Rotazar 75 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROTAZAR 75 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 75 mg irbesartan içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 17.50 mg Kroskarmeloz sodyum 7.50 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, bikonveks oval film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ROTAZAR esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Hipertansiyonlu ve Tip 2 diabetes mellituslu hastalardaki böbrek hastalığının tedavisinde antihipertansif tedavinin birparçası olarak kullanılır (Bkz. bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

ROTAZAR'ın tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu günde bir defa aç veya tok alınabilen 150 mg'dır. Günde tek doz 150 mg ile elde edilen 24 saatlik kan basıncı kontrolü, 75 mg'lıkdozdan daha iyidir. Bununla birlikte, özellikle hemodiyaliz hastaları ve 75 yaşın üzerindekihastalarda tedaviye 75 mg'lık doz ile başlanması düşünülmelidir.

Günde tek doz 150 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, doz 300 mg'a yükseltilebilir ya da başka bir antihipertansif ajan eklenebilir. Özellikle,hidroklorotiyazid gibi bir diüretik ilavesinin irbesartan ile aditif etkisi gösterilmiştir (Bkz.bölüm 4.5).

1

/

19

Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda tedavi 150 mg, günde tek doz irbesartan ile başlatılmalı ve renal hastalığın tedavisinde tercih edilen idame dozu olan günde tek doz 300 mg'a titreedilmelidir. Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda irbesartanın böbrek üzerine olan olumluetkisinin gösterilmesi irbesartanın hedeflenen kan basıncına ulaşmak için ihtiyaç duyulandiğer antihipertansif ajanlara ek olarak kullanıldığı klinik çalışmalara dayanmaktadır (Bkz.Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

ROTAZAR tabletler oral kullanım içindir. Yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyaliz hastalarında tedaviye daha düşük bir dozla başlanması (75 mg)düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliği ve etkinliği ile ilgili yeterince veri bulunmadığı için irbesartanın çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.(Bkz. Bölüm4.8, 5.1 ve Bölüm 5.2)

Geriyatrik popülasyon:Diğer:

İntravasküler volüm eksikliği:

Yoğun diüretik tedavisi veya hemodiyaliz uygulanan hastalar gibi ciddi sodyum/hacim eksikliği olan hastalarda, ROTAZAR tedavisine başlamadanönce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmeli veya daha düşük bir başlangıç dozuuygulanmalıdır. Kan basıncında yeterli kontrolün sağlanamaması halinde, doz artırılabilir.

2

/4.3 Kontrendikasyonlar

• ROTAZAR'ın bileşimindeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olanlarda (Bkz. Bölüm 6.1)

• Gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

ROTAZAR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon: Hacim eksikliği olan hastalar: ROTAZAR diğer bir eşzamanlı hastalığı olmayan hipertansif hastalarda nadiren hipotansiyon ile ilişkilidir. Anjiyotensin DönüştürücüEnzim (ADE) inhibitörlerinde olduğu gibi, diüretik tedavisi gören ve/veya diyette tuzkısıtlaması yapılan veya hemodiyaliz uygulanan hastalar gibi sodyum/hacim eksikliği olanhastalarda, diyare ve kusma olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra, semptomatikhipotansiyon görülebilir. Bu gibi durumlar ROTAZAR tedavisine başlamadan öncedüzeltilmelidir.

Fetal/neonatal morbidite ve mortalitein utero

ADE inhibitörlerine maruz kalangebelerde gelişmekte olan fötusta hasar ve ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini doğrudan etkileyen tüm ilaçlarda olduğu gibi, ROTAZAR gebeliksırasında kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik saptandığında ROTAZAR tedavisihemen kesilmelidir.

Renovasküler hipertansiyon

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması,ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. İrbesartan kullanan hastalarda böylebir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile debenzer etki beklenmektedir.

3

/

19

Böbrek yetersizliği ve böbrek transplantasyonu

ROTAZAR'ın böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.ROTAZAR'ın yakın dönemde böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkindeneyim bulunmamaktadır.

Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar

İrbesartanın böbrek ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı değildir. Özellikle bu etkilerkadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (Bkz. Bölüm 5.1)

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS"ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi ROTAZAR ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikarproteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalardaserum potasyumunun yakın takibi önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Lityum:

ROTAZAR ile lityumun kombine kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5)

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, ROTAZAR kullanırken de aort veya mitral kapak , daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan, , hastalarda özel bir dikkat

gösterilmelidir.

4

/

19

Primer aldosteronizm

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalardaROTAZAR kullanımı önerilmemektedir.

Genel

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibisy onunun bir sonucu olarak, hassas bireylerde böbrek fonksiyonu değişiklikleri görülebilir. Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esasolarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalpyetersizliği ya da renal arter stenozu dahil böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyenAnjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör antagonistlerininkullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut böbrekyetersizliği ve/veya ölüm ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi,iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncınınaşırı derecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Hipertansif siyah ırk popülasyonundaki düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinde de gözlendiği gibi İrbesartan vediğer anjiyotensin antagonistleri, kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göredaha az etkilidir. (Bkz. Bölüm 5.1)

Gebelik

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) gebelikte kontrendikedir. A

IIR

A tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım içingüvenlik profili kanıtlanmış, uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısıkonulur ise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviyebaşlanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

Laktoz

İçeriğinde laktoz vardır. Bu nedenle galaktoz intoleransı, özel laktaz eksikliği formu (Lapp lactase deficiency) veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olanhastalarda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her mg'ında 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda

sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

5

/

19

Pediatrik hastalar

İrbesartan yaşları 6 ile 16 arasında değişen çocuklarda araştırılmıştır, ancak eldeki mevcut veriler irbesartanın çocuklarda kullanılmasının önerilmesi için henüz yeterli değildir (Bkz.Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif ajanlar, irbesartanın hipotansif etkisini artırabilir. Bununla birlikte ROTAZAR, tiyazid diüretikleri, uzun etkili kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler gibidiğer antihipertansif ajanlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozdadiüretiklerle yapılan tedavi volüm azalmasına yol açabilir. Bu durumda ROTAZAR iletedaviye başlandığında hipotansiyon riski gelişebilir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Aliskiren ile kullanım:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuzpreparatları ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin)birlikte kullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir ve bundandolayı tavsiye edilmemektedir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Lityum:

Lityumla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiğibildirilmiştir. Benzer etkiler irbesartan ile bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Bu yüzdenbu kombinasyon tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon yararsağlayacaksa serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar:

Anjiyotensin II . antagonistleri, nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (selektif COX-2

inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda

6

/

19

kullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleriyle de olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği veözellikle daha önce renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda, serum potasyumununyükselmesi de dahil olmak üzere, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme riskininartmasına

neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlı ve hacim eksikliği olan (diüretik tedavisi gören hastalar dahil) hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli vekombine kullanıma başlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrekfonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonlametabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ilebirlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimgözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiğiüzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile birlikte kullanımı,digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Klinik çalışma verileri, renin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anyijotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1)

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İrbesartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ROTAZAR'ı kullanırken etkinbir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

7

/

19

ROTAZAR gebelikte kontrendikedir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemine direk etki eden maddeler fötal ve neonatal böbrek yetersizliğine, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölümleresebep olabilir.

Uzun dönemli tedavi sırasında gebelik tanısı konulur ise İrbesartan en kısa sürede kesilmeli, kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografi ile kontrol edilmelidir.

Laktasyon dönemi

ROTAZAR laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İrbesartan emziren sıçanlarda süte geçer. Emzirenanneler ROTAZAR kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslarında doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeterliliği üzerine etkilerine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında irbesartanın bu yeteneği etkilemesiolası değildir. Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda bazen görülebilen başdönmesi ya da yorgunluk durumları göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Hipertansiyon%%

56.5). Klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkan advers olaya bağlıilacın bırakılma sıklığı, irbesartanla tedavi edilen hasta grubunda (%3.3), plasebo ile tedaviedilen hasta grubundan (%4.5) azdır. Advers olay insidansı doza (önerilen doz aralığında),cinsiyete, yaşa, ırka ya da tedavi süresine bağlı değildir.

