Prezista 400 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREZISTA 400 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 400 mg darunavire karşılık gelen 433.64 mg darunavir etanolat içerir. Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 0.834 mg günbatımı sarısı FCF (E110) içerir Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “400 mg” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan oval biçimli açık turuncu tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PREZISTA yetişkin hastalardaki insan immün yetersizlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde, düşük doz ritonavir (PREZISTA/ritonavir) ve diğer antiretroviral ajanlarla kombinekullanımda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

HIV enfeksiyonunda deneyimli doktorlar tarafından tedaviye başlanmalıdır. PREZISTA ile tedavinin başlatılmasından sonra hastalara doktorlarının talimatı olmaksızın dozajıdeğiştirmemeleri veya ilacı kesmemeleri önerilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

PREZISTA, her zaman, farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral ürünlerle kombine edilerek oral olarak (ağızdan) verilmelidir. Bu nedenle,

1

PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlamadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olmayan yetişkin hastalar

Önerilen doz rejimi 100 mg ritonavir ile birlikte 800 mg günlük tek doz olarak yemeklerle birlikte alınmasıdır. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek doz rejimine başlamak içinkullanılabilir.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan yetişkin hastalar

Önerilen doz rejimi aşağıda belirtildiği şekildedir:

• ART deneyimi olan, darunavir direnciyle ilişkili olmayan mutasyon gösteren (DRV-RAM'lar)* ve plazma HIV-1 RNA<100,000 kopya/ml ve CD4+ hücre sayımı >100 hücrex10⁶/l olan hastalarda 100 mg ritonavir ile birlikte günlük tek doz olarak 800 mgyemeklerle birlikte alınabilir. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek dozrejimine başlamak için kullanılabilir.

• Diğer ART deneyimi olan ya da HIV-1 genotip testi bulunmayan tüm hastalarda önerilendoz rejimi günde iki kez yemeklerle birlikte 100 mg ritonavir ile birlikte 600 mgalınmasıdır. PREZISTA 300 mg ya da 600 mg için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

* DRV-RAM'lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Uygulama şekli:

Hastalar, PREZISTA'nın yemekten sonraki 30 dakika içerisinde düşük doz ritonavir ile birlikte alınması hakkında bilgilendirilmelidir. Besinlerin türü darunavire maruz kalımı etkilemez (bkz.Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Unutulan doz için öneri

Eğer PREZISTA/ritonavir'in günlük 800/100 mg tek dozu alınması gereken zamanda unutulduğunda 12 saat içinde hatırlanırsa, reçetelenen PREZISTA ve ritonavir dozununyiyeceklerle birlikte mümkün olduğu kadar çabuk alınması konusunda hastalarbilgilendirilmelidir. Eğer alınması gereken zamandan 12 saat sonra fark edilirse, unutulan dozalınmamalıdır ve hasta olağan doz takvimine kaldığı yerden devam etmelidir. Bu kılavuz,

2

ritonavir varlığında darunavirin yarılanma ömrünü esas almaktadır ve önerilen doz aralığı yaklaşık 24 saattir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Darunavir hepatik sistem tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir. Ancak, PREZISTA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği,darunavire maruziyetin artışı ve güvenlilik profilinin kötüleşmesiyle sonuçlanabilir. Bu nedenle,PREZISTA ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child-Pugh Sınıf C)(bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

PREZISTA 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Geriatrik popülasyon:

Bu popülasyona dair bilgiler kısıtlı olduğundan, PREZISTA bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gebelik ve doğum sonrası:

Darunavir/ritonavir için gebelik ve doğum sonrası dönemde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsakullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

3

PREZISTA, darunavire ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) kontrendikedir. Darunavirin ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında beklenen düşüş ve potansiyel terapötiketki kaybı nedeniyle aşağıdaki tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavir için:

- Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürünü (bkz. Bölüm 4.5).

- PREZISTA alınırken güçlü CYP3A indükleyicileri olan rifampisin ve St. John's wort

(Hypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatlar kullanılmamalıdır. Eş zamanlıuygulamanın darunavir, ritonavir plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir ve buda, terapötik etkinin kaybına ve muhtemel direnç gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5).

Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavir, beraberinde kullanılan tıbbi ürüne artmış maruziyet ile sonuçlanan, CYP3A'ya atılım için yüksek derecede bağlı olan etkin maddelerin eliminasyonunuinhibe eder.

Bu nedenle, PREZISTA'nın yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirildiği bu tip tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması kontrendikedir(ritonavir ile güçlendirilen darunavir için geçerlidir). Bu etkin maddeler arasında;

- Amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin

- Alfuzosin,

- Astemizol,terfenadin
- Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (gut ilacı) (bkz.Bölüm 4.5),

- Ergot türevleri (örneğin; dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin),

- Elbasvir/grazoprevir,

- Sisaprid,

- Lurasidon, pimozid, ketiapin, sertindol (bkz. Bölüm 4.5), ¹

- Triazolam, ağızdan alınan midazolam (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarıiçin, bkz. Bölüm 4.5),

- Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil ,

- Simvastatin, lovastatin ve lomitapid (bkz. Bölüm 4.5),

- Dabigatran ve tikagrelor (bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedaviyle etkili viral supresyonun cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmışsa da, küçük bir risk göz ardı edilememektdir. Bulaşmanın önlenmesi içintedbirler ulusal kılavuzlara uygun şekilde alınmalıdır.

Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır.

PREZISTA, her zaman farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombine olarak oral yoldan verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).Dolayısıyla, PREZISTA ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisi'nebaşvurulmalıdır.

Bölüm 4.2'de önerilen ritonavir dozunun artırılması, darunavir konsantrasyonlarını anlamlı derecede etkilememiştir. Ritonavir dozunun değiştirilmesi önerilmemektedir.

Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek orandabağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.5).

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar - günlük tek doz

:

ART deneyimi olan hastalarda PREZISTA ile günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1RNA>100.000 kopya/ml veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 10²/l olan hastalardakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI)dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda

5

çalışılmamıştır. B dışında HIV-11 suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediatrik popülasyon:

PREZISTA'nın 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

Gebelik:

PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir. Beraberinde bir ilaç kullanan gebe hastalarda darunavir maruziyeti daha da azalabileceğindendikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yaşlılar:

PREZISTA'nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eş zamanlı başka bir hastalık ya da diğertedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasındadikkatli davranılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi cilt reaksiyonları:

Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3,063) sırasında, hastaların %0.4'ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS(İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-JohnsonSendromu nadiren (<%0.1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz veakut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veyasemptomları gelişmesi halinde PREZISTA tedavisini hemen kesiniz. Bunlar, şiddetli döküntüveya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi sıvıdolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir fakatbunlarla sınırlı değildir. ²

Döküntü, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir alan hastalara göre PREZISTA/ritonavir+raltegravir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda dahasık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hepatotoksisite:

PREZISTA kullanımında ilaçla indüklenen hepatit (örneğin; akut hepatit, sitolitik hepatit) bildirilmiştir. Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3,063) sırasında,PREZISTA/ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0.5'inde hepatitbildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğubulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içerenkaraciğer fonksiyon anomalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik edenantiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız.

Düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tedavisine başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit,siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle düşük doz ritonavir tedavisi ile birlikteuygulanan PREZISTA ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olanhastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi,mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil)kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılması düşünülmelidir.

Bir arada başka hastalıkları da olan bireyler:

Karaciğer yetmezliği:

Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda PREZISTA'nın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda

7

kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda darunavir/ritonavir için özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek orandabağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olasıdeğildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemofili hastaları:

Proteaz inhibitörleri (PI'ları) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalardaek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya datedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizmasıaçıklanamamış olmakla birlikte, nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle,hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır.

Yağ dağılımında değişiklik ve metabolik bozukluklar:

HIV ile enfekte olan hastalarda kombine antiretroviral tedavisi vücut yağ dağılımındaki değişikliklerle (lipodistrofi) ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemdeki sonuçları henüzbilinmemektedir. Mekanizmaya ilişkin bilgiler tamamlanmamıştır. Viseral lipomatozis ile PI'larve lipoatrofi ile Nükleosid Revers Transkriptaz İnhibitör (NRTI)'leri arasında bir bağlantı olduğuhipotezi ileri sürülmüştür. Yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerle, uzun süreliantiretroviral tedavi gibi ilaçla ilişkili faktörlerle ve eşlik eden metabolik bozukluklar ilebağlantılıdır. Klinik muayene, yağ yeniden dağılımının fiziksel belirtileri açısından yapılandeğerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan glukozu ölçümleri dikkate alınmalıdır.Lipid bozuklukları klinik olarak uygun biçimde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kilo ve metabolik parametreler:

8

Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımıiçin herhangi bir tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazıvakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIVtedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir.

Osteonekroz:

Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil), osteonekroz vakaları özellikle ileri dereceHIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombineantiretroviral tedaviye (KART) maruz kalanhastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmedegüçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir.

