygulamasıyla ödem olguları bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi BİKARAMİN COLD enfeksiyon belirtilerini maskeleyebilir.

Kardiyovasküler ve serebrovasküler etkiler

Hipertansiyon ve/veya hafif ile orta derecede konjestif kalp yetmezliği hikayesi olan hastaların uygun şekilde izlenmesi ve kendilerine durumlarına ilişkin önerilerde bulunulması gereklidir,çünkü NSAİİ tedavisiyle ilişkili olarak sıvı retansiyonu ve ödem bildirilmiştir.

Kardiyovasküler etkilerKardiyovasküler trombotik olaylar:

Birçok Cox-2 selektif ve selektif olmayan NSAİİ'lerle süresi 3 yılı bulan klinik çalışmalar, fatal olabilecek ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard enfarktüsü ve inme riskinde artışolabileceğini göstermiştir. Cox-2 selektif veya selektif olmayan tüm NSAİİ'lerin benzer riskiolabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan ya da kardiyovasküler hastalık risk faktörü olan hastalardaha yüksek risk altında olabilirler. NSAİİ'lerle tedavi gören hastalarda kardiyovasküler adversolay riskini azaltmak için, mümkün olabilecek en küçük etkin doz ve en kısa tedavi süresi tercihedilmelidir. Önceden herhangi bir kardiyovasküler semptom görülmemiş olsa bile, doktor vehastalar bu tarz advers olayların ortaya çıkmasına karşı alarmda olmalıdır. Hastalar ciddikardiyovasküler olayların işaretleri ve/veya semptomları ve bu tarz advers olaylar gerçekleştiğindeizlenecek adımlar hakkında bilgilendirilmelidir.

3 / 20

NSAİİ'lerle beraber aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımı ile ilintili ciddi kardiyovasküler trombotik olayların riskini hafifleteceğine dair tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. Aspirin veNSAİİ'nin beraber kullanılması, ciddi gastrointestinal yan etkilerin riskini arttırır.

Koroner arter bypass cerrahisi ardından ilk 10-14 gün boyunca ağrı tedavisinde Cox-2 selektif NSAİİ'nin kullanıldığı iki geniş, kontrollü klinik çalışmada miyokard enfarktüsü ve inme görülmesıklığında artış olduğu tespit edilmiştir.

Hipertansiyon:

BİKARAMİN COLD dahil NSAİİ'ler hipertansiyon hastalığının başlamasına ya da önceden bulunan hipertansiyon hastalığının kötüleşmesine yol açabilir. Her iki şekilde de kardiyovaskülerolayların görülme sıklığının artmasına yol açabilirler. Tiazid ya da loop diüretikleri alan hastalarNSAİİ kullanırken bu tedavilere cevap verme oranları düşebilir.

BİKARAMİN COLD da dahil NSAİİ'ler hipertansiyon hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi süresince kan basıncı yakından takip edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem bildirilmiştir. Sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği olan hastalarda BİKARAMİN COLD dikkatli kullanılmalıdır.

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, bilinen iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar sadece dikkatli birdeğerlendirmeden sonra ibuprofen ile tedavi edilmelidir. Benzeri bir değerlendirme,kardiyovasküler olaylara yönelik risk faktörleri (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetesmellitus, sigara) olan hastalarda uzun dönemli bir tedaviyi başlatırken de yapılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler, ülserasyon, kanama ve perforasyon riski

BİKARAMİN COLD da dahil NSAİİ'ler enflamasyon, kanama, ülserasyon ve mide, ince veya kalın bağırsak perforasyonu gibi fatal olabilecek ciddi gastrointestinal advers etkilere yolaçabilirler. Bu advers olaylar NSAİİ tedavisi gören hastalarda herhangi bir zamanda, öncedenuyarıcı bir semptom vererek ya da herhangi bir semptom vermeksizin ortaya çıkabilir. NSAİİtedavisinde ciddi üst gastrointestinal advers etki görülen beş hastadan sadece birinde semptomlarkendini gösterir. 3-6 ay NSAİİ tedavisi gören hastaların yaklaşık %1'inde, bir yıl tedavi görenhastaların ise %2-4'ünde üst gastrointestinal ülser, kanama ya da perforasyon görülür. Bu oranlardaha uzun kullanım süresi ile devam ederken, tedavi süresince herhangi bir zamanda ciddi birgastrointestinal advers etki görülme olasılığı artar. Ancak kısa süreli tedavi de risksiz değildir.

Önceden ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanaması olan hastalarda NSAİİ'ler çok dikkatli reçete edilmelidir. Önceden peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanaması olan NSAİİkullanan hastalarda gastrointestinal kanama görülme riski, bu risk faktörlerinden hiçbiri olmayanhastalara göre 10 kattan daha fazladır. NSAİİ kullanan hastalarda gastrointestinal kanama riskiniarttıran diğer faktörler, beraberinde oral kortikosteroid ya da antikoagülan kullanımı, NSAİİ tedavisüresinin uzun olması, sigara, alkol kullanımı, ileri yaş, genel sağlık durumunun zayıf olmasıdır.Ani fatal gastrointestinal olaylar en çok yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda görüldüğünden, buhasta popülasyonuna tedavi süresince özellikle dikkat edilmelidir.

NSAİİ tedavisi gören hastalarda olası bir gastrointestinal advers etki riskini minimize etmek için, en küçük etkin doz mümkün olabilecek en kısa süre boyunca kullanılmalıdır. Hasta ve doktorlarNSAİİ tedavisi boyunca gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları bakımındandikkatli olmalıdır ve herhangi bir gastrointestinal advers etki şüphesi durumunda derhal ilavedeğerlendirme ve tedavi başlatılmalıdır. Hatta ciddi bir gastrointestinal advers etki olasılığı ortadan

4 / 20

kalkana kadar NSAİİ tedavisi sonlandırılmalıdır. Yüksek riskli hastalarda NSAİİ tedavisi dışında başka alternatif tedaviler uygulanmalıdır.