8

/Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

Hipertansiyonu, tip 2 diyabeti, mikroalbüminürisi ve normal renal fonksiyonu olan hastalarda, hipertansiyon başlığı altında bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, ortostatikbaş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon, hastaların

%

0.5'inde (seyrek olarak) ve plaseboyakıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir.

1965 hastanın irbesartan ile tedavi edildiği plasebo-kontrollü çalışmalarda, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olan diyabetikhipertansif hastalarda, hastaların %2'sinden fazlasında ve plaseboya kıyasla daha yüksekoranda bildirilen advers reaksiyonlar yıldız (*) ile işaretlenmiştir.

Aşağıda listelenen advers etkilerin sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bunlara ek olarak, irbesartanın piyasaya çıkmasından bugüne kadar bildirilen advers reaksiyonlar da listelenmiştir. Bu advers reaksiyonlar spontan raporlardan elde edilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Döküntü, ürtiker, anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi, ortostatik baş dönmesi*

Bilinmiyor: Vertigo, baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Bilinmiyor: Tinnitus

9

/Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon*

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı/kusma

Yaygın olmayan: İshal, dispepsi/mide yanması Bilinmiyor: Tat değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sarılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

Bilinmiyor: Artralji, miyalji, (bazı vakalarda artmış plazma kinaz seviyeleri ile birlikte), kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere risk altındaki hastalarda görülen böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın olmayan: Cinsel disfonksiyon

10

/Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Araştırmalar:

Çok Yaygın: Hiperkalemi*, irbesartanla tedavi edilen hastalarda, plasebo grubuna kıyasla daha sık ortaya çıkmıştır. Mikroalbüminürisi ve normal böbrek fonksiyonu olan diyabetik,hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l), 300 mg irbesartan grubunda %29.4 veplasebo grubunda %22 oranında görülmüştür. Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisiolan diyabetik, hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l) irbesartan grubundakihastaların %46.3'ünde (çok sık) ve plasebo grubundaki hastaların %26.3'ünde görülmüştür.

Yaygın: İrbesartan ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla plazmadaki kreatin kinaz değerlerinde anlamlı artışlar gözlenmiştir (%1.7). Bu artışların hiçbiri, klinik olarak tanı konulabilen kasiskelet sistemi olayları ile bağlantılı bulunmamıştır.

İrbesartanla tedavi edilen ve ilerlemiş diyabetik böbrek hastalığı bulunan hipertansiyonlu hastaların %1.7'sinde (sık), hemoglobin* düzeyinde klinik açıdan anlamlı olmayan bir düşmegözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon:

Yaşları 6 ile 16 arasında değişen, 318 hipertansiyonlu çocuk ve adolesanda yapılan randomize bir çalışmada, araştırmanın 3 hafta süreli çift-kör fazında aşağıdaki adversetkiler meydana gelmiştir:

Baş ağrısı (% 7.9), baş dönmesi (% 1.9) , öksürük ( % 0.9)

Bu araştırmanın 26 haftalık açık-etiketli döneminde en yaygın gözlenen laboratuar anormallikleri, ilacı kullanan çocukların % 2 sinde ortaya çıkan yüksek CK düzeyleri vekreatinin yükselmeleri (% 6.5) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

^adresitufam@titÖk.gbv^ütff¹edl^sk0^o8ⁱ00ⁿ9^h4¹ 00^a08,^ırfaks!ⁿOⁿ^f2ğ2l8^a35^d99)^YnU>'^S3kozlAxakluQ^3NRSHY3Z1Ax

11

/4.9 Doz aşımı ve tedavisi

8 hafta boyunca günlük 900 mg'a kadar olan dozlarda irbesartan alan yetişkinlerde toksisite görülmemiştir. Doz aşımının en sık rastlanan belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olacağıtahmin edilmektedir. Ayrıca doz aşımına bağlı bradikardi de görülebilir. İrbesartan ile dozaşımının tedavisine yönelik özel bir bilgi yoktur. Hasta yakından izlenerek, semptomatik vedestekleyici tedavi yapılmalıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir. Dozaşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Anjiyotensin-II antagonistleri ATC kodu: C09CA04