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşıenflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART'ın başlatıldığı ilk haftalar yada aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veyafokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii

olarak dabilinir) pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekliolduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ayrıca, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşükdoz ritonavirle uygulanan PREZISTA'lı klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri dahadeğişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tıbbi ürünlerle etkileşimler:

Çeşitli etkileşim çalışmaları önerilen darunavir dozundan daha düşük dozlarla gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri az tahmin edilebilir

9

ve güvenliliğin klinik olarak izlenmesi gerekebilir. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi almak için Bölüm 4.5'e bakınız.

Farmakokinetik güçlendirici ve birlikte kullanılan ilaçlar

Efavirenzin günde bir kez PREZISTA ile kombinasyonu optimalin altında darunavir Cmin'e neden olabilir. Efavirenz, PREZISTA ile kombinasyon halinde kullanılırsa PREZISTA/ritonavir600/100 mg günde iki kere rejimi kullanılmalıdır. PREZISTA 600 mg tabletleri için Kısa ÜrünBilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri CYP3A ve P-glikoprotein'in güçlü inhibitörleriyle ve kolşisin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir (P-glikoprotein; bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5).

PREZISTA tabletlerinde, alerjik reaksiyona neden olabilecek günbatımı sarısı FCF (E110) bulunur.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Darunavire maruz kalımı etkileyen tıbbi ürünler (farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir kullanıldığında)

Darunavir ve ritonavir CYP3A ile metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin darunavir ve ritonavir klirensini arttırması beklenir ve bu bileşiklerin ve sonuçta dadarunavirin plazma konsantrasyonlarının azalmasına yol açarak terapötik etki kaybına vemuhtemel direnç gelişimine neden olur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike olan CYP3Aindükleyicileri rifampisin, St. John's wort ve lopinavirdir.

Darunavir ve ritonavirin CYP3A'yı inhibe eden diğer tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, darunavir ve ritonavirin klirensini azaltarak darunavir ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarındaartışa yol açabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama önerilmez ve dikkatliolunması gerekir. Bu etkileşimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (bkz. indinavir veklotrimazol gibi azol antifungallar).

10

Ritonavir ile güçlendirilen darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler

Darunavir ve ritonavir CYP3A, CYP2D6 ve P-gp'nin inhibitörleridir. Darunavir/ritonavirin esas olarak CYP3A ve/veya CYP2D6 ile metabolize edilen veya P-gp ile taşınan tıbbi ürünlerlebirlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda artışa yol açabilir ve bunlarınkendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir, klirens açısından CYP3A'ya büyük oranda bağlı olan ve artmış sistemik maruz kalımın ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarlailişkilendirilen tıbbi ürünlerle kombine edilmemelidir (dar terapötik indeks) (bkz. Bölüm 4.3).Ritonavir ile sağlanan genel farmakokinetik güçlenme etkisi, 600 mg darunavirin tek bir dozugünde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte ağız yoluyla uygulandığında darunavirin sistemikmaruz kalımında yaklaşık 14 katlık bir artıştır. Dolayısıyla, darunavir yalnızca bir farmakokinetikgüçlendiriciyle birlikte kullanılmalıdır.

Sitokrom CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin bir karışımını kullanan bir klinik çalışma, darunavir/ritonavir varlığında CYP2D6'nın aktivitesinde inhibisyonve CYP2C9 ve CYP2C19'un aktivitesinde artışı göstermiştir; bu etkiler düşük doz ritonavirinvarlığıyla ilişkili olabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2D6 ile metabolize edilentıbbi ürünlerle (örn., flekainid, propafenon, metoprolol) birlikte uygulanması bu tıbbi ürünlerinplazma konsantrasyonlarında artışa yol açarak bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyenreaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C9(örn., varfarin) ve CYP2C19 (örn., metadon) ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onlarınterapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

CYP2C8 üzerindeki etkisi sadece

in vitro

koşullarda çalışılmışsa da, darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid)birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir veonların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

11

Ritonavir P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe eder ve bu taşıyıcıların substratlarıyla birlikte uygulama bu bileşiklerin (örn., dabigatran eteksilat, digoksin, statinler vebosentan) plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir (bkz. aşağıdaki Etkileşim tablosu).

Etkileşim tablosu

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Etkileşim çalışmalarının bazıları (aşağıdaki tabloda # işareti ile gösteriliyor), önerilen darunavir dozlarından daha düşük dozlar ya da farklı bir doz uygulama rejimiyle yürütülmüştür (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji). Bu nedenle birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkiler, olduğundandaha az gösterilmiş olabilir ve ilacın güvenliliğine yönelik klinik izlem yapılması endike olabilir.

Darunavir/ritonavir ile antiretroviral ve non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Henüz belirlenmemiş olan etkileşimler “HB” şeklindeverilmektedir. Her farmakokinetik parametrenin yanında bulunan okun yönü, geometrik ortalamaoranın %90 güven aralığına dayanmaktadır ve %80-125 aralığının içinde (^), altında (j) ya daüzerinde (|) anlamındadır.

Aşağıdaki tabloda, tavsiyeler farklı olduğunda farmakokinetik güçlendirici spesifik olarak belirtilmektedir.

DİĞER TIBBİ ÜRÜNLERLE ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ Terapötik alana göre Etkileşim Birlikte uygulamaya yönelik tıbbi ürünler Geometrik ortalama değerinde değişim (%) tavsiyeler HIV ANTİRETROVİRALLERİ İntegraz zincir transfer inhibitörleri Dolutegravir dolutegravir EAA j %22 Düşük doz ritonavir ile birlikte dolutegravir C24saat j%38 uygulanan PREZISTA ve dolutegravir Cmaks j %11 dolutegravir doz ayarlaması darunavir yapılmaksızın kullanılabilir.

12

* Geçmişteki farmakokinetik verilerle çalışmalar arasıkarşılaştırmalar yapılarak Raltegravir Bazı klinik çalışmalarda raltegravirin darunavirplazma konsantrasyonlarındaküçük bir azalmaya yolaçabileceği izlenimioluşmuştur. Mevcut veriler temelinde raltegravirin darunavir plazmakonsantrasyonları üzerindekietkisinin klinik önem taşımadığıgözükmektedir. Düşük doz ritonavirile birlikte uygulanan PREZISTAve raltegravir doz ayarlamasıyapılmaksızın kullanılabilir. Nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (Nr İTI'lar) Didanosin Günde bir kez 400 mg Didanosin EAA j %9 Didanosin Cmin HBDidanosin Cmaks j %16Darunavir EAA ^Darunavir Cmin ^Darunavir Cmaks ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve didanosindoz ayarlaması yapılmaksızınkullanılabilir. Didanosinin aç karnına alınması gereklidir; dolayısıyla, yemeklerlebirlikte alınan düşük doz ritonavirile birlikte uygulananPREZISTA'dan 1 saat önce ya da 2saat sonra alınmalıdır. Tenofovir disoproksil Günde bir kez 245 mg Tenofovir EAA t %22 Tenofovir Cmin t %37Tenofovir Cmaks t %24#Darunavir EAA t %21#Darunavir Cmin t %24#Darunavir Cmaks t %16(t tenofovir, renaltübüllerdeki MDR-1transportu üzerindeki etkiden Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tenofovirdisoproksil ile kombine edildiğinde,özellikle altta yatan sistemik ya darenal bozukluğu olan hastalardaveya nefrotoksik ajanlar almaktaolan hastalarda böbrekfonksiyonlarının izlenmesi endikeolabilir.

13

dolayıdır) Emtrisitabin/tenofovir alafenamid Tenofovir alafenamid ^ Tenofovir t PREZISTA + düşük doz ritonavir ile kombine kullanımdaemtrisitabin/tenofovir alafenamidiçin önerilen doz, günde bir kez200/10 mg'dır. Abakavir Emtrisitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Çalışma yapılmamıştır. Primer olarak renal yollaatılan diğer NRTEların(zidovudin, emtrisitabin,stavudin, lamivudin) atılımyollarının farklı olmasına veabakavir metabolizmasındaCYP450'nin aracılıketmemesine dayanarak, butıbbi bileşikler ile düşük dozritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTAarasında herhangi biretkileşim beklenmemektedir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, buNRTI'lar ile doz ayarlamasıyapılmaksızın kullanılabilir. Non-nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'lar) Efavirenz Günde bir kez 600 mg Efavirenz EAA t %21 Efavirenz Cmin t %17Efavirenz Cmaks t %15#Darunavir EAA j %13#Darunavir Cmin | %31#Darunavir Cmaks | %15(t Efavirenz, CYP3Ainhibisyonu nedeniyle)(| Darunavir, CYP3Aindüksiyonu nedeniyle) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA efavirenz ilekombinasyon şeklinde verildiğinde,efavirenz maruziyetinde artışa bağlımerkez sinir sistemi toksisitesineyönelik klinik izleme yapılmasıendike olabilir. Günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile kombinasyonhalinde efavirenz, optimalin altında