Gastrointestinal kanama riski, ülserasyon ya da perforasyon riski, ülser öyküsüne sahip hastalarda (özellikle kanama ya da perforasyon ile komplike olmuş ise) ve yaşlılarda, artan ibuprofendozlarıyla birlikte daha yüksektir. Bu hastalarda tedaviye mümkün olan en düşük doz ilebaşlanmalıdır. Bu hastalarda ve düşük doz kombine aspirin veya gastrointestinal riski arttırmasıolası diğer ilaçların eş zamanlı kullanılması gereken hastalarda koruyucu ajanlar (misoprostol veyaproton pompası inhibitörleri gibi) ile kombine tedavi üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar, özellikle de yaşlı hastalar, tedavinin başlangıç dönemlerinde, olağandışı herhangi bir abdominal semptomu (özellikle gastrointestinal kanama)bildirmelidir.

İbuprofen alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse tedavi kesilmelidir.

Yaşlı hastalarda NSAİ ilaçlara karşı artan sıklıkta advers reaksiyon (özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon) mevcuttur.

Karaciğer üzerindeki etkiler

İbuprofen dahil NSAİİ'leri kullanan hastaların %15'inde, bir veya daha fazla karaciğer testinde sınırda yükselmeler görülebilir. Bu laboratuvar anormallikleri, devam eden tedavi ile ilerleyebilir,değişmeden kalabilir veya geçici olabilir. Hastalarda NSAİİ'lerle yapılan klinik çalışmalarınyaklaşık %1'inde, kayda değer ALT, AST yükselmeleri (normal üst değerlerin yaklaşık 3 veyadaha fazla katı) rapor edilmiştir. Ek olarak sarılık, fulminant hepatit, karaciğer nekrozu, karaciğeryetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanan nadir ciddi karaciğer reaksiyonları bildirilmiştir.İbuprofen tedavisindeyken, hastada karaciğer fonksiyonunun bozulduğuna dair belirti ve/veyasemptomlar oluşmuşsa veya karaciğer testleri anormalse, daha ciddi karaciğer reaksiyonlarınıngelişimine yönelik değerlendirme yapılmalıdır. Eğer karaciğer hastalığı gelişimi ile uyumlu klinikbelirti ve semptomlar veya sistemik belirtiler (eozinofili, deri döküntüsü vb.) ortaya çıkarsa,ibuprofen tedavisi kesilmelidir.

Böbrekler üzerindeki etkiler

Önemli ölçüde dehidratasyonu olan hastalarda ibuprofen tedavisi başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, uzun dönemli ibuprofen uygulaması renal papiller nekroz ve başka patolojik renal değişiklikler ile sonuçlanmıştır. Renal toksisite ayrıca renal prostaglandinlerin renalperfüzyonunun sürdürülmesini destekleyici bir rolü bulunduğu hastalarda görülmüştür. Buhastalarda NSAİİ uygulaması prostaglandin oluşumunda doza bağlı bir azalmaya ve ikincil olarakböbrek yetmezliğini hızlandırabilen böbrek kan akımında azalmaya neden olabilir. Böyle birreaksiyon riski en yüksek olanlar, böbrek fonksiyonları bozuk olanlar, kalp yetmezliği ve karaciğerbozukluğu olanlar, diüretik ve ADE inhibitörleri alanlar ve yaşlılardır. NSAİİ tedavisinin kesilmesigenellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmesini sağlar.

İleri böbrek yetmezliği

Kontrollü klinik çalışmalarda BİKARAMİN COLD 'un ileri böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair herhangi bir bilgi mevcut değildir. Dolayısıyla ileri böbrek yetmezliği olanhastalarda BİKARAMİN COLD kullanımı önerilmez. Eğer BİKARAMİN COLD tedavisinebaşlanmalıysa, hastanın böbrek fonksiyonunun yakından takibi önerilir.

5 / 20

Anafilaktoid reaksiyonlar

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, BİKARAMİN COLD'a karşı daha önceden maruz kaldığı bilinmeyen hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar oluşabilir. BİKARAMİN COLD aspirin triyadıolan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi tipik olarak nazal polipi olan veya olmayan,rinit geçiren astım hastalarında veya aspirin veya diğer NSAİİ alımı sonrasında potansiyel olarakölümcül, ciddi bronkospazm sergileyen hastalarda gelişir.

Oküler etkiler

Çalışmalarda, ibuprofen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulbar optik nörit ve papilödem gibi istenmeyen oküler bozukluklar,ibuprofen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlar tarafından bildirilmiştir, ancak nedensel ve etkiilişkisi saptanmamıştır; dolayısıyla ibuprofen tedavisi sırasında görme bozukluğu gelişen hastalaraoftalmolojik muayene yapılmalıdır.

Hematolojik etkiler

BİKARAMİN COLD dahil olmak üzere, NSAİİ alan hastalarda bazen anemi gözlenebilir. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya aşikar Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanmamış etkilerdir. BİKARAMİN COLD dahil olmak üzere, uzun süreli NSAİİ alanhastalarda, herhangi bir anemi belirti veya bulgusu gözlenirse hemoglobin ve hematokrit değerlerikontrol edilmelidir.

NSAİİ'lerin trombosit agregasyonunu inhibe ettiği ve bazı hastalarda kanama zamanını uzattığı gösterilmiştir. Aspirinden farklı olarak, trombosit fonksiyonları üzerindeki etkileri kantitatif olarakdaha az, kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Pıhtılaşma bozuklukları olan veya anti-koagülan alanhastalarda olduğu gibi, trombosit fonksiyonundaki değişikliklerden olumsuz şekilde etkilenen veBİKARAMİN COLD alan hastalar, dikkatlice takip edilmelidir.

Önceden mevcut astım

Astımı olan hastalarda, aspirine duyarlı astım olabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazm ile ilişkilendirilmiştir. Bu tür aspirineduyarlı hastalarda, aspirin ve diğer non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar arasında, bronkospazmdahil çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan, bu hastalarda BİKARAMİN COLD uygulanmamalıve önceden bu yana astımı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aseptik menenjit

İbuprofen tedavisindeki hastalarda nadiren aseptik menenjit gözlenmiştir. Sistemik lupus eritematozus ve ilişkin bağ dokusu hastalıklarında daha büyük bir olasılıkla oluşmasına rağmenaltta yatan kronik hastalığı olmayanlarda da aseptik menenjit bildirilmiştir.

Deri reaksiyonları

Çok ender durumlarda NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil olmak üzere, bazıları ölümcül olan ağır deri reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalarda bu tür reaksiyon riskinin, tedavinin erken dönemlerinde enyüksek olduğu görünmektedir. Olguların büyük bir çoğunluğunda reaksiyonun ortaya çıkışı,tedavinin ilk ayı içinde olmuştur. Deri döküntüleri, mukozal lezyonlar ya da diğer aşırı duyarlılıkbulguları belirir belirmez ibuprofen kesilmelidir.