Etki mekanizması:

İrbesartan anjiyotensin-II reseptörlerinin AT1 alt tipinin güçlü, oral olarak aktif ve selektif antagonistidir. İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT1reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.Anjiyotensin-II (AT1) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin veanjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, serum potasyum düzeyiüzerinde önemli bir etki göstermez. İrbesartan, anjiyotensin-II'yi oluşturan ve bradikininiinaktif metabolitlerine parçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim)(kininaz II) enzimini baskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerekyoktur.

Klinik etkinlik:

Hipertansiyon:

İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg'ın üzerindeki dozlardaplato yapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg'lıkuygulamalar ile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme

Bubefeyg^âmatoo²⁴ ı§âaksoflra)arsna^lama₁k⁸o-ıi^⁵-⁸ai_£mm^HSo⁽sisiolik^/diyastoi^ik)/dolm/ı^ua^dg^ğer^ler

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyS3kOZl AxaklUQ3NRSHY3Zl Ax

12

/

19

plasebo ile elde edilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayı takiben 3-6 saat içinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur.24 saatteki kan basıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevaplarındoruk değerlerinin

%

60-70'dir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kanbasıncı değerleri, aynı toplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerleeşdeğerdir.

İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1-2 hafta içinde belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzunsüreli tedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaşyavaş başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.

İrbesartanın tiyazid tipi bir diüretikle birlikte kullanımı sonucu kan basıncını düşürücü etkisi artar. Tek başına irbesartan ile yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda,günde tek doz irbesartan tedavisine düşük doz hidroklorotiyazid (12.5 mg) ilavesi ile kanbasıncı değerlerinde 7-10/3-6 mmHg (sistolik/diyastolik) ek düşme sağlanır.

ROTAZAR'ın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisinedaha az cevap verirler. İrbesartanın düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12.5 mg) ilebirlikte uygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırkhastalarınkine yaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlarına klinik olarakönemli etkisi yoktur.

Yaşları 6 ile 16 arasında değişen, risk altındaki 318 (diyabetli, ailesinde hipertansiyon öyküsü bulunan) hipertansiyonlu çocuk ve adolesanda, irbesartanın düşük (0.5 mg/kg), orta(1,5 mg/kg) ve yüksek (4,5 mg/kg) hedef titrasyon dozlarıyla kan basıncındaki düşüş, üçhaftalık bir dönem boyunca incelenmiştir. Üç haftanın sonunda primer etkililik değişkenindebaşlangıca nazaran görülen ortalama düşüş, oturur konumdaki sistolik kan basıncı için düşükdoz ile, 11.7 mmHg; orta doz ile 9.3 mmHg ve yüksek doz ile 13.2 mmHg seviyesindebulunmuştur. Bu dozlar arasında anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Oturur konumdakidiyastolik kan basıncı için ayarlanmış ortalama değişiklik sırasıyla düşük doz ile, 3.8mmHg; orta doz ile 3.2 mmHg ve yüksek doz ile 5.6 mmHg seviyesinde bulunmuştur.Bunu takiben hastaların aktif ilaç veya plasebo alacakları şekilde yeniden randomize

edildikleri iki haftalık ilave bir dönem boyunca plasebo alan hastalarda oturur durumdaki

13

/

19

sistolik kan basıncında 2.4, diyastolik kan basıncında 2.0 mmHg düzeyinde bir artış görülmüştür. İrbesartan alan hastalarda ise bütün dozlarda oturur durumdaki sistolik kanbasıncında +0.1 ve diyastolik kan basıncında - 0.3 mmHg düzeyinde bir değişiklik tespitedilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli)