14

darunavir Cmin konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Eğer efavirenzPREZISTA/ritonavir ilekombinasyon şeklinde kullanılacakise, günde iki kezPREZISTA/ritonavir 600/100 mgdoz rejimi kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). Etravirin Günde iki kez 100 mg Etravirin EAA [ %37 Etravirin Cmin | %49Etravirin Cmaks | %32Darunavir EAA t %15Darunavir Cmin ^Darunavir Cmaks ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve günde ikikez 200 mg etravirin dozayarlaması yapılmaksızınkullanılabilir. Nevirapin Günde iki kez 200 mg Nevirapin EAA t %27 Nevirapin Cmin t %47Nevirapin Cmaks t %18#Darunavir konsantrasyonlarıönceden edinilmiş verilerleuyumluydu. (t Nevirapin, CYP3A inhibisyonu nedeniyle) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve nevirapindoz ayarlaması yapılmaksızınkullanılabilir. Rilpivirin Günde bir kez 150 mg Rilpivirin EAA t %130 Rilpivirin Cmin t %178Rilpivirin Cmaks t %79Darunavir EAA ^Darunavir Cmin | %11Darunavir Cmaks ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve rilpivirindoz ayarlaması yapılmaksızınkullanılabilir. HIV Proteaz inhibitörleri (PI)- birlikte ek düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın* Atazanavir Günde bir kez 300 mg Atazanavir EAA ^ Atazanavir Cmin t %52 Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve

15

1.000 mg) karşılaştırması. HIV Proteaz inhibitörleri (PI) - düşük doz ritonavir uygulamasıyla birlikte? Lopinavir/ritonavir Günde iki kez 400/100mg Lopinavir/ritonavir Günde iki kez533/133.3 mg Lopinavir EAA t %9 Lopinavir Cmin t %23Lopinavir Cmaks j %2Darunavir EAA j %38*Darunavir Cmin j %51 *Darunavir Cmaks j %21*Lopinavir EAA ^Lopinavir Cmin t %13Lopinavir Cmaks t %11 Darunavir EAA j %41 Darunavir Cmin j %55Darunavir Cmaks j %21* Doza göre normalize edilmemişdeğerler temelinde. Darunavir maruziyetinde (EAA) %40'lık azalma nedeniyle,kombinasyon için uygun dozlarbelirlenmemiştir. Bu nedenle, düşükdoz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile kombinasyon ürünülopinavir/ritonavir kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). CCR5 ANTAGONİSTİ Maravirok Günde iki kez 150 mg Maravirok EAA t %305 Maravirok Cmin HBMaravirok Cmaks t %129Darunavir ve ritonavirkonsantrasyonları öncedenedinilmiş verilerleuyumluydu. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombineolarak kullanıldığında, maravirokdozu günde iki kez 150 mgolmalıdır. a1-ADRENORESEPTÖ »R ANTAGONİSTİ Alfuzosin Teorik varsayımlara dayandırılarak, PREZISTA'nın alfuzosin plazma konsantrasyonlarınıartırması beklenir (CYP3Ainhibisyonu). Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA vealfuzosinin birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

18

ANESTEZİK Alfentanil Çalışılmamıştır. Alfentanil Düşük doz ritonavir ile birlikte metabolizması CYP3A uygulanan PREZISTA ile eş aracılığında gerçekleşir ve bu zamanlı kullanım alfentanil nedenle düşük doz ritonavir dozunun azaltılmasını gerektirebilir ile birlikte uygulanan ve gecikmiş veya uzamış solunum PREZISTA ile inhibe sıkıntısı riskleri yönünden takip olabilir. gerektirir. ANTİANGİNA/ANTİA] RİTMİK Disopiramid Çalışılmamıştır. Düşük doz Düşük doz ritonavir ile birlikte Flekainid ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte Lidokain (sistemik) uygulanan PREZISTA'nın uygulandığında dikkatli olunması Meksiletin antiaritmiklerin plazma ve bu antiaritmiklerin terapötik Propafenon konsantrasyonlarını arttırması konsantrasyonunun izlenmesi (eğer beklenir (CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu). mevcutsa) önerilir. Amiodaron Düşük doz ritonavir ile birlikte Bepridil uygulanan PREZISTA ile Dronedaron amiodaron, bepridil, dronedaron, Kinidin kinidin veya ranolazinin birlikte Ranolazin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Digoksin Digoksin EAA i %61 Digoksinin dar bir terapötik indekse Tek doz 0.4 mg Digoksin Cmin HB sahip olması nedeniyle, düşük doz Digoksin Cmaks i %29 ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tedavisi alan hastalara (t digoksin, olası bir P-gp digoksin verilmesi durumunda, inhibisyonu nedeniyle) başlangıçta mümkün olan en düşük digoksin dozunun reçetelenmesi

19

önerilmektedir. Hastanın bütünsel klinik durumu değerlendirilmeli vedigoksin dozu, istenilen kliniketkiye ulaşıncaya kadar, dikkatletitre edilmelidir. ANTİBİYOTİK Klaritromisin Klaritromisin EAA t %57 Klaritromisin, düşük doz ritonavir Günde iki kez 500 mg Klaritromisin Cmin t %174 ile birlikte uygulanan PREZISTA Klaritromisin Cmaks t %26 ile kombine olarak kullanıldığında #Darunavir EAA j %13 #Darunavir Cmin t %1 dikkatli olunmalıdır. #Darunavir Cmaks j %17 Böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen doz için klaritromisinin PREZISTA/ritonavir ile Kısa Ürün Bilgisi'ne kombine edildiğinde 14-OH-klaritromisin konsantrasyonlarısaptanamaz durumdaydı. (t klaritromisin, CYP3A inhibisyonu ve olası bir P-gpinhibisyonu nedeniyle) başvurulmalıdır ANTİKOAGÜLANLAR Apiksaban Çalışılmamıştır. Düşük doz Düşük doz ritonavir ile birlikte Edoksaban ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu Rivaroksaban uygulanan PREZISTA ile bu antikoagülanların birlikte kullanımı antikoagülanların birlikte uygulanması antikoagülanınkonsantrasyonlarınıarttırabilir, bu da kanamariskinin artmasına nedenolabilir. önerilmemektedir.

20

(CYP3A ve/veya P-gp inhibisyonu) Dabigatran Tikagrelor Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTAile birlikte uygulama,dabigatran veya tikagrelormaruziyetinde önemli birartışa yol açabilir. Güçlendirilmiş PREZISTA'nın dabigatran veya tikagrelor ilebirlikte uygulanması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3). CYP inhibisyonu veya indüksiyonundan etkilenmeyendiğer antitrombotiklerin (örn.,prasugrel) kullanılması önerilir. Varfarin Çalışma yapılmamıştır. Darunavir/düşük dozritonavir ile birlikteuygulandığında, varfarinkonsantrasyonlarıetkilenebilir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile varfarinkombine edildiğinde, uluslararasınormalize oranın (INR) izlenmesiönerilmektedir. ANTİKONVÜLSANLAR Fenobarbital Fenitoin Çalışma yapılmamıştır. Fenobarbital ve fenitoinindarunavirin vefarmakogüçlendiricisininplazma konstantrasyonlarınıazaltması beklenmektedir(CYP450 enzimlerininindüksiyonu). Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile buürünler kombinasyon şeklindekullanılmamalıdır. Karbamazepin Günde iki kez 200 mg Karbamazepin EAA t %45 Karbamazepin Cmin t %54Karbamazepin Cmaks t %43Darunavir EAA ^Darunavir Cmin | %15Darunavir Cmaks ^ PREZISTA/ ritonavir için doz ayarlaması önerilmemektedir.PREZISTA/ ritonavir ilekarbamazepini kombine etmeihtiyacı varsa, hastalarkarbamazepine bağlı potansiyel

21

advers olaylar yönüyle izlenmelidir. Karbamazepin konsantrasyonlarıizlenmeli ve uygun bir yanıt almaamacıyla dozu titre edilmelidir.Edinilen bulgular temelinde,PREZISTA/ ritonavir varlığında,karbamazepin dozunun %25 ile%50 arasında azaltılmasıgerekebilir. Klonazepam Çalışılmamıştır. GüçlendirilmişPREZISTA'nın klonazepamile birlikte uygulanması,klonazepamkonsantrasyonlarınıartırabilir. (CYP3Ainhibisyonu) Düşük doz ritonavir ile güçlendirilmiş PREZISTA'nınklonazepam ile birlikteuygulanması sırasında klinik izlemönerilir. ANTİDEPRESANLAR Paroksetin Günde bir kez 20 mg Sertralin Günde bir kez 50 mg Paroksetin EAA j %39 Paroksetin Cmin j %37Paroksetin Cmaks j %36#darunavir AUC ^#darunavir Cmin ^ #darunavir Cmaks ^ Sertralin EAA j %49 Sertralin Cmin j %49Sertralin Cmaks j %44#darunavir EAA ^#darunavir Cmin j %6#darunavir Cmaks ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile bu Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikteantidepresanlar uygulanırsa,önerilen yaklaşım, antidepresanyanıtının klinik değerlendirmesinedayalı olarak antidepresan ilacındozunda titrasyon yapılmasıdır.Ayrıca, bu antidepresanların stabilbir dozunu almakta olan ve düşükdoz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA tedavisine başlayanhastalar antidepresan yanıtıyönünden izlenmelidir.

