Vargatef 150 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir Bakınız Bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VARGATEF 150 mg yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 150 mg nintedanib (esilat şeklinde) içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her kapsül 1,8 mg soya lesitini içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül

Kahverengi, opak, oblong, bir yüzünde siyah Boehringer Ingelheim firma logosu ve "150" baskılı yumuşak kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

VARGATEF, küratif tedaviye uygun olmayan lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri adenokanser histolojisinde, birinci basamak kemoterapi sonrasında 9 ayiçerisinde progresyon gösteren ve ECOG performans statüsü 0-1 olan, beyin metastazı,akciğer santral yerleşimli tümörü ve hemoptizi öyküsü olmayan, EGFR, ALK, ROS1 veBRAF sürücü mutasyonu olmayan hastaların ikinci basamak tedavisinde dosetaksel ilekombinasyonda kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VARGATEF tedavisi, kanser tedavileri kullanımında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve bu doktorun gözetiminde sürdürülmelidir.

Önerilen nintedanib dozu, günde iki kez 200 mg'dır. Yaklaşık 12 saatlik aralarla 21 günlük standart dosetaksel tedavi siklusunun 2. gününden 21. gününe kadar uygulanır.

VARGATEF, dosetaksel kemoterapi uygulaması ile aynı günde (yani 1. günde) alınmamalıdır. Eğer nintedanibin bir dozu atlanırsa, uygulama bir sonraki planlanan zamanda,önerilen dozda sürdürülmelidir. Nintedanibin hiçbir günlük dozu, unutulan dozu telafi etmek

1

üzere önerilen dozu aşacak şekilde artmlmamahdır. Önerilen günlük maksimum doz olan 400 mg aşılmamalıdır.

Hastalar, dosetaksel tedavisinin kesilmesinden sonra, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemeyecek toksisite oluşuncaya kadar nintedanib ile tedaviye devam edebilir.

Dosetakselin pozolojisi, uygulama metodu ve doz modifikasyonları için, dosetaksel KÜB ve KT'sine bakınız.

Doz ayarlamaları

Advers reaksiyonların (bkz. Tablo 1 ve 2) yönetilmesi için ilk önlem olarak, söz konusu advers reaksiyon tedavinin devamına olanak verecek düzeylere (evre 1 veya başlangıçdüzeyine) gelinceye kadar nintedanib tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

Nintedanib tedavisine daha düşük bir dozda tekrar başlanabilir. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak,Tablo 1 ve Tablo 2'de tarif edildiği gibi, günlük 100 mg'lıkbasamaklarla doz ayarlamaları (yani her dozda 50 mg doz azaltılması) önerilmektedir.

Advers reaksiyonun (ların) yine de devam etmesi durumunda (yani bir hastanın günde iki kez uygulanan 100 mg dozu tolere edememesi halinde) VARGATEF tedavisi tamamenkesilmelidir. Aspartat aminotransferaz (AST)/alanin aminotransferaz (ALT) değerlerininnormalin üst sınırının (ULN) 3 katından daha fazlasına yükselmesi ve bununla birlikte totalbilirubinin > 2 x ULN ve alkalen fosfatazın (ALKP) < 2 x ULN olması halinde;bkz. Tablo 2)VARGATEF tedavisi durdurulmalıdır. Alternatif bir neden saptanmadıkça, VARGATEFtedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 1: Diyare, kusma ve diğer hematolojik olmayan veya hematolojik advers

reaksiyon durumlarında VARGATEF (nintedanib) için önerilen doz ayarlamaları _

CTCAE* Advers reaksiyon Doz ayarlaması Antidiyareik tedaviye rağmen 7 ardışık günden daha uzun süren >evre 2 diyare veya Antidiyareik tedaviye rağmen >evre 3 diyare Tedaviye ara verildikten ve evre 1 veya başlangıç düzeyine kadar iyileştikten sonra,dozun günde iki kez 200 mg'dan günde ikikez 150 mg'a azaltılması ve (eğer 2. bir dozazaltması gerekli görülürse) dozun günde ikikez 150 mg'dan günde 2 kez 100 mg'aazaltılması Antiemetik tedaviye rağmen; >evre 2kusma ve/veya >evre 3mide bulantısı Diğer >evre 3 hematolojik veya hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

* CTCAE: Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

2

Tablo 2: AST ve/veya ALT ve bilirubin yükselmelerinde VARGATEF (nintedanib) için _ önerilen doz ayarlamaları _