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

“İrbesartan Diyabetik Nefropati Çalışması” (IDNT) irbesartanın kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olan hastalardaki böbrek hastalığının ilerlemesini azalttığınıgöstermektedir. İrbesartan diyabetik nefropati çalışması (IDNT) irbesartan, amplodipin veplasebo arasında karşılaştırmalı olarak yapılmış çift kör, kontrollü, morbidite ve mortaliteçalışmasıdır. Proteinüri > 900 mg/gün ve serum kreatinin aralığı 1.0-3.0 mg/dl olan 1715tip 2 diyabetik hipertansif hastada irbesartanın böbrek hastalığının ilerleyişi ve tüm nedenlerebağlı mortalite üzerine uzun dönemdeki etkileri (ortalama 2.6 yıl) incelenmiştir. İrbesartan 75mg'dan idame dozu olan 300 mg'a kadar, amlodipin 2.5 mg'dan 10 mg'a kadar titreedilmiştir ve plasebo tolere edildiği gibi kullanılmıştır. Başlangıç sistolik kan basıncı 160mmHg'nin üstünde olduğunda, önceden tanımlanan hedef kan basıncı olan < 135/85 mmHgveya sistolik basınçta 10 mmHg'lık azalmaya ulaşabilmek için tüm tedavi gruplarındakihastalar tipik olarak 2-4 arasında değişen antihipertansif ajan (diüretikler, beta blokerler, alfablokerler gibi) kullanmıştır. Plasebo grubundaki hastaların % 60'ı bu hedef kan basıncınaulaşırken irbesartan ve amplodipin grubundaki hastaların sırasıyla % 76 ve % 78'i bu hedefkan basıncına ulaşmıştır. İrbesartan, serum kreatininin iki katına çıkması, son dönem böbrekhastalığı veya tüm nedenlere bağlı mortaliteden oluşan birincil birleşik sonlanımnoktasının relatif riskini anlamlı olarak azaltmıştır. İrbesartan grubundaki hastaların yaklaşık% 33'ü birincil renal birleşik sonlanım noktasına ulaşmıştır. Plasebo grubunda bu oran % 39,amlopidin grubunda % 41'dir (plaseboya (p=0.024) karşı % 20 relatif risk azalması veamplodipine (p=0.006) karşı % 23 relatif risk azalması). Birincil sonlanım noktasınınbirleşenleri tek tek değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalitede etki görülmezken,son dönem böbrek hastalığının azalmasında olumlu bir eğilim ve serum kreatininin iki katınaçıkmasında anlamlı azalma gözlenmiştir.

Cinsiyet, ırk, yaş, diyabet süresi, başlangıç kan basıncı, serum kreatinini ve albümin atılımı oranı alt gruplar arasında tedavi etkisi açısından değerlendirilmiştir. Tüm tedavi grubununsırasıyla

%%

26'sını oluşturan kadın ve siyah ırkdan olanların oluşturduğu altgruplarda güven aralığının dışında kalmasa da böbrek yararlanımı açık olmamıştır. Plasebo

adresigrubuna^{1 e}k&rşi- ⁽ir^sartâö^nilgrübündâki^ııdka3^^^^!öa^doöiWW

fffktüsü

14

/

19

sıklığında artış ve erkeklerde ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü sıklığında azalma gözlenmiş olsa da ölümcül olan ve ölümcül olmayan kardiyovasküler olayların oluşturduğuikincil sonlanım noktasında tüm popülasyonu oluşturan üç grup arasında fark yoktur.Amlodipin tedavi grubu ile karşılaştırıldığında irbesartan tedavi grubunda kadınlarda ölümcülolmayan miyokard enfarktüsü ve inme sıklığı artmıştır. Tüm popülasyonda kalp yetmezliğinebağlı hastaneye yatma ise azaltılmıştır. Kadınlardaki bu bulgular tam olarak açıklanmamıştır.