22

Amitriptilin Desipramin İmipramin Nortriptilin Trazodon antidepresanların eş zamanlı kullanımı antidepresanınplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir. (CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu) Bu antidepresanlar ile birlikte düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTAuygulanırken klinik takip önerilir veantidepresan dozunda ayarlamagerekebilir. ANTİDİYABETİKLER Metformin Çalışma yapılmamıştır. ritonavirle birlikte uygulanan PREZISTA için doz ayarlamasıgerekli değildir ANTİFUNGALLER Vorikonazol Çalışma yapılmamıştır. Ritonavir, plazmavorikonazolkonsantrasyonlarınıazaltabilir (ritonavir ileCYP450 enzimlerininindüksiyonu). Yarar/risk oranı değerlendirmesi vorikonazol kullanımınıdoğrulamadığı sürece, düşük dozritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile vorikonazolkombine edilmemelidir. Flukonazol İsavukonazol İtrakonazol Posakonazol Çalışılmamıştır. PREZISTA, antifungal plazmakonsantrasyonlarını veposakonazol, isavukonazol,itrakonazol veya flukonazolda darunavirkonsantrasyonlarınıartırabilir. (CYP3A ve/ve P-gp Dikkatli olunması ve klinik izlem uygulanması önerilir.Birlikte uygulama gerektiğindeise, günlük itrakonazol dozu200 mg'ı geçmemelidir.

23

Klotrimazol inhibisyonu) Klotrimazol ile düşük doz ritonavirle güçlendirilmişdarunavirineş zamanlı sistemikkullanımı, darunavirinve/veya klotrimazolünplazma konsantrasyonlarınıartırabilir. DarunavirEAA24s t %33 (popülasyonfarmakokinetik modelinegöre). ANTİGUT İLAÇLAR Kolşisin Çalışma yapılmamıştır. Eğer düşük doz ritonavir ile birlikte Kolşisin ile birlikte düşük uygulanan PREZISTA tedavisi doz ritonavir ile birlikte gerekirse, böbrek ve karaciğer uygulanan PREZISTA fonksiyonları normal olan kullanımı, kolşisin hastalarda kolşisin dozunun maruziyetini arttırabilir. azaltılması, ya da kolşisin (CYP3A ve/veya P- tedavisine ara verilmesi tavsiye glikoprotein inhibisyonu) edilmektedir. Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları yetersizolan hastalarda, düşük doz ritonavirile birlikte uygulanan PREZISTAile birlikte kolşisin kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4). ANTİMALARYALLER Artemeter/Lumefantrin Artemeter EAA j %16 PREZISTA ve 80/480 mg, 0, 8, 24, 36, Artemeter Cmin ^ artemeter/lumefantrin

24

48 ve 60. saatlerde 6 doz Artemeter Cmaks | %18 Dihidroartemisinin EAAi%18 Dihidroartemisinin Cmin ^ Dihidroartemisinin Cmaks | 18Lumefantrin EAA t % 175Lumefantrin Cmin t %126Lumefantrin Cmaks t %65Darunavir EAA ^Darunavir Cmin | %13Darunavir Cmaks ^ kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir; ancak,lumefantrin maruziyetindeki artışnedeniyle kombinasyon dikkatlekullanılmalıdır. ANTİMİKOBAKTERİYELLER Rifampisin Çalışma yapılmamıştır. Rifampisin ve düşük doz ritonavir Rifapentin Rifampisin ve rifapentin ile birlikte uygulanan PREZISTA güçlü CYP3A kombinasyonu kontrendikedir (bkz. indükleyicileridir ve diğer proteaz inhibitörlerininkonsantrasyonlarında, Bölüm 4.3). virolojik başarısızlık ve Rifapentin ile düşük doz ritonavir direnç gelişimiyle ile birlikte uygulanan PREZISTA sonuçlanabilecek, büyük ölçüde düşmelere yolaçtıkları gösterilmiştir(CYP450 enzimindüksiyonu). Düşük dozritonavir ile birlikteuygulanan diğer proteazinhibitörlerinin dozunuarttırarak, azalan sistemikmaruziyetin üstesindengelinmeye çalışılırken, kombinasyonu önerilmez.

25

rifampisin ile yüksek sıklıkta karaciğer reaksiyonlarıgözlenmiştir. Rifabutin Gün aşırı bir kez 150 mg Rifabutin EAA** t %55 Rifabutin Cmin** t HBRifabutin Cmaks** ^Darunavir EAA t %53Darunavir Cmin t %68Darunavir Cmaks t %39**aktif rifabutin bileşiklerinintoplamı (ana ilaç + 25-O-dezasetilmetaboliti) Etkileşim çalışmasında, tek başına günde bir kez 300 mgrifabutin ile gün aşırı bir kez150 mg rifabutin tedavisi ilePREZISTA/ritonavir (gündeiki kez 600/100 mg)kombinasyonu arasındakıyaslanabilir bir günlüksistemik rifabutin maruziyetibulunduğu ve aktif metabolit25-O-dezasetil rifabutiningünlük maruziyetinde 10 katcivarında artış olduğugösterilmiştir. Ayrıca, aktifrifabutin bileşikleritoplamının (ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti) EAAdeğeri 1.6 kat artarken, Cmaks Rifabutin ile PREZİSTA ritonavir kombinasyonunun birlikte verildiğihastalarda, olağan rifabutin dozajıolan 300 mg/gün'ün %75 oranındadüşürülmesi (yani, gün aşırı bir kez150 mg rifabutin) ve rifabutinebağlı advers olaylara yönelikizlemenin arttırılması gereklidir.Güvenliliğe ilişkin sorunlar ortayaçıktığında, rifabutin doz uygulamaaralığında ikinci bir uzatma ve/veyarifabutin düzeylerinin izlenmesigündeme getirilmelidir. HIV ile enfekte hastalarda uygun tüberküloz tedavisi konusundakiresmi kılavuzlar dikkatealınmalıdır. PREZISTA/ritonavir'in güvenlilik profili temelinde, rifabutinvarlığında darunavirmaruziyetindeki artış,PREZISTA/ritonavir dozundaayarlama yapılmasınıgerektirmemektedir.Farmakokinetik modelleme verileritemelinde, %75'lik doz azaltımı,300 mg/gün'ün dışında dozlardarifabutin almakta olan hastalar için

26

kıyaslanabilir düzeyde kalmıştır. Günde bir kez 150 mg referans dozuyla kıyaslamaverisi bulunmamaktadır. (Rifabutin, CYP3A'nın indükleyicisi ve substratıdır).Rifabutin (gün aşırı bir kez150 mg), PREZISTA 100 mgritonavir ile birlikteuygulandığında sistemikdarunavir maruziyetinde artışgözlenmiştir. de geçerlidir. ANTİNEOPLASTİKLER Dasatinib Çalışılmamıştır. Düşük doz Düşük doz ritonavir ile birlikte Nilotinib ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte Vinblastin uygulanan PREZISTA'nın bu uygulandıklarında bu tıbbi ürünlerin Vinkristin antineoplastiklerin plazma konsantrasyonları artabilir ve bu konsantrasyonlarını arttırması ajanlarla sıklıkla ilişkili istenmeyen beklenmektedir. olay potansiyelinde artış ortaya (CYP3A inhibisyonu) çıkabilir. Bu antineoplastik ajanlardan biri ile düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA kombineedilirken dikkatli olunmalıdır. Everolimus Everolimus ile düşük doz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA'nın eş zamanlı

27

kullanımı önerilmez. ANTİPSİKOTİKLER/NÖROLEPTİKLER Ketiapin Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA'nın buantipsikotiğin konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP3A inhibisyonu) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nın ketiapinile birlikte uygulanmasıkontrendikedir. Çünkü eş zamanlıuygulama ketiapinle ilişkilitoksisiteyi arttırabilir. Ketiapinkonsantrasyonlarında artış komayaneden olabilir (bkz. Bölüm 4.3). Perfenazin Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA'nınbu antipsikotiklerin plazmakonsantrasyonlarını arttırmasıbeklenmektedir. (CYP3A, CYP2D6 ve/veya P-gp inhibisyonu) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikteuygulandıklarında bu ilaçlarındozunda azaltma gerekebilir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nınlurasidon, pimozid veya sertindolile eş zamanlı uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). BETA-BLOKERLER Karvedilol Metoprolol Timolol Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA'nın bubeta-blokerlerin plazmakonsantrasyonlarını arttırmasıbeklenmektedir. (CYP2D6 inhibisyonu) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile beta-blokerler birlikte uygulanırkenklinik takip önerilir. Beta-blokerindaha düşük bir dozudüşünülmelidir. KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ Amlodipin Diltiazem Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile Bu ilaçlar düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile

