Klaromin Xl 500 Mg Değiştirilmiş Salımlı Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAROMİN XL 500 mg Değiştirilmiş Salımlı Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin...............................500 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz......................................365 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Değiştirilmiş salımlı film tablet.

Günde bir defa doz uygulanmasını mümkün kılan 500 mg klaritromisin içeren sarı renkli, oblong, çentiksiz film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

KLAROMİN XL Değiştirilmiş Salımlı Film Tablet yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıda belirtilen endikasyonların tedavisinde kullanılır:

•

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae,Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan sinüzit, farenjit gibi üst solunum yoluenfeksiyonları.

•

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydia pneumoniae'dan

kaynaklanan pnömoni, kronik bronşit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları.

•

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'ten4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

KLAROMİN XL Tablet'in yetişkinler için önerilen genel dozu yiyeceklerle birlikte, günde bir defa 500 mg'dır. Daha şiddetli hastalıklarda, doz günde bir defada 2 tablete (1000 mg)çıkartılabilir.

Yetişkinler İçin Doz Rehberi

Enfeksiyon	Doz	Tedavi Süresi
-Farenjit	Günde 500 mg veya ciddi enfeksiyonlardagünde 1000 mg(2x500 mg)	5 -14 gün
-Akut maksiller sinüzit		6 -14 gün
-Kronik bronşitin akut alevlenmesi		5 -14 gün
-Toplumdan kazanılmış pnömoni		6 -14 gün
-Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları		5 -14 gün

/Uygulama sıklığı ve süresi

Toplumdan kazanılmış pnömoni ve sinüzit için gereken 6 - 14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 5 - 14 gündür.

Uygulama şekli

Tablet bütün olarak kırılmadan ve çiğnenmeden her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30ml/dak. altında olan) klaritromisin dozu %50 oranında azaltılmalıdır. Örneğin, günde bir kez 250 mg veya şiddetlienfeksiyonlarda günde 2 kez 250 mg gibi. MR tablet bölünemediğinden, günlük 500 mgdozu azaltılamamaktadır. KLAROMİN XL böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatininklerensi 30 ml/dak. altında olan) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).Bu hasta grubunda hemen salınan KLAROMİN tabletleri kullanılmalıdır.

Orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 60 ml/dak), günde en çok bir klaritromisin kontrollü salım tablet olacak şekilde doz %50 azaltılmalıdır (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin böbrek fonksiyonları normal, ama karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması yapılmadan uygulanabilir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda yapılan çalışmalarda süspansiyon kullanılmıştır. KLAROMİN XL Film Tablet 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmadığından bu yaşaltındaki çocuklara verilmemelidir. Çocuklarda kullanılmak üzere süspansiyon formlarıbulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAROMİN XL, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Günde bir defa uygulanan 500 mg tablet ile doz azaltılması olanaksız olduğundan, KLAROMİN XL, kreatinin klerensi 30 ml/dak. altında olan hastalarda kontrendikedir. Buhasta grubunda, klaritromisin hemen salınan formülleri kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid, terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

/

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, hamilelerde kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında hamilelik oluşursa hastafetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse,uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadaruzanabilir. Dolayısıyla, antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunanhastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile

'ninçoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bileCDAD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bunedenle endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

/

Mikrobiyolojik test yapılmalı ve yeterli tedavi başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer ve böbrekler yoluyla atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ilekaraciğer enzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatikhepatiti de içeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetliolabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlikbildirilmiştir ve genellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ileilişkilidir. Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatitbelirti ve semptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Günde bir defa uygulanan 500 mg tablet ile doz azaltılması olanaksız olduğundan, KLAROMİN XL Tablet, kreatinin klerensi 30 ml/dak altında olan hastalardakontrendikedir. Bu hasta grubunda, klaritromisin hemen salınan formülleri kullanılabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kolşisin

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleribulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikteuygulanması gereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısındangözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin ile klaritromisini birlikte alan tüm hastalardaazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisin ile olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/lnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid verosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarakkullanıldığında,

klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glukoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin veantikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

/

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırmasınedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisinalan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavisırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan endüşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Pnömoni

Streptococcus pnömoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle)olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktoz:

KLAROMİN XL 365 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisinpimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve

/

terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahilkardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3.). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan birçalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asitmetabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilirbir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikteuygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokulardavazospazm ve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaretedilmektedir. Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OHklaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğininazalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3Aindükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3Ainhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisiürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyiartarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir.Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivitebozulabilir.

