Epilecure 500 Mg / 5 Ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİLECURE 500 mg/5 ml konsantre infüzyon çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 5 ml'lik infüzyon çözeltisi;

Levetirasetam 500mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat 8,2 mg

Sodyum klorür 45 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi.

EPİLECURE konsantre infüzyon çözeltisi, berrak, renksiz, steril bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda ¹

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.

• Ek-tedavi

Erişkinler ( > 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veyaazaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her iki haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir.En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim, vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

⁽¹⁾ 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye Levetirasetam 100 mg/ml oral çözeltiile başlaması önerilir.

⁽²⁾ 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Bir flakon EPİLECURE infüzyon çözeltisi, 5 ml'de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/ml'ye eşdeğerdir).

Uygulama şekli:

Levetirasetam tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamayaherhangi bir titrasyon yapılmaksızın doğrudan geçilebilir. EPİLECURE steril konsantreinfüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

Önerilen doz mutlaka en az 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için

bkz. Bölüm 6.6 Beşeritıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarakhesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için CLcr ml/dak değeri serumkreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

CLcr (ml/dak) =

r 140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

[x 0,85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak/1,73 m²) =

CLcr (ml/dak)

x 1,73

VYA (m²)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal >80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50 - 79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30 - 49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır <30 Günde iki kez 250-500 mg Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdekihastalarda (1) Günde bir kez 500-1000 mg (2)

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1,73 m² olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

CLcr (ml/dak/1,73 m²) =

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl)

3

ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için dozayarlaması

Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı 4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Normal >80 Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg) Hafif 50 - 79 Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg) Orta 30 - 49 Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) Ağır <30 Günde iki kez 5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg) Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdekihastalarda Günde bir kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg)(1) (2)

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg'lık (0,15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(2) Diyalizi takiben 5 - 10 mg/kg'lık (0,05-0,1 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterinceyansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1,73 m² olduğudurumlarda günlük idame dozunun

%Pediyatrik popülasyon:

EPİLECURE konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde) böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİLECURE tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: Erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50

4

kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her iki haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, maksimum tek doz için 2,5 mmol (veya 57 mg) sodyum ihtiva eder (flakon başına 0,8 mmol veya 19 mg). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılandiğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler vemetokreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

5

Oral kontraseptifler ve diğer farmasötik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon veprogesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarininfarmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oralkontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğinietkilememiştir.

Alkol

Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini

%4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

EPİLECURE çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimestrinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000'in üzerindekikadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenitalmalformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risktamamıyla dışlanamamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, dahayüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapidikkate alınmalıdır. EPİLECURE hamilelikte klinik olarak çok gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir

(bkz. Bölüm 5.3. “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile

6

ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi % 60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİLECURE ile tedavi edilen hamilekadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptiktedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlıolabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİLECURE ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da EPİLECURE tedavisinin durdurulup durdurulamayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİLECURE tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı gibi dikkat gerektiren durumlara yönelik etkisine ait bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavininbaşlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkilibelirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. Araçsürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktivitelerigerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makinekullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalarınanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sırapazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmelidir. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir.Levetirasetam'ın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylıepilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

7

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranışbozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurumdalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

8

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşmegözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ile 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollüve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmelidir.

Levetirasetam'ın advers etki profili, yaş profili ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilengüvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları vepsikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın,

%%

3,4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, % 2,1), duygusal labilite (yaygın, % 1,7),agresyon (yaygın, % 8,2), davranış bozukluğu (yaygın % 5,6) ve letarji (yaygın % 3,9) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın %11,7) ve koordinasyonbozukluğu (yaygın % 3,3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sıkbildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetam'ın kognitif venörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat

9

ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal veduygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranışüzerine kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk DavranışKontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile takip edilen denekler,ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidişyaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler,levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.

İn vitro

çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+² düzeylerini, N tipi Ca+² akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+² salınımını azaltarak etkilediğini

10

göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca

in vitro

çalışmalar levetirasetamınkemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmabölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılansinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkilianalogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşıkoruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikülproteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün anti epileptik etki mekanizmasına katkıdabulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda hem parsiyel hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir.

Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre

%%%

41,3 ve plaseboalanlarda % 12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 44,6'sında ve plasebo alan hastaların % 19,6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre % 50 veyadaha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların % 11,4'üen az 6 ay ve % 7,2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup

11

non-inferiority (eşit etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetamarandomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların

%%

0,2'dir (% 95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla % 56,6'sı ve % 58,5'i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptiklerkesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerde seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör plasebokontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonikepilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000mg/gün'dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 58,3'ünde ve plasebo alan hastaların % 23,3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az % 50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların % 28,6'sı en az 6 ayı ve % 21'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsizgeçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinleriçin iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam60 mg/kg/gün'dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 72,2'sinde ve plasebo alan hastaların % 45,2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az % 50 azalma görülmüştür. Devameden uzun süreli tedavide, hastaların % 47,4'ü en az 6 ayı ve % 31,5'i en az 1 yılı tonik-kloniknöbetsiz geçirmiştir.

12

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Farmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1500 mg levetirasetamın 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenözuygulanması, 1500 mg (3 x 500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir.

4000 mg'a kadar dozun 100 ml % 0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2500 mg'a kadar dozun 100 ml

%

0,9 sodyum klorür ileseyreltilerek 5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir.

Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır.

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili,4 gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenöz infüzyon uygulamasını takibendoğrulanmıştır.

Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım:

17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulamasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51 ± 19 mikrogram/ml (aritmetik ortalama ± standart sapma)gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam veprimer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılımhacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg'dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun

%

24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil birçok doluda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakoloijkolarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun % 1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğer dozun % 0,9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyometrik bir dönüşüm saptanmamıştır.

13

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 VEYA UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin vivo

olarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğerilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7 ± 1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.

Verilen dozun ortalama

%%

93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece % 0,3'ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir

(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji veUygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanmaömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat'tir. Tipik4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırması % 51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, % 50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz. Bölüm

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenöz

14

uygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardından çocuklardaki farmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda,levetirasetama maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olmasıbeklenmektedir.

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık

%

30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonudozdan 0,5 ila 1 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlarıiçin dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir.Vücut klerensi 1,1 ml/dak/kg'dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık % 40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve UygulamaŞekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobulerhipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtıgösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi yada üreme performasına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artışmeydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülmesıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamiledişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.

Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisiteve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan

15

fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F10 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat trihidrat Sodyum klorürGlasiyel asetik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındayapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8°C'de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için

bkz. Bölüm 6.3. Raf ömrü.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi, bromobutil tıpa ve alüminyum kapak ile kapatılmış 8 ml'lik Tip I cam flakonlarda ambalajlanmıştır. Bir kutuda 10 flakon bulunur. Herbir flakon, 5 ml konsantre infüzyon çözeltisi içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1 flakon EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5ml). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1000 mg, 2000 mg veya 3000mg doz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1'e bakınız.

16

Tablo 1: EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması

Doz Çekilen hacim Seyreltici hacmi İnfüzyon süresi Uygulama sıklığı Günlük toplam doz 250 mg 2,5 ml (yarım 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 500 mg/gün 500 mg 5 ml (1 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 1000 mg/gün 1000 mg 10 ml (2 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 2000 mg/gün 1500 mg 15 ml (3 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 3000 mg/gün

Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır.

EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC torbada kontrollü oda ısısında (25°C altında) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarakgeçimli ve kimyasal olarak stabil bulunmuştur.

Seyrelticiler:

- Enjeksiyonluk sodyum klorür (% 0,9)

- Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer

- Enjeksiyonluk % 5 Dekstroz

Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

TÜM EKİP İLAÇ AŞ.

İstanbul Tuzla Kimya Organize Sanayi Bölgesi Aromatik Cad. No:55, 34956 Tuzla / İSTANBULTel. no: 0 216 593 24 25 (Pbx)

Faks no: 0 216 593 31 41

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2017/17

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17
1

²