28

Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil birlikte uygulanan PREZISTA'nın kalsiyumkanal blokerlerinin plazmakonsantrasyonlarını arttırmasıbeklenebilir. (CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu) birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin klinik olarakizlenmesi önerilmektedir. KORTİKOSTEROİDL] ER Öncelikli olarak CYP3A ile metabolizeolan kortikosteroidler(betametazon,budesonid, flutikazon,mometazon, prednizon,triamsinolon dahilolmak üzere) Flutikazon: Sağlıklı kişilerde, 7 gün süreyle günde iki kez100 mg ritonavir kapsülün 50mcg intranazal flutikazonpropiyonat (günde 4 kez) ilebirlikte uygulandığı bir klinikçalışmada, plazma flutikazonpropiyonat konsantrasyonlarıanlamlı ölçüde yükselirken,intrinsik kortizol düzeyleriyaklaşık %86 (%90 GA %82-89) oranında azalmıştır.Flutikazon inhale edildiğindedaha büyük etkilerbeklenebilir. Ritonavir veinhale ya da intranazaluygulamalı flutikazonalmakta olan hastalarda,Cushing sendromu ve adrenalsupresyon dahil, sistemikkortikosteroid etkilerbildirilmiştir. Yükseksistemik flutikazon Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve CYP3Atarafından metabolize edilenkortikosteroidlerin (örn: flutikazonpropiyonat ve ya diğer inhale ya danazal kortikosterodiler) birliktekullanımı, Cushing sendromu veadrenal supresyon gibi sistemikkortikosteroid etkilerin gelişmeriskini artırabilir. Hasta için potansiyel yarar, riske ağır basmadığı sürece CYP3A ilemetabolize edilenkortikosteroidlerin birliktekullanımı önerilmez. Bu tip hastalarsistemik kortikosteroid etkiler içinizlenmelidir. Özellikle uzun süreli kullanım için, CYP3A metabolizmasına daha azbağımlı olan alternatifkortikosterodilerin (örn. İntranazalveya inhale kullanım içinbeklometazon) kullanımı

29

maruziyetinin plazma ritonavir düzeyleri üzerindekietkisi bilinmemektedir. Diğer kortikosteroidler: etkileşim çalışılmamıştır. Butıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonları düşük dozritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA ileuygulandığında,düşük serumkortizol konsantrasyonları ilesonuçlanacak şekildeartabilir. değerlendirilmelidir. Deksametazon (sistemik) Çalışma yapılmamıştır. Deksametazon plazmadarunavir konsantrasyonlarınıazaltabilir (CYP3Aindüksiyonu). Sistemik deksametazon düşük doz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile kombineedildiğinde, dikkatlekullanılmalıdır. ENDOTELİN RESEPT ÖR ANTAGONİSTLERİ Bosentan Çalışma yapılmamıştır. Bosentanın güçlendirilmişPREZISTA ile birliktekullanılması plazma bosentankonsantrasyonlarınıarttırabilir. Bosentanındarunavir ve/veya onunfarmakokinetikgüçlendiricisinin plazmakonsantrasyonlarını azaltmasıbeklenir. PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında, hastanınbosentana karşı toleransıizlenmelidir.

30

(CYP3A indüksiyonu) HEPATİT C VİRÜSÜNE (HCV) DİREKT ETKİLİ ANTİVİRALLER NS3-4A proteaz inhibitörleri Elbasvir/grazoprevir Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA grazopreviremaruziyeti artırabilir(CYP3A ve OATP1Binhibisyonu) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA veelbasvir/grazoprevir'in birliktekullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Boseprevir Günde üç kez 800 mg Boseprevir EAA j %32 Boseprevir Cmin j %35Boseprevir Cmaks j %25Darunavir EAA j %44Darunavir Cmin j %59Darunavir Cmaks j %36 Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nınboseprevir ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Glesaprevir/pibrentasvir Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA glesaprevir ve pibrentasvirmaruziyetini artırabilir.(P-gp, BCRP ve/veyaOATP1B1/3 inhibisyonu) Güçlendirilmiş PREZISTA'nın glesaprevir/pibrentasvir ile birlikteuygulanması önerilmez. Simeprevir Simeprevir EAA t %159 Simeprevir Cmin t % 358Simeprevir Cmaks t %79Darunavir EAA t %18Darunavir Cmin t %31Darunavir Cmaks ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nınsimeprevir ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Bu etkileşim çalışmasında simeprevir dozu

31

darunavir/ritonavir ile kombine halde birlikteuygulandığında 50 mg ve tekbaşına simeprevir tedavigrubunda 150 mg'ydi. BİTKİSEL ÜRÜNLER St. John bitkisi (Hypericum perforatum) Çalışma yapılmamıştır. St. John bitkisinin darunavirveya onun farmakokinetikgüçlendiricisinin plazmakonsantrasyonlarını azaltmasıbeklenmektedir. (CYP450indüksiyonu) Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, St. Johnbitkisi (Hypericum perforatum) içeren ürünler ile birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).Eğer hasta halen St. John bitkisialmakta ise, bu ilaç kesilmeli vemümkünse viral düzeyler kontroledilmelidir. Darunavir maruziyeti(ve aynı zamanda ritonavirmaruziyeti), St. John bitkisininkesilmesiyle artabilir. Buindükleyici etki, St. John bitkisiyletedavi kesildikten sonra en az 2hafta süreyle devam edebilir. HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ Lovastatin Simvastatin Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ilebirlikte uygulananPREZISTA ile birlikteuygulandığında, lovastatin vesimvastatinin önemli ölçüdeyükselmiş plazmakonsantrasyonlarına sahipolması beklenmektedir. Artmış plazma lovastatin ya da simvastatin konsantrasyonları,rabdomiyoliz dahil olmak üzeremiyopatiye yol açabilir. Lovastatinve simvastatinin düşük dozritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile birlikte kullanılmasıbu nedenle kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

32

(CYP3A inhibisyonu) Atorvastatin Günde bir kez 10 mg Atorvastatin EAA t 3-4 kat Atorvastatin Cmin t ~ 5.5-10kat Atorvastatin Cmaks t ~ 2 kat #darunavir/ritonavir Atorvastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTAile birlikte uygulanmasıistenildiğinde, günde bir kez 10 mgatorvastatin dozuyla başlanmasıönerilmektedir. Klinik yanıta göre,atorvastatin dozu basamaklı olarakarttırılablir. Pravastatin Tek doz 40 mg Pravastatin EAA t %811 Pravastatin Cmin HBPravastatin Cmaks t %63^ Olguların sınırlı bir alt-grubunda beş kata kadar artışgörülmüştür. Pravastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ilebirlikte uygulanması gerekliolduğunda, mümkün olan en düşükpravastatin dozuyla başlanması vegüvenlilik izlemesi yapılırken,istenilen klinik etki elde edilinceyekadar titre edilmesi önerilmektedir. Rosuvastatin Günde bir kez 10 mg Rosuvastatin EAA t %48l Rosuvastatin Cmaks t %o144lII darunavir/ritonavir ileyayımlanan verilere dayanır Rosuvastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTAile birlikte uygulanması gerekliolduğunda, mümkün olan en düşükrosuvastatin dozuyla başlanması vegüvenlik izlemesi yapılırken,istenilen klinik etki elde edilinceyekadar titre edilmesi önerilmektedir. DİĞER LİPİD DEĞİŞTİREN AJANLAR Lomitapid Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmişPREZISTA'nın lomitapidmaruziyetini artırmasıbeklenir. Birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

33

(CYP3A inhibisyonu) Hı-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Ranitidin # Darunavir EAA ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte Günde iki kez 150 mg # Darunavir Cmin ^ uygulanan PREZISTA ve H2- # Darunavir Cmaks ^ reseptör antagonistleri doz ayarlaması yapılmaksızın birliktekullanılabilir. İMMÜNOSUPRESANLAR Siklosporin Çalışma yapılmamıştır. Birlikte uygulama gerçekleştiğinde, Sirolimus Düşük doz ritonavir ile immünosupresif ajana yönelik Takrolimus birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikteuygulandığında, bu terapötik ilaç izlemesi yapılmalıdır. Everolimus immünosupresanlara Düşük doz ritonavir ile birlikte maruziyet artacaktır. uygulanan PREZISTA ile (CYP3A inhibisyonu) everolimusun eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir. İNHALE BETA AGONİSTLER Salmeterol Çalışma yapılmamıştır. Salmeterolün düşük doz ritonavir Düşük doz ritonavir ile ile birlikte uygulanan PREZISTA birlikte uygulanan darunavir ile birlikte kullanılması ile birlikte salmeterol önerilmemektedir. Bu uygulaması, salmeterol kombinasyon, salmeterol ile plazma konsantrasyonlarını kardiyovasküler advers olay arttırabilir. riskinde artış ile sonuçlanabilir (örn. QT uzaması, çarpıntılar ve sinüstaşikardisi). NARKOTİK ANALJEZİKLER / OPİOİD BAĞIMLI] LIĞI TEDAVİSİ Metadon R(-) metadon EAA j %16 Düşük doz ritonavir ile birlikte Günde bir kez 55 mg ile R(-) metadon Cmin j %15 uygulanan PREZISTA ile birlikte