Ayrıca;

• Aritmiler

• Epilepsi

• Prostat hipertrofisi

6 / 20

• Karaciğer yetmezliği

• Glokom

• Bronşit, bronşektazi, astım

• Ciddi hipertansiyon

• Kardiyovasküler hastalıklar

• Aşırı aktif tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Çocuklar ve yaşlılar nörolojik antikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi).

Monitörizasyon

Ciddi gastrointestinal ülserasyonları ve kanamalar belirti ve bulgu olmaksızın da gelişebildiği için doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir. Uzun süreli NSAİİ tedavisigören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya testleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Klinikbelirti ve semptomlar karaciğer ve böbrek hastalığı gelişimi ile uyumlu ise, sistemik belirtilermeydana geldiyse (eozinofili, döküntü gibi) veya anormal karaciğer değerleri devam ediyor veyadaha da kötüleşiyorsa BİKARAMİN COLD kullanımı sonlandırılmalıdır.

Psödoefedrin:

• Aritmisi olanlarda

• Kardiyovasküler hastalığı olanlarda

• İskemik kalp hastalığı olanlarda

• Diabetes mellitus olanlarda

• Hipertiroidizm olanlarda

• Glokomu olanlarda

• Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda

• Feokromositoma olanlarda

• Hipertansiyonu olanlarda

• Normotansif hastalarda psödoefedrinin görünür hiçbir presör etkisi olmamakla beraber,BİKARAMİN COLD hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır

(bkz.

Kontrendikasyonlar, Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda BİKARAMİNCOLD'un kan basıncı üzerindeki etkisi gözlenmelidir.

• Prostat hipertrofisi (hiperplazisi) olanlarda ve mesane fonksiyon bozukluğu olanlarda

• Halüsinasyonlar, huzursuzluk, uyku düzensizliği oluştuğunda kesilmelidir.

• Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olanlarda ve böbrek yetmezliği olanlarda, özelliklebirlikte kardiyovasküler bir hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.

• 60 yaş üzerindeki hastalarda

• Seyrek olarak psödoefedrin dahil olmak üzere sempatomimetik ilaçlarla posterior geridönüşlü ensefalopati (PRES)/ geri dönüşlü serebral vazokonstriksiyon sendromu (RCVS)

• bildirilmiştir. Bildirilen semptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma vegörme bozukluğudur. Olguların çoğu uygun tedavi ile birkaç günde düzelmiştir. PRES/RCVSbelirti ve semptomları gelişmesi halinde psödoefedrin hemen kesilmelidir.

• 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Klorfeniramin maleat:

• Epilepsi

• Prostat hipertrofisi

7 / 20

• Glokom

• Bronşit, bronşektazi, astım

• Hipertansiyonu olanlarda

• Kardiyovasküler hastalığı olanlarda

• Aşırı aktif tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.

Çocuklar ve yaşlılar nörolojik antikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi).

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkiliolabileceğini göstermektedir. Bütünüyle ele alındığında epidemiyolojik çalışmalar, düşük dozibuprofenin (örn. < 1200 mg/gün), miyokard enfarktüsü riskinde artış ile ilişkili olabileceğinidüşündürmemektedir.

Kontrol altına alınamayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği (NYHA II-III), mevcut iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar, sadecedikkatli bir değerlendirme sonrasında ve yüksek dozlardan (2400 mg/gün) kaçınarak ibuprofen iletedavi edilmelidirler.

Özellikle yüksek dozlarda ibuprofen (2400 mg/gün) kullanımı gerektiğinde, kardiyovasküler olaylara yönelik risk faktörleri olan (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara) hastalardauzun süreli bir tedavi başlatılmadan önce de dikkatli değerlendirme yapılmalıdır.

Bu ürün her bir ölçeğinde (5 ml) 2,4 g sukroz içerir. Bu durum, diabetes mellitus hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktozmalabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

İçeriğinde bulunan sorbitol (E420) ve maltitol nedeniyle, nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml'sinde yaklaşık 37 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar bir NSAID ile tedaviye başlamadan önce ve devam eden terapi sırasında periyodik olarak aşağıdaki bilgilerden haberdar edilmelidir. Hastalar ayrıca verilen her reçeteye eşlik eden NSAIDİlaç Rehberini okumaya teşvik edilmelidir.

1. BİKARAMİN COLD, diğer NSAID'ler gibi, hastaneye yatış ve hatta ölümle sonuçlanabilecekMI veya inme gibi ciddi kardiyo vasküler yan etkilerine neden olabilir. Ciddi kardiyo vaskülerolayları uyarı belirtileri olmadan gerçekleşebilse de, hastalar göğüs ağrısı belirtileri vesemptomları, nefes darlığı, zayıflık, konuşmanın durgunluğu konusunda uyanık olmalı veherhangi bir belirteç belirtisi veya semptomu gözlemlerken tıbbi yardım istemelidir. Hastalar bu

izlemenin öneminden haberdar edilmelidir (bkz.:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, Kardiyovasküler Etkiler).

2. BİKARAMİN COLD, diğer NSAID'ler gibi, GI (Gastro İntestinal) rahatsızlığına ve nadirenhastanede yatış ve hatta ölüme neden olabilecek ülserler ve kanama gibi ciddi GI yan etkilerineneden olabilir. Her ne kadar ciddi GI trakt ülserasyonları ve kanama uyarı semptomları olmadan

8 / 20

ortaya çıksa da, hastalar ülser ve kanama belirtileri ve semptomları konusunda uyanık olmalı ve epigastrik ağrı, dispepsi, melena ve hematemi dahil olmak üzere herhangi bir belirti işaretiniveya semptomlarını gözlemlerken tıbbi yardım istemelidir. . Hastalar bu izlemenin öneminden

haberdar edilmelidir (bkz.:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, Gastrointestinal Etkiler: Ülserasyon, Kanama ve Perforasyon Riski).