Irbesartan'ın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbüminüri Üzerine Etkisi” Çalışması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbüminürili hastalardaaşikar proteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli,mikroalbüminürili (30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini < 1.5mg/dl erkeklerde ve < 1.1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çift körbir morbidite çalışmasıdır. Çalışmada irbesartanın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyiştekiuzun dönemli (2 yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) > 300 mg/günve UAER başlangıç değerlerinden en az

%

30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı< 135/85 mmHg'dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da(ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyumkanal blokerleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncıdeğerlerine ulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14.9) veya 150mg irbesartan grubuna (% 9.7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5.2)ulaşmıştır. Plasebo (p=0.0004) grubuyla karşılaştırılınca yüksek dozda relatif risk azalması% 70'dir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) eşlik eden bir iyileşme tedavinin ilk üçayında gözlenmemiştir. Klinik proteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 aydabelirginleşmiş ve 2 yıllık süre boyunca devam etmiştir. İrbesartan 300 mg grubunda (% 34)normoalbüminüriye gerileme (< 30 mg/gün) plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya

15

/

19

hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İrbesartan, oral yoldan uygulamayı takiben iyi absorbe edilir; ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60-80'dir. İrbesartanın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Dağılım:%%

80-85'ideğişmemiş irbesartandır.

Biyotransformasyon:in vitro

oksidasyon çalışmalarında, irbesartanınesas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği, CYP3A4 ile metabolizasyonunun önemsizolduğu kaydedilmiştir.

İrbesartan 10-600 mg terapötik doz aralığında doğrusal ve doz ile orantılı farmakokinetik özellikler gösterir. Önerilen maksimum dozun iki katına karşılık gelen 600 mg dozunda, oralemilimde orantılı olandan daha düşük bir artış gözlenmiştir; bunun mekanizmasıbilinmemektedir. Oral yoldan uygulamayı takiben 1.5-2 saat sonra doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır.

16

/

19

Eliminasyon:%

20) biriktiği kaydedilmiştir. Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda bir şekilde dahayüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber, irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerekyoktur. Yaşlı kişilerde (65 yaş ve üzeri) irbesartanın EAA ve C_mak_s değerleri gençlerinkinden(18-40 yaş) bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli orandadeğişmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla vücuttan atılırlar. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık% 20'si idrarda ve kalanı feçeste bulunur. Dozun %2'den daha az oranı idrar ile değişmedenatılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.

Karaci ğer yetmezli ği:

Hafif ve orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda, irbesartanın farmakokinetiği anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer sirozu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon:

İrbesartanın farmakokinetik özellikleri, 23 hiperatansif çocuk üstünde yapılan bir çalışmayla incelenmiştir. Hastalara 4 hafta süreyle (2 mg/kg) günde tek doz veya multipldoz şeklinde ve maksimum günlük doz 150 mg olacak şekilde irbesartan verilmiştir. 23çocuktan 21 tanesinin (12 yaşın üstünde olan on iki çocuk ve yaşı 6 ile 12 arasında olandokuz çocuk) erişkinlerle farmakokinetik özellikler açısından kıyaslanabilir olduğu tespitedilmiştir. Elde edilen sonuçlar çocuklardaki Cmaks, Eğri altındaki alan ( EAA) ve klerenshızlarının, günde 150 mg irbesartan alan erişkinlerle kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.Günde tek doz olarak tekrarlayıcı şekilde uygulanmasıyla, irbesartanın plazmada sınırlı biririkime uğradığı gözlenmiştir.

ılı Elektronik miza Kanurra uyarınca elektrom

17

/5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda >250 mg/kg/gün ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kanhücresi parametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. İrbesartan,sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratifdeğişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre vekreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonununazalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca,jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün,makaklarda > 10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğindenkaynaklandığı düşünülmektedir. Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/ hipertrofisi,insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenite, klastojenite ya da karsinojeniteyi gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslarında doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz tip 102Mısır Nişastası prejelatinize 1500Kroskarmeloz sodyumPoloksamer 188Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry II 85F18422 white*

adre_S1*_qopadry^diı^bi85Ft'8422^kwhiteⁿfâlivinil^ıalköi^^ütⁱtahyum^aıdibksi^:t,^{1 Y}potietilen^xglik8i/ffiaKfoğ6f ve

18

/

19

talk içerir.

6.2 Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında nemden koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir opak PVC/ PVDC-Alu blister içinde ambalajlanır.

Her karton kutu, bir kullanma talimatı ile birlikte 28 adet film tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/697

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19

/

19