34

150 mg arasında değişen bireysel dozlar R(-) metadon Cmaks j %24 uygulama başlatılırken, metadon dozajında ayarlama gerekmez.Ancak, birlikte uygulama uzun birdönem sürdüğünde, ritonavirtarafından metabolizmaindüksiyonu nedeniyle, metadondozunun arttırılması gerekli olabilir.Bu nedenle klinik izlemeönerilmektedir, çünkü bazıhastalarda idame tedavisindeayarlama yapılması gerekliolabilmektedir. Buprenorfin/nalokson Günde bir kez 8/2 mg -16/4 mg Buprenorfin EAA j %11 Buprenorfin Cmin ^Buprenorfin Cmaks j %8Norbuprenorfin EAA t %46Norbuprenorfin Cmin t %71Norbuprenorfin Cmaks t %36Nalokson EAA ^ Nalokson Cmin HB Nalokson Cmaks ^ Norbuprenorfin farmakokinetik parametrelerindeki yükselmeninklinik önemi belirlenmemiştir.Düşük doz ritonavir ile birlikteuygulanan PREZISTA ile birlikteuygulandığında, buprenorfin içindoz ayarlaması gerekli olmayabilir;ancak opioid toksisitesi işaretlerineyönelik dikkatli bir klinik izlemeönerilmektedir. Fentanil Oksikodon Tramadol Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmişPREZISTA bu analjeziklerinplazma konsantrasyonlarınıartırabilir. (CYP2D6 ve/veya CYP3 A inhibisyonu) Güçlendirilmiş PREZISTA'nın bu analjeziklerle birlikte uygulanması sırasındaklinik izlem önerilir. ÖSTROJEN BAZLI KONTRASEPTİFLER

35

doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılmasıendike ise, sildenafilin 48 saatiçinde 25 mg'ı geçmeyen tek dozolarak, vardenafilin 72 saat içinde2,5 mg'ı geçmeyen tek doz olarakveya tadalafilin 72 saat içinde 10mg'ı geçmeyen tek doz olarakalınması önerilmektedir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde; Sildenafil Tadalafil Çalışma yapılmamıştır. Pulmoner arteriyelhipertansiyon tedavisi içinsildenafil ya da tadalafilindüşük doz ritonavir ilebirlikte uygulananPREZISTA ile birliktekullanılması, sildenafil ya datadalafilin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltebilir. (CYP3A inhibisyonu) Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde düşük doz ritonavir ilebirlikte uygulanan PREZISTA ilebirlikte kullanılan sildenafil içingüvenli ve etkili bir dozbelirlenmemiştir. Sildenafile bağlıadvers olay potansiyelinde artış sözkonusudur (görme bozuklukları,hipotansiyon, uzamış ereksiyon vesenkop dahil). Bu nedenle,pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisi için sildenafilin düşük dozritonavir ile birlikte uygulananPREZISTA ile birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).Pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisi için tadalafilin düşük dozritonavir ile birlikte uygulanan ilebirlikte uygulanmasıönerilmemektedir. PROTON POMPASI İN İHİBİTÖRLERİ Omeprazol # Darunavir EAA ^ Düşük doz ritonavir ile birlikte

37

Günde bir kez 20 mg # Darunavir Cmin ^ # Darunavir Cmaks ^ uygulanan PREZISTA ve proton pompası inhibitörleri dozayarlaması yapılmaksızınkullanılabilir. SEDATİFLER/HİPNOr rİKLER Buspiron Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte Klorazepat Sedatifler/hipnotikler CYP3A uygulanan PREZISTA bu Diazepam ile kapsamlı biçimde sedatifler/hipnotikler ile birlikte Estazolam metabolize edilir. Düşük doz uygulandığında klinik takip önerilir Flurazepam ritonavir ile birlikte ve sedatiflerin/hipnotiklerin daha Midazolam (parenteral) uygulanan PREZISTA ile düşük bir dozu düşünülmelidir. Zoldipem birlikte uygulama bu ilaçların konsantrasyonunda büyük bir Eğer parenteral midazolam düşük artışa yol açabilir. doz ritonavir ile birlikte uygulanan Parenteral midazolam düşük PREZISTA ile birlikte doz ritonavir ile birlikte uygulanacaksa, bu uygulamanın uygulanan PREZISTA ile solunum sıkıntısı ve/veya uzamış birlikte uygulanırsa bu sedasyon durumunda uygun tıbbi benzodiazepinin müdahale ve yakın klinik takibi konsantrasyonunda büyük bir sağlayan bir yoğun bakım artışa neden olabilir. ünitesinde (YBÜ) veya benzer bir Parenteral midazolamın diğer ortamda yapılması gerekir. proteaz inhibitörleriyle eş Özellikle de midazolamın tek bir zamanlı kullanımına ait dozundan daha fazlası uygulanırsa veriler midazolamın plazma midazolam dozunda ayarlama düzeylerinde muhtemel 3-4 kat artışı ortaya koymaktadır. düşünülmelidir. Midazolam (oral) Düşük doz ritonavir ile birlikte Triazolam uygulanan PREZISTA'nın triazolam veya oral midazolam ilebirlikte kullanımı kontrendikedir

38

(bkz. Bölüm 4.3).

# çalışmalar, darunavirin önerilen dozlarından daha düşük dozlarda, farklı bir dozlama rejimiyle gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji).

1 PREZISTA'nın 100 mg ritonavir ve diğer HlVPI'ler (örn. (fos)amprenavir, nelfinavir ve tipranavir) ile birlikte kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği HIV hastalarında belirlenmemiştir. Mevcut tedavi kılavuzlarına göre,proteaz inhibitörleriyle ikili tedavi genelde önerilmemektedir.

i Çalışma, günde bir kez 300 mg tenofovir disoproksil fumarat ile gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Darunavir/ritonavir'in eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan östrojen bazlı doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Metabolizmasının ritonavir tarafından indüklenmesi ileetinilestradiol plazma konsantrasyonlarında düşüş olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif,etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisinde antiretroviral ajanların kullanımına karar verildiği zaman, sonuç olarak yenidoğana dikey bulaşma riskinin azaltılmasıiçin, gebe kadınlardaki klinik verinin yanısıra hayvan çalışmalarındaki veriler de dikkatealınmalıdır.

Gebe kadınlarda darunavir ile yapılmış iyi kontrollü bir çalışma ve yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişime, doğum ve doğum sonrasıgelişime direkt zararlı etkiler tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

PREZISTA'nın gebelikte düşük doz ritonavir ile birlikte kullanımı yalnızca potansiyel yararın potansiyel zarara ağır bastığı kanıtlanırsa kullanılmalıdır.

39

Laktasyon dönemi

Darunavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar darunavirin süt ile birlikte atıldığını göstermiştir ve yüksek düzeylerde atılımı (1.000 mg/kg/gün)toksisiteye neden olur. Hem potansiyel HIV bulaşması hem de anne sütü ile besleneninfantlardaki potansiyel advers etkileri yüzünden, eğer anne PREZISTA alıyorsa, hiçbir koşuldaemzirmemesi gerektiği anneye söylenmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Darunavirin insanlardaki fertilite etkisine ait veri yoktur. Darunavir ile tedavi edilen sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ritonavir ile kombine olarak uygulanan PREZISTA'nın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, bazı hastalardaPREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile kombinasyonunu içeren rejimlerle tedavi sırasında başdönmesi bildirilmiştir. Bu durumun hastanın araç ya da makine kullanma yeteneğinietkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Klinik geliştirme programı (PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki doz ile tedaviye başlayan tedaviye deneyimli hastalar, N=2,613) sırasında hastaların %51.3'ü en az bir advers reaksiyongeçirmiştir. Hastalar için toplam ortalama tedavi süresi 95.3 haftadır. Klinik çalışmalar vespontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısıve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği,miyokardenfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni,osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir.

96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg'ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış

40

hastalarda günde iki doz PREZISTA/ritonavir 600/100 mg'ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek dozPREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile ortalama tedavi süresi 162.5 hafta olan 192 haftalık analizdeyeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir.

b. Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri şuşekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (görülmesıklığı mevcut verilerden hesaplanamamaktadır).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde darunavir/ritonavir ile görülen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Herpes simpleks Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan İmmün rekonstitüsyon sendromu, (ilaca karşı) aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Lipodistrofi (lipohipertrofi, lipodistrofi, lipoatrofi dahil), diabetes mellitus,hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi,

41

Yaygın olmayan hiperlipidemi Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, yüksekyoğunluklu lipoproteinin düşmesi, iştah artışı,polidipsi, kan laktat dehidrogenaz artışı Psikiyatrik hastalıklar Yaygın İnsomnia Yaygın olmayan Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar, kabus, libidoazalması Seyrek Konfüzyonal durum, değişen ruh hali, huzursuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans Seyrek Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın olmayan Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu Seyrek Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan Miyokard enfarktüsü, angina pektoris,

42

elektrokardiyogramda uzun QT aralığı, taşikardi Seyrek Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi, çarpıntı Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi Seyrek Rinore Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare Yaygın Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon,flatülans, pankreas enzimlerinde yükselme Yaygın olmayan Pankreatit, gastrit, gastroözofagal reflü hastalığı, aftöz stomatit, öğürtü, ağız kuruluğu,abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz artışı,erüktasyon, oral disestezi, Seyrek Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu, paslı dil Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Alanin aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Hepatit, sitolitik hepatit, hepatik steatoz, hepatomegali, transaminaz artışı, aspartataminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı,kanda alkalin fosfataz artışı, gama

43

glutamiltransferaz artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit Yaygın olmayan Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit, ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, geceterlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu,tırnak pigmentasyonu Seyrek DRESS, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, ciltlezyonu, kserodermi Bilinmiyor Toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artralji, ekstremite ağrısı,osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı Seyrek Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri,bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri Seyrek Kreatinin renal klirensinde azalma Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Erektil disfonksiyon, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar 44

Yaygın	Asteni, yorgunluk
Yaygın olmayan	Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık,
	sıcak basması, huzursuzluk, ağrı
	Titreme, anormal duygu, kseroz
Seyrek

c. Seçilen advers reaksiyonların tanımıDöküntü

Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarındaBölüm 4.4'teki uyarıya bakınız.