3. BİKARAMİN COLD, diğer NSAID'ler gibi, hastaneye yatış ve hatta ölümle sonuçlanabilecekeksfolyatif dermatit, SJS ve TEN gibi ciddi cilt yan etkilerine neden olabilir. Ciddi ciltreaksiyonları herhangi bir uyarı olmadan gerçekleşebilse de, hastalar cilt döküntüleri vekabarcıklar, ateş veya kaşıntı gibi diğer aşırı duyarlılık belirtileri ve semptomları konusundauyanık olmalı ve herhangi bir endikatif belirti veya semptomu gözlemlerken tıbbi yardımistemelidir. Hastalara herhangi bir kızarıklık meydana gelirse ilacı derhal durdurmaları vemümkün olan en kısa sürede doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

4. Hastalar açıklanamayan kilo alımını, ödeminin belirtilerini veya semptomlarını derhaldoktorlarına bildirmelidir.

5. Hastalara hepatotoksisite uyarı işaretleri ve semptomları (örn. Mide bulantısı, yorgunluk,uyuşukluk, kaşıntı, sarılık, sağ üst kadranda hassasiyet ve "grip benzeri" semptomlar)bildirilmelidir. Bunlar ortaya çıkarsa, hastalara tedaviyi durdurmaları ve acil tıbbi tedaviaramaları talimatı verilmelidir.

6. Hastalara anafilaktoid reaksiyon belirtileri (örn. Nefes alma zorluğu, yüz veya boğaz şişmesi)bildirilmelidir. Bu durumda, hastalara acil acil yardım almaları istenmelidir (bkz.:

4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri

).

7. Geç gebelikte, diğer NSAID'lerde olduğu gibi, BİKARAMİN COLD de kaçınılmalıdır, çünküduktus arteriozusun erken kapanmasına neden olur.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriİbuprofen:

BİKARAMİN COLD ile aşağıdaki ajanların kombinasyonundan kaçınılmalıdır

:

Antikoagülanlar (dikumarol grup, varfarin): Deneysel çalışmalar, ibuprofenin, varfarinin kanama süresine olan etkilerini güçlendirdiğini göstermektedir. NSAİİ'ler ve dikumarol grubu aynı enzimyani CYP 2C9 ile metabolize olmaktadır. NSAİİ'ler varfarin gibi antikoagülanların etkisiniartırabilir.

Tiklopidin: NSAİİ'ler, trombosit fonksiyonunun inhibisy onundan dolayı tiklopidin ile

kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Metotreksat: Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda metotreksat ile yapılan düşük dozlu tedavi ile ilişkili olarak NSAİİ'ler ve metotreksat arasındaki potansiyel etkileşim riski göz önüne alınmalıdır.Kombinasyon tedavinin uygulanması halinde böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Metotreksatın plazma

9 / 20

seviyelerindeki artışın sonucu olarak toksisite meydana gelebileceği için, 24 saat içinde hem NSAİİ hem de metotreksat verilmesi halinde dikkatli olunmalıdır.

Aspirin (Asetilsalisilik asit): NSAİİ içeren başka ürünlerde olduğu gibi, artan advers etki potansiyeli nedeniyle, birlikte verilmemesi gerekmektedir.

Deneysel veriler eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin platelet agregasyonu üzerindeki etkisini kompetitif olarak inhibe edebileceğini göstermektedir. Buverilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgili belirsizlikler bulunmasına rağmen, ibuprofeninuzun süreli ve sürekli kullanımının, düşük doz asetilsalisilik asidin kardiyoprotektif etkisiniazaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez. Ara sıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı biretki gözlenmesi muhtemelen beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyak glikozitler (örn: digoksin): NSAİİ'ler kalp yetmezliğini alevlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltabilir ve plazmada kardiyak glikozit düzeylerini arttırabilirler.

Mifepriston: Asetilsalisilik asit dahil NSAİİ'lerin antiprostaglandin özelliklerinden dolayı teorik olarak tıbbi ürünün etkililiğinde azalma meydana gelebilir. Sınırlı miktardaki kanıt, prostaglandinile aynı gün uygulanan NSAİİ'lerin, mifepriston veya prostaglandinin servikal olgunlaşmaya olanetkilerini olumsuz şekilde etkilemediğini ve gebeliğin tıbben sonlandırılmasının klinik etkililiğiniazaltmadığını göstermektedir.

Sülfonilüre: NSAİİ'ler sülfonilüre grubu ilaçların etkilerini potansiyelize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemi rapor edilmiştir.

Zidovudin: NSAİİ'ler zidovudin ile beraber verildiğinde hematolojik toksisite riskinde artış olabilir. Eş zamanlı zidovudin ve ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarında hematomave hemartroz riskinde artış bildirilmiştir.

Alkol: Kanama gibi önemli gastrointestinal yan etki riskleri artabileceğinden dolayı ibuprofen ve alkolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğer analjezikler: İki veya daha fazla NSAİİ'nin beraber kullanımı önlenmelidir.

İbuprofenin aşağıdaki ajanlar ile kullanılması durumunda doz ayarlaması gerekebilir

: Anti-hipertansifler (ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, beta-blokerler, diüretiklerve pulmoner hipertansiyonda kullanılan ilaçlar (endotelin reseptör antagonistleri, bosentan)) :NSAİİ'ler, antihipertansif etkiyi azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Seçici COX-2 inhibitörleri dâhilolmak üzere NSAİİ'ler ile aynı zamanda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin-II antagonistleriuygulandığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda (örn. dehidrate veya yaşlı hastalar) genelliklereversibl olmak üzere akut böbrek yetmezliği için artan bir risk söz konusudur. Bu nedenle,özellikle yaşlı hastalar olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalara bu kombinasyon dikkatliuygulanmalıdır. Kombinasyon tedavisi başladıktan sonra ve tedavi sırasında düzenli aralıklarlahastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Diüretikler (tiyazid, tiyazid benzeri diüretikler ve kıvrım diüretikleri) ayrıca, NSAİİ'lerin nefrotoksisite riskini arttırabilir. NSAİİ'ler, muhtemelen prostaglandin sentezinin inhibisyonundandolayı furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini giderebilmektedir. Ayrıca tiyazidlerinantihipertansif etkisini de azaltabilmektedir.

Aminoglikozitler: NSAİİ'ler aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir (özellikle preterm bebeklerde).

10 / 20

Lityum: İbuprofen, lityum serum seviyelerinin azalması sonucunda lityumun renal klirensini düşürmektedir. Serum lityum seviyeleri sık şekilde kontrol edilmedikçe ve lityum dozunda olası birazaltma yapılmadıkça bu kombinasyonun uygulanmasından kaçınılmalıdır. NSAİİ'ler, lityumeliminasyonunu azaltabilirler.

Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri, SSRI (örn: paroksetin, fluoksetin, sertralin): SSRI' ler ve NSAİİ'lerin her ikisi de, örneğin gastrointestinal kanaldan kaynaklanan, kanama riskinde artışaneden olmaktadır. Bu risk kombinasyon tedavi durumunda artmaktadır. Söz konusu mekanizmamuhtemelen, serotoninin trombositlerdeki geri alımının azalması ile ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm4.4).

Siklosporin: Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ'ler ve siklosporinin eş zamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle,böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakın şekilde izlenmelidir.

Kaptopril: Deneysel çalışmalar, ibuprofenin, kaptoprilin sodyum atılımına olan etkisine ters yönde etki ettiğini göstermektedir.

Kolestiramin: İbuprofen ile kolestiraminin eş zamanlı uygulaması, ibuprofen absorpsiyonunu geciktirmekte ve azaltmaktadır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat arayla alınmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ'ler takrolimus ile beraber verildiğinde nefrotoksisite riskinde olası bir artış beklenebilir. Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ'ler ve takrolimusun eşzamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle,böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakın şekilde izlenmelidir.

Kortikosteroidler: NSAİİ'ler ile gastrointestinal ülserasyon veya kanama riskinde artış.

Antitrombositik ajanlar (örn. klopidogrel): NSAİİ'ler ile gastrointestinal kanama riskinde artış görülebilir.

CYP2C9 İnhibitörleri: İbuprofenin, CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ibuprofene (CYP2C9 substratı) maruziyeti arttırabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9 inhibitörleri) ileyapılan bir çalışmada, yaklaşık %80-100 oranında artmış bir S(+)-ibuprofen maruziyetigösterilmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazol gibi potentCYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunun düşürülmesidüşünülmelidir.

Bitkisel ekstreler: Ginkgo biloba, NSAİİ kullanımına bağlı kanama riskini potansiyelize edebilir.

Kinolon türevi antibiyotikler: Deney hayvanlarından elde edilen veriler, NSAİİ'lerin, kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ vekinolonları birlikte alan hastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir. Etkileşim çalışmalarıyalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Psödoefedrin:

BİKARAMİN COLD , MAOI/RIMA alanlarda kullanılmamalıdır. Trisiklik antidepresanlar, iştah bastırıcı ilaçlar, sempatomimetik ajanlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcılar ve amfetamin benzeripsikostimülanlar gibi) ve sempatomimetik aminlerin katabolizmasını etkileyen monoamin oksidazinhibitörleri (furazolidon dahil) ile beraber kullanılması bazen kan basıncının yükselmesine nedenolabilir

(bkz.

Kontrendikasyonlar). Moklobemid ve oksitosin ile birlikte kullanımı tansiyonyükselmesine sebebiyet verebilir. Psödoefedrin içermesinden dolayı BİKARAMİN COLD ,

11 / 20

bretilyum, betanidin, guanetidin debrizokin, metildopa ve alfa ve beta adrenerjik blokör ilaçlar gibi sempatik aktiviteyi engelleyen hipotansif ilaçların etkisini kısmen tersine çevirir

(bkz.Klorfeniramin maleat:

Alkol ve klasik antihistaminikler (sedatif etkili) birlikte kullanıldığında sedatif etki artar. Sedatif etkileşmeler sedasyon yapmayan antihistaminiklerle daha sınırlı olarak görülür. Topikal uygulananantihistaminikler (inhalasyonla uygulananlar dahil) bu tür etkileşme göstermezler.

Fenitoin içeren epilepsi ilaçlarıyla, anksiyete tedavisinde veya uyku düzenleyici ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi ilk iki trimesterde C, 3. trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğunca düşük ve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Psödoefedrin ve klorfeniramin için yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemindeprostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyon, gastroşizisriskinde bir artışı göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski %1'den dahadüşük düzeylerden yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu ve süresi ileyükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulanmasının pre vepost-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerle sonuçlandığı gösterilmiştir.

Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların sıklığındaartışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, kesin olarak gerekli olmadıkçaBİKARAMİN COLD verilmemelidir. BİKARAMİN COLD, gebeliğin birinci ve ikincitrimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğu kadar düşük ve tedavi süresimümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmonerhipertansiyon),

- Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrek disfonksiyonu

12 / 20

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

- Kanama zamanında uzama

- Doğumun gecikmesine ve uzun sürmesine neden olan uterus kontraksiyonlarının inhibisyonuSonuç olarak, BİKARAMİN COLD gebeliğin son trimesterinde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Mevcut kısıtlı çalışmalarda, ibuprofen süte çok düşük konsantrasyonlarda geçmiştir ve süt emen bebeği olumsuz etkileme olasılığı düşüktür. Yine de, ibuprofenin emziren annelerde kullanılmasıönerilmemektedir.

Psödoefedrin anne sütüne az miktarda geçer, fakat bunun emzirilen bebeklerdeki etki derecesi bilinmemektedir. Ağız yoluyla tek doz psödoefedrin verilen annenin sütüyle 24 saat içinde bunun%0,5-0,7'sinin atılacağı tahmin edilmektedir. BİKARAMİN COLD , eğer hekim ilacın emzirenanneye sağlayacağı yararın, emzirilen bebek üzerindeki riskini haklı göstereceğine inanıyorsadikkatle kullanılmalıdır.

Klorfeniramin maleat anne sütüne önemli miktarda geçer; bu düzeyde ilacın bebek için zararlı etki oluşturduğu bilinmemekle beraber kullanılmaması önerilir. Klorfeniramin maleat ve diğerantihistaminikler laktasyonu inhibe edebilir.

Bu nedenle emzirme döneminde BİKARAMİN COLD kullanılması önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

Özellikle psödoefedrinin üreme yeteneği üzerindeki etkisi konusunda bilgi bulunmadığı için hekim tarafından yarar/risk oranı değerlendirilerek kullanılmasına karar verilmelidir.

İbuprofen kullanımı fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilir, bu nedenle gebe kalmayı düşünen kadınların kullanması önerilmez. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya kısırlık incelemesinden geçenkadınlarda ibuprofen alımının durdurulması düşünülmelidir.