Flukonazol

200 mg flukonazol ile günde 2 kere 500 mg klaritromisinin birlikte uygulanması sonucu, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmin ve eğri altında kalan alan (EAA) artmış olmasınarağmen, 14-hidroksiklaritromisinin kararlı durum konsantrasyonu önemli derecedeetkilenmemiştir. 21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu(Cmin) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol

/

ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlamasıyapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saat ara ile 200 mg ritonavir ve 12 saat ara ile 500 mg klaritromisinin eşzamanlı kullanıldığıbir farmakokinetik çalışma klaritromisin metabolizmasında belirgin

baskılanmayı göstermiştir. Klaritromisin Cmaks değeri %31, Cmin %182 ve EAA değeri %77 artmıştır. 14-OH-klaritromisin oluşumunun tam olarak engellendiği bildirilmiştir. Böyle birdurumda, klaritromisinin geniş terapötik penceresinden dolayı, böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olanhastalarda su doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

< 30 ml/dak. olan şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda ise, istenilendoz düşüklüğünün sağlanması KLAROMİN XL ile mümkün olmadığından, KLAROMİNXL kullanılmamalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ileuygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri:Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımı ile Torsades de Pointes görülmüştür. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasında QTc uzamasıaçısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Klaritromisin tedavisi esnasında builaçların serum seviyeleri kontrol edilmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hemterapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara nedenolabilir. CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dargüvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafındangeniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilenilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve dozayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

/Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışmalar teofilin ve karbamazepinin klaritromisin ile birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (p <0.05) artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol

Birlikte uygulandıklarında, klaritromisinin ve omeprazolün plazma konsantrasyonlarında artış olabilirse de, doz ayarlamasına gerek yoktur. Ayrıca klaritromisin ve omeprazolbirlikte uygulandığında, dilde geçici renk değişikliği görülmüştür. Sağlıklı erişkin kişilereklaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir.Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30,%89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tek başınaverildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmışfosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ilebirlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'sı bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nıninhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar.Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolizeeden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesindenkaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta dozayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilendiğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlıolmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinikolarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamıneş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

/Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoproteinin (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin, böbrek vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığındakolşisin dozu azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veyakaraciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin:

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eş zamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat in-vitro verilerin bu ilaçlarınCYP3A sübstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikteuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ilebirlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA

/

değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrekfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <30 ml/dak olan hastalarda uygun klaritromisinformülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksekgünlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazmakonsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ile verapamili birlikte alan hastalardahipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir. İtrakonazol veklaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etkibelirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakinavir alımınagöre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakinavir ritonavir ile birlikteeş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5 ).

Didanosin

KLAROMİN tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklikolmadığı kaydedilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

/Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAROMİN FilmTablet 'in dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenilirliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyelihastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10),yaygın olmayan (>1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkinadvers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubundaadvers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (> 1/100 ile <1/10)	Yaygın olmayan (>1/1,000 ile < 1/100)	Bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Kandidiazis, gastroenterit, vajinalenfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon

/

Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları	Disjözi, baş ağrısı, tat değişikliği	Baş dönmesi, somnolans, tremor	Konvülziyon, agözi, parosmi,anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar		Elektrokardiyogramda uzamış QT,palpitasyonlar	Torsade de pointes,ventrikülertaşikardi
Vasküler hastalıklar			Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Gastroözofageal reflü hastalığı, gastrit,proktalji, stomatit,glossit, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepatobilier hastalıkları	Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermalnekroliz,eozinofili vesistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS), akne,

/

			Henoch- S chonl ein purpurası
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları		Miyalji	Rabdomiyoliz** Miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Asteni
Araştırmalar			Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar
Bilinmeyen bir sıklıklarının ya dolmamaktadır. Khesaplanmıştır.* Bazı rabdomi;ilaçlarla (statinleı	büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların a ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkünaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak yoliz raporlarında klaritromisin, rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ', fibratlar, kolşisin veya allopurinol gibi) eşzamanlı olarak uygulanmıştır.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalardaki advers etkiler

: Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veyabağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalıadvers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın belirtilerinden ayırtetmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karınağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000mg ve 2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da

/

2000mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu ikitedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz dahayüksek olmuştur.

Laboratuvar bulgularında değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır.

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protromin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - bağırsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisinalmış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemigörülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uyguneliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerleolduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizdenetkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller-Makrolidler ATC Kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.

Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini inhibe ederek gösterir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenza'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Mikrobiyolojisi

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların suşlarına karşı, hem in vitro olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.1).

Gram pozitif aeroblar: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

/

Gram negatif aeroblarHaemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae

(Branhamella), Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer mikroorganizmalar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakteriler:Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare'denMycobacterium avium kompleksi (MAC), Mycobacterium kansasii, Mycobacteriumchelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium leprae.