Döküntünün, PREZISTA/ritonavir olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir içeren rejimlere göre, PREZISTA/ritonavir+raltegravir içeren rejimler iletedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiğiraltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Döküntününbenzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntününmaruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10.9, 4.2 ve

3.8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2.4, 1.1 ve 2.3 idi. Klinikçalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavininkesilmesini gerektirmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Lipodistrofi

Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalarında periferde ve yüzde deri altı yağ dokusu kaybı, intraabdominal ve viseral yağ dokusunun artması, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağakümülasyonu (bufalo hörgücü) dahil olmak üzere vücut yağ dokusunun yeniden dağılımıyla(lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

45
Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Kas-iskelet anormallikleri

Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI'lerle birlikte kullanımında, artan CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir.

Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı birenflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı ve otoimmünhepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir vebunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hemofili hastalarında kanama

Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

d. Diğer özel popülasyonlar

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle koenfekte hastalar

PREZISTA ile birlikte günde iki doz ritonavir 600/100 mg alan 1,968 tedavi deneyimi olan hastalar arasında 236 hasta hepatit B veya C ile koenfekteydi. Koinfekte olan hastalarda, kronikviral hepatiti olmayan hastalara nazaran daha yüksek başlangıç düzeyi ve tedavide ortaya çıkanhepatik transaminaz artışı olma olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

46

sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr.[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda PREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile kombine tedavisinde akut doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Darunavirin tek başına oral çözeltisinin 3200 mg'a kadarki tek dozları ile Darunavirintablet formülasyonunun ritonavir ile kombinasyonun 1600 mg'a kadarki dozları sağlıklıgönüllülere istenmeyen semptomatik etkiler olmadan uygulanabilmiştir.

PREZISTA'nın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. PREZISTA ile doz aşımı tedavisi hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyiciönlemleri içerir.

Darunavir proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, proteaz inhibitörleri ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması:

Darunavir HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (K

D

: 4.5x10^-12 M). Virüsle infekte olmuş hücrelerdeki HIV tarafından kodlananGag-Polpoliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder, dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüspartiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro

antiviral etki:

Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HlV-l'in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve

47

HIV-2'nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1.2-8.5 nM (0.7-5.0 ng/ml) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup Obirincil izolat paneline karşı

in vitro

olarak EC50 değerleri <0.1 ila 4.3 nM arasında değişmeküzere antiviral etki gösterir.

Bu EC50 değerleri 87 mikromolar ile >100 mikromolar değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50'sinin oldukça altındadır.

Direnç:

Yabanıl tip HIV-1'den darunavire dirençli virüsün

in vitro

seleksiyonu uzun sürmüştür (>3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığındaüreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalmagösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonubarındırmıştır. Bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarınınortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

PREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM'larının (V11I, V32I,L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedaviesnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü göstermiştir.

EC50'de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FCdeğeri <10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır,FC değeri>40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavireduyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmayadevam etmiştir.

48

Darunavirin diğer ART'lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo,

ARTEMIS, ODIN ve TITAN

çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve HIV-1 proteazmutasyonlarının gelişimini göstermektedir.

	ARTEMIS 192 Hafta	ODIN 48 Hafta			TITAN 48 Hafta
	PREZISTA /ritonavir günde800/100 mgN=343	PREZISTA/ ritonavir günde800/100 mgN=294		PREZISTA/ ritonavir günde ikikez 600/100 mgN=296	PREZISTA/ritonavir günde iki kez 600/100mg N=298
Toplam virolojik başarısızlık sayısıan(%)	55 (%16.0)	65 (%22.1)		54 (%18.2)	31 (%10.4)
Virolojik supresyon sonrası vireminüksü yaşayanlar	39 (%11.4)	11 (%3.7)		11 (%3.7)	16 (%5.4)
Hiç virüs supresyonuuygulanmamışhastalar	16 (%4.7)	54 (%18.4)		43 (%14.5)	15 (%5.0)
Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/son nokta genotiplerine sahip, son noktada mutasyonlar gelişen hastaların sayısıb, n/N
Primer (major) PI mutasyonları	0/43	1/60	0/42		6/28
PI RAM'ları	4/43	7/60	4/42		10/28
Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/ son nokta fenotiplerine sahip olan ve son noktada başlangıç noktasına kıyasla Pl'lara karşı duyarlılık kaybı gösteren hastaların sayısı, n/N

49

PI

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

^a HIV-1 RNA<50 kopya/ml temel alınarak virolojik başarısızlığın (VF) sansürlenmediği TLOVR (virolojik yanıtın kaybına kadar geçen süre) algoritması,

TITAN

haricinde (HIV-1 RNA<400 kopya/ml)^b IAS-ABD listeleri

Çapraz direnç:

Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3,309 klinik izolatın %90'ında 10'danküçük olması, PI'ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığınıgöstermektedir.

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.
Klinik sonuçlar:
Erişkin hastalar

ART deneyimi olmayan hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde bir kez 800 mg PREZISTA'nın etkililiği

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, günde 1 defada 800/100 mg kullanımda etkili olduğunun kanıtı, ARTEMIS çalışmasının 192. haftasında elde edilen verilerin analizlerine dayanmaktadır.ARTEMIS çalışması daha önceden tedavi almamış HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda, günde1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde 800/200 mg lopinavir/ritonavir(günde iki defada ya da tek doz rejimiyle verilen) kullanımını karşılaştıran randomize, kontrollü,açık-etiketli bir faz-III çalışmadır. Çalışmanın iki kolunda da, hastalara günde 1 defa 300 mgtenofovir disoproksil fumarat (TDF) ile günde 1 defa 200 mg emtrisitabin (FTC) içeren sabit birarkaplan rejimi uygulanmıştır.

50

Aşağıdaki tabloda ARTEMIS çalışmasının 48. ve 96. Haftalarında yapılan analizlerin etkililikle ilgili verileri gösterilmektedir:

	ARTEMIS
	48. haftaa			96. haftab
Sonuçlar	PREZISTA/	Lopinavir/	Tedavi farkı	PREZISTA/	Lopinavir/	Tedavi farkı
	Ritonavir	Ritonavir	(farkın %95	Ritonavir	Ritonavir	(farkın %95
	günde	günde	Güven Aralığı)	günde	günde	Güven
	800/100 mg	800/200 mg		800/100 mg	800/200 mg	Aralığı)
	N=343	N=346		N=343	N=346
HIV-1 RNA
< 50 kopya/mlc
Tüm hastalar	% 83.7	%78.3	%5.3	%79.0	%70.8	%8.2
	(287)	(271)	(-0.5; 11.2)d	(271)	(245)	(1.7; 14.7)d
Başlangıçtaki
HIV-RNA	%85.8	%84.5	%1.3	%80.5	%75.2	%5.3
<100,00	(194/226)	(191/226)	(-5.2, 7.9)d	(182/226)	(170/226)	(-2.3; 13.0)d
Başlangıçtaki
HIV-RNA	%79.5	%66.7	%12.8	%76.1	%62.5	%13.6
>100,00	(93/117)	(80/120)	(1.6; 24.1)d	(89/117)	(75/120)	(1.9; 25.3)d
Başlangıçtaki
CD4+ hücre
sayımı<200	%79.4	%70.3	%9.2	%78.7	%64.9	%13.9
Başlangıçtaki	(112/141)	(104/148)	(-0.8; 19.2)d	(111/141)	(96/148)	(3.5; 24.2)d
CD4+ hücre
sayımı>200	%86.8	%84.3	%2.3	%79.2	%75.3	%4.0
	(175/202)	(167/198)	(-4.6; 9.2)d	(160/202)	(149/198)	(-4.3; 12.2)d
Başlangıca göre ortalamaCD4+ hücresayımı değişikliği(x 106/l)e	137	141		171	188

51

^a Veriler 48. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır. ^b Veriler 96. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır.^c İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.^d Yüzdesel yanıttaki farka normal yakınlaştırmaya dayanmaktadır.

^e Tedaviyi tamamlamayanlar başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlarda değişiklik değeri olarak “0” girilmiştir.

PREZISTA/ritonavir tedavisine virolojik yanıt açısından non-inferiorite (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), 48. hafta analizinde hemtedavi amaçlı (ITT) hem de protokole (OP) bağlı popülasyonlarda (önceden tanımlanmış %12non-inferiorite marjininde) gösterilmiştir. Bu sonuçlar,

ARTEMISARTEMIS

çalışmasındatedavinin 192. haftasına kadar desteklenmiştir.