Klorfeniramin sıçan ve tavşanlarda mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 20-25 katı kullanıldığında fertiliteyi etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BİKARAMİN COLD , sersemlik, rehavet, yorgunluk ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Eğer bu istenmeyen etkiler görülürse, hastalar araç ve makinekullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Rinit

Seyrek: Aseptik menenjit (özellikle sistemik lupus eritematozus ve karma bağ dokusu hastalığı gibi otoimmün hastalığı olan hastalarda) boyun sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş, yön duygusunuyitirme gibi semptomlarla birlikte

13 / 20

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Kan diskrazileri

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon, anjiyoödem

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Bilinmiyor: İştahsızlık

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Sinirlilik, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Yorgunluk, telaş hali, ajitasyon (huzursuzluk)

Seyrek: Halüsinasyon (özellikle çocuklarda), paranoid delüsyon, huzursuzluk, eksitabilite

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziSeyrek: Optik nevrit, somnolansBilinmiyor: İrritabilite, anksiyete

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Seyrek: Toksik optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Duyma bozukluğu Seyrek: Tinnitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek: Taşikardi, diğer kardiyak disritmiler

Çok seyrek: Arteriyel trombotik olaylar (günde 2400 mg ibuprofen alımı gibi yüksek dozlarda)

Vasküler hastalıklar:

Seyrek: Kan basıncı artışı*

*: Sistolik kan basıncı artışı gözlenmiştir. Terapötik dozlarda psödoefedrinin kan basıncı üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı değildir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Astım, bronkospazm, dispne Bilinmiyor: Bronş sekresyonunda koyulaşma

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Dispepsi, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, flatulans, konstipasyon, melena, hematemez, gastrointestinal hemoraji

Yaygın olmayan: Gastrit, duodenal ülser, gastrik ülser, oral ülserasyon Seyrek: Gastrointestinal perforasyon, ağız kuruluğuÇok seyrek: PankreatitBilinmiyor: Kolit ve Crohn hastalığı

14 / 20

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit, sarılık, hepatik fonksiyon bozukluğu
Seyrek: Hepatik hasar

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın: Deri döküntüsü
Yaygın olmayan: Ürtiker, kaşıntı, purpura, anjioödem, ışığa duyarlılık reaksiyonu Seyrek: İritasyonlu veya iritasyonsuz deri döküntüleri, hipersensitivite reaksiyonları, diğersempatomimetiklerle çapraz reaksiyon, alerjik dermatit*.
Çok Seyrek: Stevens-Johnson sendromu dahil büllöz deri iltihabı, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme.
Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS sendromu).

*: Kullanımın ardından bronkospazm, anjiyoödem gibi sistemik belirtileri olan/olmayan çeşitli alerjik deri reaksiyonları bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dizüri, erkek hastalarda üriner retansiyon (önceden mevcut bir prostatik büyüme bu durumu hazırlayıcı bir faktör olabilir), tubulo interstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve renalyetmezlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Yorgunluk Seyrek: Ödem

Nonsteroid antiinflamatuvar tedavisi ile ilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği bildirilmiştir. Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler, özellikle yüksek dozlarda (2400mg/gün) ve uzun süreli tedavide ibuprofen kullanımının, arteriyel trombotik olayların (örn.miyokard infarktüsü veya felç gibi, bkz bölüm 4.4) riskinde küçük bir artışa neden olabileceğinigöstermektedir.

En sık olan yan etkiler GI sistemde görülür. Özellikle yaşlı hastalarda gastrointestinal ülserler, perforasyon veya kanama zaman zaman ölümcül olabilmektedir. İbuprofen uygulamasını takibenbulantı, kusma, diyare, hazımsızlık, konstipasyon, dispepsi, abdominal ağrı, melena, hematemez,hipertansiyon ve kalp yetmezliğinin yanı sıra ülseratif stomatit, kolitin şiddetlenmesi ve Crohnhastalığı rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla gastrit görülmüştür.

Aseptik menenjitin bildirildiği vakaların çoğunda, altta yatan bazı otoimmün hastalık formları (özellikle sistemik lupus eritematozus ve benzer bağ doku hastalıkları) görülmektedir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: NSAİİ ile tedaviyi takiben hipersensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir. Bunlar; spesifik olmayan alerjik reaksiyon ve anafilaksi, astım, kötüleşmiş astım,bronkospazm veya dispneyi içeren solunum yolu reaktivitesi veya döküntü (çeşitli tiplerde),kaşıntı, ürtiker, purpura, anjiyoödem ve daha nadir olarak eksfolyatif ve büllöz dermatozları(Steven-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme dahil) içeren deribozukluklarıdır.

İstisna olarak, varisella ile ilişkili olarak deri ve bağ dokunun ciddi enfeksiyöz komplikasyonlarının meydana geldiği bildirilmiştir.

15 / 20

İbuprofen trombosit agregasyonunda reversibl inhibisyon yaparak kanama süresinin uzamasına neden olabilir.

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkiliolabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiİbuprofen Toksisitesi

80-100 mg/kg üzerindeki dozlarda semptomların ortaya çıkma riski vardır. 200 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda kişiden kişiye oldukça değişken olsa da ciddi semptom riski vardır. 15 aylık birçocukta 560 mg/kg'lık bir doz ciddi intoksikasyona yol açmıştır. 6 yaşında bir çocukta 3,2 gramhafif-orta derece intoksikasyona yol açmıştır. 1,5 yaşında bir çocukta 2,8-4 gram ve 6 yaşında birçocukta 6 gram ciddi intoksikasyona, bir erişkinde 8 gram orta derece intoksikasyona ve birerişkinde 20 gramdan fazla bir doz çok ciddi intoksikasyona yol açmıştır. 16 yaşındaki bir gençteuygulanan 8 gram böbreği etkilemiştir ve bir gence alkolle birlikte verilen 12 gram akut tübülernekroz ile sonuçlanmıştır.

Semptomlar

Ön planda görülen semptomlar bulantı, karın ağrıları ve kusma (kanlı olabilir) gibi gastrointestinal sistem semptomları ve baş ağrısı, kulak çınlaması, konfüzyon ve nistagmustur. Yüksek dozlardabilinç kaybı, konvülsiyonlar (esasen çocuklarda). Bradikardi, kan basıncında düşüş. Hipernatremi,böbrek etkileri, hematüri. Olası karaciğer etkileri. Hipotermi ve erişkin respiratuar distressendromu nadir olarak bildirilmiştir. Ciddi zehirlenmelerde metabolik asidoz oluşabilir.