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT: M

etisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Klaritromisinin, aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı

in-vitro

olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber, klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci

Gram negatif aeroblarBordetella pertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes

Gram negatif anaeroblarBacteroides melaninogenicusSpiroketlerBorrelia burgdorferi, Treponema pallidumKampilobakterlerCampylobacter jejuniDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mikrogramklaritromisin emdirilmiş diskler kullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çaplarıile klaritromisinin MIC değerleri aralarında korelasyon vardır. MIC buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veyayüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu sonifade aynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

/5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Günde bir defa 500 mg kontrollü salımlı klaritromisin tabletleri verilen tok kişilerde, klaritromisin ve 14-hidroksiklaritromisinin kararlı durum pik plazma konsantrasyonlarısırasıyla 1.3 ve 0.48 mcg/ml'dir. Ana ilaç ve metabolitinin eliminasyon yarı ömürlerisırasıyla yaklaşık 5.3 ve 7.7 saattir. Klaritromisin kontrollü salım tablet bir defada 1000 mguygulandığında (2 x 500 mg) klaritromisin ve hidroksi-metabolitinin kararlı durum Cmaksdeğerleri sırasıyla 2.4 mcg/ml ve 0.67 mcg/ml'dir. 1000 mg doz seviyesinde ana ilacın yarıömrü yaklaşık 5.8 saatken, 14- hidroksiklaritromisininki yaklaşık 8.9 saattir. Hem 500 mg,hem de 1000 mg dozlar için Tmaks değeri yaklaşık 6 saattir.

Klaritromisin 500 mg kontrollü salım tabletin absorpsiyon derecesi, eşit dozlar uygulandığında hemen salınan klaritromisin 250 mg ve 500 mg tablete eşdeğerdir. Mutlakbiyoyararlanım %50'dir.

Dağılım:

İnsan plazmasında klaritromisinin proteine bağlanma oranı, 0.45-4.5 mcg/ml'lik konsantrasyonlarda, yaklaşık %70'dir. En yüksek klaritromisin konsantrasyonları genellikledoku/plazma oranının 10 ila 20 olduğu akciğer ve karaciğerde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Klaritromisin ve metaboliti 14-hidroksiklaritromisin vücut doku ve sıvılarına kolayca dağılır. Klaritromisinin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu önemli seviyede değildir.Doku konsantrasyonları, genellikle serum konsantrasyonlarından bir kaç kat daha fazladır.

Eliminasyon:

Klaritromisin dozunun yaklaşık %40'ı üriner yolla atılır. Feçesle eliminasyon yaklaşık %30'dur.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisin düzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmiş metabolitinin görünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda dahauzun olma eğilimindedir. Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı,daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundakigenel azalmayla beraber, klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasinin daha yüksekdozlarda daha belirgin olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz250 mg klaritromisin verildikten sonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri veklaritromisinin sistemik klerensi yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık,14-OH metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olgularıngrubunda belirgin ölçüde daha düşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolikklerensindeki bu azalma, ana ilacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte vesonuçta ana ilaç için, karaciğer yetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlıdurum düzeyleri ortaya çıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğeryetmezliği olan ama böbrek fonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerekolmadığını göstermektedir.

/

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, Cmaks ve Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim veüriner atılım düşüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğununderecesi ile orantılıdır; böbrek bozukluğu ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır(bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Yaşlılarda:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare vesıçan çalışmalarında, 5 g/kg vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölenfare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulanabilen en yüksek doz)daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfedilebilecek advers etkigörülmemiştir. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç biradvers etki görülmemiştir. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisinedaha duyarlı bulunmuştur.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavigünü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğer olmuştur. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erkenartışlarıyla saptanmıştır. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarınınnormale dönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdir. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve gözyaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/günlük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertikte, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Sprague-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda

/

Sprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatistiksel olarak önemsiz insidansta (yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloniiçindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan ikiçalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 -5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisininbu çok yüksek dozlarına böylesine uzun süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutajenite:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat HidroksipropilmetilselülozHidroksipropilselüloz (L-HPC)

Sorbik asit Vanilin

Opadry II 31F22116 sarı (Laktoz monohidrat, HPMC 2910, titanyum dioksit (E171), makrogol PEG 4000, kinolin sarısı lak (E104), demir oksit sarısı (E172), mavi no 2 (indigokarmin lak)

Teknopark Sk. YTÜ Teknopark Apt. No: 1/134

Başakşehir/İstanbul

Tel : (0212) 429 03 33/34

Faks: (0212) 429 03 32