ART deneyimli hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde bir kez 800 mg PREZISTA'nın etkililiği

ODIN çalışması tarama döneminde yapılan genotipik direnç testinde darunavir RAM'ları (yani V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) bulunmayan ve taramadönemindeki HIV-1 RNA düzeyi 1,000 kopya/ml'den fazla olan ART deneyimli HIV-1enfeksiyonlu hastalarda günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde ikidefa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımıyla karşılaştıran randomize ve açık-etiketli birfaz-III çalışmasıdır. Etkililik analizi 48 hafta tedaviye dayanmaktadır (bkz. aşağıdaki tablo). Heriki çalışma kolu 2 veya daha fazla NRTI içeren optimize edilmiş bir arkaplan rejimini (OBR)kullanmıştır.

ODIN Sonuçlar Günde 1 defa Günde 2 defa Tedaviler arasındaki fark PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir (farkın %95 Güven Aralığı) 800/100 mg + OBR 600/100 mg + OBR N=294 N=296 HIV-1 RNA %72.1 %70.9 %1.2 < 50 kopya/mla (212) (210) (-6.1; 8.5)b Başlangıçtaki HIV-1 RNA (kopya/ml) %77.6 (198/225) %73.2 (194/265) %4.4 (-3.0; 11.9) <100,00

52

>100,00 %35.9 (14/39) %51.6 (16/31) % -15.7 (-39.2; 7.7) Başlangıçtaki CD4+ hücre sayımı (x106/l) >100 %75.1 (184/245) %72.5 (187/258) %2.6 (-5.i; 10.3) <100 %57.1 (28/49) %60.5 (23/38) %-3.4 (-24.5; 17.8) HIV-1 türü Tip B %70.4 (126/179) %64.3 (128/199) %6.1 (-3.4; 15.6) Tip AE %90.5 (38/42) %91.2 (31/34) %-0.7 (-14.0; 12.6) Tip C ile %72.7 (32/44) %78.8 (26/33) %-6.1 (-2.6; 13.7) Diğer0 %55.2 (16/29) %83.3 (25/30) %-28.2 (-51.0; -5.3) Başlangıç değerlerine 108 112 -5d göre ortalama CD4+ hücre sayımı değişikliği (x 106/l)e (-25; 16)

a İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır. b Yüzdesel yanıttaki farkın normal yakınlaştırmasına dayanmaktadır.c Tip A1, D, F1, G, K, CRF02_Ag, CRF12_BF ve CRF06_CPX.d Ortalamalar arasındaki fark. e Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF) impütasyonu.

48. haftada, günde 1 defa alınan PREZISTA/ritonavir 800/100 mg tedavisi ile virolojik yanıtın (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), hemITT hem de OP popülasyonlarında günde 2 defa alınan PREZISTA/ritonavir 600/100 mgtedavisine kıyasla non-inferiyor (önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde) olduğugösterilmiştir.

Darunavir direnciyle ilişkili bir ya da daha fazla mutasyon (DRV-RAM'lar) bulunan ya da HIV-1 RNA düzeyi > 100,000 kopya/ml ya da CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 10⁶/l olan ART deneyimli hastalarda günde 1 defa PREZISTA/ritonavir 800/100 mg kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4). B dışında HIV-1 türleri olan hastalarla ilgili kısıtlı veri bulunmaktadır.

Gebelik ve doğum sonrası:

Bir arka plan rejimi ile kombine darunavir/ritonavir (günde 2 defa 600/100 mg veya günde 1 defa

800/100 mg) bir klinik çalışmada, 36 gebe kadında (her kolda 18) gebeliğin 2. ve 3. üç aylık

53

döneminde ve doğum sonrasında değerlendirilmiştir. Virolojik yanıt çalışma boyunca her iki kolda da korunmuştur. Doğumda antiretroviral tedavi almaya devam eden 31 bireyin doğanbebeklerinin hiçbirinde anneden çocuğa geçiş olmadı. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdedarunavir/ritonavirin bilinen güvenlik profili ile karşılaştırıldığında klinik ilişkili yeni güvenlikbulgusu bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ileenfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfektehastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfektehastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; buda, daha fazla darunavirin plazma AAG'sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazmakonsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A'yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Emilim:

Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2.5-4.0 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan600 mg'lık tek bir darunavir dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37'dir ve günde ikikez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82'ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiğigüçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg'lık tekbir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir(bkz. Bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA'nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle,PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavirdüzeylerini değiştirmez.

54

Dağılım:

Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

İntravenöz uygulama sonrasında, darunavirin dağılım hacmi yalnızca 88.1±59.0 l (ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131±49.9 l(ortalama±standart sapma)'ya yükseldi.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan

in vitro

deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemitarafından ve hemen hemen yalnızca izo enzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklıgönüllülerle yapılan bir ¹⁴C-darunavir çalışmasında 400/100 mg'lık tek bir PREZISTA/ritonavirdozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlıolduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır; bunlarıntümü darunavirin yabanıl tipteki HlV'e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:

400/100 mg'lık bir ¹⁴C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan ¹⁴C-darunavir dozunun %79.5'i feçeste ve %13.9'u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunaviryaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41.2'sine ve idrarda %7.7'sine karşılık gelmiştir.Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32.8 l/saat ve düşük doz ritonavir varlığında

5.9 l/saat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut

55

ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunugösterdi. (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş > 65) değerlendirilen yaş aralığında(18-75 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstühastalarda kısıtlı bilgi bulunmaktadır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16.8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarakanlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği:

¹⁴C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle denge araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7.7'sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan(CrCl 30-60 ml/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediğigösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child-Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olankişilerde darunavirin toplam plazma konsantrasyonlarının sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğugösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child-Pugh Sınıf A) ve %100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi

56

bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve4.4).

Gebelik ve doğum sonrası:

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyetidoğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında gebelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn:aktif) darunavir için, , doğum sonrası döneme kıyasla gebelikte serbest darunavir fraksiyonundakiartışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelergebelikte daha az düşer.

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. trimester, 3. trimester dönemi boyuncave doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma) Gebeliğin 2. trimester dönemi(n=12)a Gebeliğin 3. trimester dönemi(n=12) Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=12) Cmaks, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 EAA12sa, ng. sa /ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ±26,340 Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216

a EAA12sa için n=11

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2.trimester, 3. trimester dönemi boyunca vedoğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

57

Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma) Gebeliğin 2. trimester dönemi(n=17) Gebeliğin 3. Trimesterdönemi (n=15) Doğum sonrası (6-12 hafta) (n =16) Cmaks, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 EAA24sa, ng. sa /ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141

a Doğum sonrası için n=12, 2. üç aylık dönem için n=15 ve 3. üç aylık dönem için n=14

Gebeliğin 2. trimester döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAÂ24sa ve Cmin içinortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %26 ve %26 daha düşüktü; gebeliğin 3. trimesterdöneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cm

in

değerleri sırasıyla %18, %16 ve %2 daha yüksekti.

Gebeliğin 2. trimester döneminde günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmin içinortalama bireyler arası değerler sırasıyla %33, %31 ve %30 daha düşüktü; Gebeliğin 3. trimesterdöneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmindeğerleri sırasıyla %29, %32 ve %50 daha yüksekti.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde, tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlardave köpeklerde gerçekleştirilmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisite araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetiksistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle

58

bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasladarunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkideküçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda)sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerindeönemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1000 mg/kg/gün'e kadar varan dozlardadarunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle(EAA - 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadarolan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ilekombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyetdüzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici birazalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür.Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde alarmtepkisi veren yavrularınsayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Buetkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlıolabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyonhalindeki darunavirden etkilenmemiştir. 23 ila 26 günlük yaşa kadar darunavir alan juvenilsıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. 5 ile11 günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindekimaruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra,maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyetkısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26

59

günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir vedarunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur.

İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediatrik hastalardakullanılmamalıdır.

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1,000 mg/kg'lık ve sıçanlara 50, 150 ve500 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındakidoz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücreadenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda herhangidiğer herhangi malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışaneden olmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin,insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması,hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa nedenolmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa nedenolur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlardaönerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0.4 ve 0.7 kat (fareler) ile 0.7 ve 1 kat (sıçanlar)arasındaydı.

İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişikleri gözlenmiştir.

Darunavirin, insan lenfositlerinde bakteriyel ters mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon ve farelerde mikroçekirdek testi gibi bir dizi in vitro ve in vivo yöntemler ile mutajenik ya dagenotoksik olmadığı gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

60

Mikrokristalize selüloz Kolloidal anhidröz silikaKrospovidonMagnezyum stearat

Tabletin film kaplaması

Poli(vinil alkol) - kısmen hidrolizeMakrogol 3350Titanyum dioksit (E171)

Talk

Gün batımı sarısı FCF (E110)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PREZISTA film kaplı tabletler, 60 tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) plastik 160 ml şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

61

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel:0216 538 20 00

Faks: 0216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

131/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 09.05.2011 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

62
1

²