Tedavi

Gerekli ise mide yıkanır, karbon verilir. Gastrointestinal problemler varsa antiasitler verilir. Hipotansiyon varsa, intravenöz sıvı ve gerekirse inotropik destek verilir. Yeterli diürezi sağlayınız.Asit- baz ve elektrolit bozukluklarını düzeltiniz. Sık veya uzayan konvülsiyonlar intravenözdiazepam ile tedavi edilmelidir. Diğer semptomatik tedavileri uygulayınız.

Psödoefedrin hidroklorür Toksisitesi

Semptomlar

Akut aşırı dozajında, önerilen dozlarında görülen yan etkilere ilaveten titreme, konvülsiyonlar, iritabilite, aşırı huzursuzluk, palpitasyonlar, hipertansiyon görülebilir.

Tedavi

Solunum destekleyici ve koruyucu ve konvülsiyonları kontrol edici önlemler alınmalıdır. Endike olduğu taktirde gastrik lavaj uygulanmalıdır. Mesane kateterizasyonu gerekebilir. İstenirse,psödoefedrin atılımının hızlandırılması için asit diürezi yapılabilir. Ancak bu prosedürünsağlayacağı terapötik yarar açık değildir. Aşırı dozajda diyalizin değeri bilinmemektedir; ancak 60mg psödoefedrin +8 mg akrivastin içeren preparatın 4 saatlik hemodiyaliziyle toplam vücutpsödoefedrin miktarının %20'si uzaklaştırılabilmiştir.

16 / 20

Klorfeniramin maleat Toksisitesi

Günlük dozun 3-5 katı oral yoldan alınırsa zehirlenmeye yol açar. Çocuklar, antihistaminik ilaçların antikolinerjik toksik etkisine yetişkinlerden daha duyarlıdır. Belirti ve bulgular arasındasedasyon, SSS'de paradoksal eksitasyon, toksik psikoz, konvülsiyonlar, apne, antikolinerjiketkiler, distonik reaksiyonlar, aritmi ve kardiyovasküler kollaps bulunmaktadır. Letal dozu 25-50mg/kg arasındadır.

Gerekli ise temel ve ileri yaşam desteği verilmelidir. Nabızsız ventrikül fibrilasyonu varsa defibrilasyon uygulanır. Antikolinerjik etki nedeniyle zehirlenme belirti ve bulgularıgecikebileceğinden, bulgusu olmayan hastalar en az 6-8 saat izlenmelidir. Hipotansiyon vearitmiler agresif şekilde tedavi edilmelidir. Ortaya çıkabilecek koma, konvülsiyon, hipertermi veventrikül taşikardisi durumları için izlem süresince hazırlıklı olunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Öksürük ve Soğuk Algınlığı Preparatları ATC Kodu: M01AE51

İbuprofen analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik aktiviteye sahip bir propiyonik asit türevidir. İbuprofenin terapötik etkilerinin siklo-oksijenaz izo enzimleri (COX-1 ve COX-2) üzerindeki non-selektif inhibitör etkisinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. İbuprofen, bu inhibitör etkiye bağlıolarak, prostaglandin sentezinde belirgin bir düşme oluşturur.

Deneysel veriler eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin platelet agregasyonu üzerindeki etkisini kompetitif olarak inhibe edebileceğini göstermektedir. Bazıfarmakodinamik çalışmalarda, hızlı salımlı aspirin dozundan (81 mg) önceki 8 saat içinde veyadozdan sonraki 30 dakika içinde tek doz 400 mg ibuprofen alındığında asetilsalisilik asidintromboksan veya trombosit agregasyonunun oluşumunda etkisinin azaldığı gözlenmiştir. Buverilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgili belirsizlikler bulunmasına rağmen, ibuprofeninuzun süreli ve sürekli kullanımının, düşük doz asetilsalisilik asidin kardiyoprotektif etkisiniazaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez. Ara sıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı biretki gözlenmesi muhtemelen beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Psödoefedrin, direkt veya indirekt sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardiyaratılmasında efedrinden önemli oranda daha az etkilidir ve merkezi sinir sistemininuyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin, 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakikaiçinde ulaşır. 60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde vealerjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde,etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Klorfeniramin maleat alkilamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Antikolinerjik aktiviteye de sahiptir. H1 reseptör antagonisti özelliğinden dolayı üst solunum yolları alerjik hastalıklarınınburun akıntısı, göz sulanması, hapşırma gibi alerjik bulgularını geçici olarak ortadan kaldırır. İyiterapötik etkili bir antihistaminiktir. Antihistaminikler semptomatik rahatlık verir, rahatlık ilaçalımı devam ettiği sürece devam eder.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

İbuprofen, %80-90 oranında biyoyararlanım ile gastrointestinal kanaldan hızlıca emilir. Uygulamadan sonra bir ila iki saat içerisinde doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Gıda ile

17 / 20

birlikte alındığında, aç karnına alındığı duruma göre doruk serum konsantrasyonları daha düşük olur ve bu düzeye daha yavaş ulaşılır. Gıda, toplam biyoyararlanımı önemli ölçüde etkilemez.

Psödoefedrin, oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mgpsödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1,5 saat sonra (Tmaks) yaklaşık 180 ng/ml' lik bir doruk plazmakonsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

Klorfeniramin maleat ağız yoluyla iyi absorbe olur, etkisi 15-60 dakikada başlar, 3-6 saatte maksimuma erişir.

Dağılım

İbuprofen, büyük oranda bağlanır (%99) ve erişkinlerdeki dağılım hacmi yaklaşık 0,12-0,2 L/kg olmak üzere küçüktür.

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (V_d/F) yaklaşık 2,8l/kg'dır.

Klorfeniramin maleat plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır. Santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, vücuda geniş bir dağılım gösterir. Plasentayı aşar ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon

İbuprofen, tercihen CYP2C9 olmak üzere sitokrom P450 ile karaciğerde 2-hidroksiibuprofen ve 3-karboksiibuprofen olarak iki primer inaktif metabolitine hızlıca metabolize olur. İlacın oral yoldan alınmasını takiben, ibuprofenin oral dozunun %90'ından biraz daha az bir miktarı, idrarda oksidatifmetabolitler ve bunların gluküronik konjugatları halinde görülür. İbuprofenin çok az miktarıdeğişmeden idrarda atılır.

Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (t_1/2) yaklaşık 5,5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık %90'ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık %1 'i karaciğerde metabolizeolur, N-demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

Klorfeniramin hızlı bir şeklide ve geniş ölçüde metabolize edilir. Önce gastrointestinal mukozada metabolize olur, ardından karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. N-dealkilasyon ile değişikmetabolitleri oluşur.

Eliminasyon

İbuprofenin böbrekler yoluyla atılımı hızlı ve tamdır. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. İbuprofenin atılımı son dozdan sonra 24 saat içinde hemen hemen tamamlanır.

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun %55 ile %90' ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klirensi (Cl/F) 7,5 ml/dak/kg'dır. Sabit eliminasyon hızıyaklaşık 0,13 sa^-1 ' dir, idrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bununtersine, idrar pH'ı arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. Böbrek yetmezliği psödoefedrininplazma düzeylerini artıracaktır. Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH'ına bağlıdır.

Düşük idrar pH'ında, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klirensini etkilemez.

Yüksek pH'da (>7,0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tübülde geri emilir ve renal klirens idrar akış hızına bağlıdır.

Klorfeniramin maleat 24 saat içinde metabolitler şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar.

18 / 20

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

İbuprofen, psödoefedrin ve klorfeniraminin kinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış (S)-ibuprofenin arttığı, (S)-ibuprofen için daha yüksek Eğri Altı Alan (EAA) değerlerinin olduğuve enantiyomerik EAA (S/R) oranlarının arttığı bildirilmiştir.

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, ibuprofenin ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %3 iken sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %1 olmuştur. Ağır böbrek yetmezliğiibuprofen metabolitlerinin birikmesine neden olabilir. Bu etkinin anlamı bilinmemektedir.Metabolitler hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Psödoefedrin, böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar. BİKARAMİN COLD ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrekyetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin +8 mg akrivastin kapsüllerinin tek dozuygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülerenazaran psödoefedrin C_maks değeri 1,5 misli artmıştır. T_maks değeri böbrek hastalarındadeğişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrekyetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

Karaciğer yetmezliği

:

Orta derecede karaciğer yetmezliğinin eşlik ettiği alkolik karaciğer hastalığı, farmakokinetik parametrelerde önemli bir değişikliğe neden olmamıştır. Rasemik ibuprofen ile tedavi edilen ortadereceli karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh skoru 6-10), yarılanma ömrününortalama 2 kat uzadığı ve enantiyomerik EAA oranının (S/R) sağlıklı gönüllülere göre anlamlıoranda daha düşük olduğu gözlenmiştir. Bu durum, (R)-ibuprofenin aktif (S)-enantiyomeremetabolik çevrilmesinin azaldığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Yaşlı hastalarda

:

Böbrek yetmezliğinin olmadığı durumda, genç ve yaşlı hastalar arasında farmakokinetik profil ve üriner atılımda yalnızca minör, klinik olarak anlamlı olmayan farklar görülmektedir.

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen t_1/2 sağlıklı gönüllülerdekinin 1,4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklı gönüllülerdekinin0,8 katı olmuştur ve V_d/F değişmemiştir. BİKARAMİN COLD ile yapılmış spesifik bir çalışmayoktur.

Çocuk hastalarda:

Bir yaş ve üzerindeki çocuklarda ağırlığa göre ayarlanmış dozun (5 mg/kg ila 10 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanmasını takiben sistemik ibuprofen maruziyetinin erişkinlerdekine benzer olduğugörülmektedir. Üç aylık ila 2,5 yaşındaki çocuklarda, 2,5 ila 12 yaşındaki çocuklardakinden dahayüksek dağılım hacmi (L/kg) ve klirens (L/kg/sa) görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İbuprofen

:

Akut toksisite:

19 / 20

Tür	Seks	Doz aralığı mg/kg	Etkisiz maks. düzeymg/kg	Bariz etkili min. doz mg/kg	Maks. Non-letal doz mg/kg	Min. Letal doz mg/kg	Non-fetal maks. dozmg/kg
Fare (oral)	E	200-1600	200	400	200	400	800
Fare (ip)	E	100-1600	100	200	100	200	800
Sıçan (oral)	E	400-1600	400	800	800	1600	1600
Sıçan (sc)	E	400-1600	800	1600	800	1600	1600

Kronik toksisite:

Tek sürekli patolojik bulgu olarak gastrointestinal sistem ülserasyonu gözlendi. Bu bulguya rastlanan en düşük günlük dozlar: farede: 300 mg/kg; sıçanda: 180 mg/kg; maymunda: 100mg/kg; köpekte: 8 mg/kg, gastrointestinal hasar görülmeme düzeyi sıçanda 6 ay süre ile günde 60mg/kg ve farede 90 gün süre ile günde 75 mg/kg olarak bulundu. Bir çalışmada 2 yılın sonundasıçanda renal papiler değişiklikler bulundu. Bu bulgular, non-steroidal antiinflamatuvarlar içintipiktir ve insanlarda anlamlılığı şüphelidir.

Psödoefedrin

:

Mutajenite:in vivoin vitro

tahlillerde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite:Teratojenite:

Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/günoral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Klorfeniramin maleat

:

Geçerli değildir.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sorbitol

Sodyum bikarbonat

Sodyum siklamat

Sodyum karboksimetil selüloz

Sodyum hidroksit

Sodyum benzoat

Maltitol

Polietilen glikol(PEG 40)

Tutti frutti aroması MaskeleyiciSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

20 / 20

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BİKARAMİN COLD, kutuda, emniyet halkalı PE kapak ile kapatılmış amber renkli 100 ml cam şişede (Tip III) pazarlanmaktadır.

Her bir karton kutu; 1 adet şişe, 1 adet 1/2 ve 1/4 çizgili 5 ml'lik polistiren ölçü kaşığı içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

Bikar İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Güllübağlar Mah. Ankara Cad. Şirin Sok. No: 14,

Pendik/İstanbul Tel. : 0216 583 01 98Faks : 0216 307 60 48

8. RUHSAT NUMARASI

2017/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 01/03/2017

Ruhsat yenileme tarihi : 09/09/2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

08/08/2019

21 / 20