AST / ALT ve bilirubin yükselmeleri Doz ayarlaması AST ve/veya ALT'nin>2,5xULN ve aynı zamanda bilirubinin > 1,5 x ULN değerineyükselmesi veya AST ve/veya ALT değerlerinin >5xULN düzeyine yükselmesi Tedaviye ara verildikten ve transaminaz değerlerinin <2,5xULN düzeyine ve aynızamanda bilirubin değerleri normaledöndükten sonra, dozun günde iki kez 200mg'dan günde iki kez 150 mg'a azaltılması ve(eğer 2. bir doz azaltması gerekli görülürse)dozun günde iki kez 150 mg'dan günde ikikez 100 mg'a azaltılması AST ve/veya ALT değerlerinin >3xULN düzeylerine yükselmesi ve bununla birliktetotal bilirubinin >2xULN ve ALKP'nin<2xULN değerlerine ulaşması Alternatif bir sebep belirlenmedikçe, VARGATEF tedavisi tamamen kesilmelidir.

AST: Aspartat aminotransferaz; ALT: Alanin aminotransferaz ALKP: Alkalen fosfataz; ULN: Normalin üst sınırı

Uygulama şekli:

VARGATEF oral kullanım içindir. Kapsüller tercihen yiyecekle birlikte, suyla alınmalı ve bütün halinde yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği:

Tek doz nintedanibin %1'inden daha azı böbrekler aracılığı ile atılır (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif-orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Nintedanibin güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatin klerensi < 30 ml/dk) çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Nintedanib, esas olarak safra/feçes yoluyla elimine edilir (> %90) Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda (Child Pugh A, Child Pugh B; Bkz. Bölüm 5.2) maruziyet artar. Klinikverilere dayanarak, hafif karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh A) hastalar için başlangıçdozunun ayarlanması gerekli değildir. Orta derecede hepatik yetmezliği (Child Pugh B) olan 9hastadan elde edilen sınırlı güvenlilik verileri, bu popülasyonun özelliklerini belirlemek içinyeterli değildir. Nintedanibin güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği, Child Pugh C olaraksınıflandırılan şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarında araştırılmamıştır. Orta (Child PughB) ve şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastaların VARGATEF ile tedavisiönerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VARGATEF'in 0-18 yaşındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir.

3

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşlı hastalarda nintedanibin etkililiği ve güvenliliğinde genel olarak herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

1199.13 no'lu pivotal çalışmada 85 hasta (hastaların %12,9'unda adenokarsinom histolojisi bulunmaktaydı) >70 yaşında (medyan yaş: 72, aralık: 70-80 yaş) idi (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastanın yaşına göre başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Irk ve vücut ağırlığı:

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizlerine dayanarak, VARGATEF için önceden bir doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 5.2). Siyah ırktan ve Afrika orijinli Amerikalı hastalar içingüvenlilik verileri sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Nintedanib, yer fıstığı, soya veya bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı hipersensitivite.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare, en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyondur ve dosetaksel uygulamasıyla zamansal olarak yakından ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). LUME-Lung 1 klinikçalışmasında (Bkz. Bölüm 5.1), hastaların çoğunluğunda hafif-orta dereceli diyaregörülmüştür. Dehidratasyon ve elektrollit bozukluklarına yol açan ciddi diyare vakaları,nintedanib ile, pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir. Diyare, ilk belirtileri ortaya çıkarçıkmaz, yeterli hidrasyon ve antidiyareik ilaçlarla (örneğin loperamid) tedavi edilmelidir.VARGATEF tedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi de gerekliolabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Çoğunlukla hafif-orta şiddette olan mide bulantısı ve kusma, sıklıkla bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardır (Bkz. Bölüm 4.8). Uygun destekleyici tedaviye rağmen VARGATEFtedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.2). Mide bulantısı ve kusma için destekleyici tedaviler arasında,glukokortikoidler, antihistaminikler veya 5-HT3 reseptör antagonistleri gibi antiemetiközelliği olan ilaçlar ve yeterli hidrasyon bulunur.

Dehidratasyon durumunda, elektrolit ve sıvı uygulaması gereklidir. Eğer ilişkili gastrointestinal advers olaylar meydana gelirse elektrolitlerin plazma düzeyleri izlenmelidir.VARGATEF tedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni ve sepsis

Dosetakselle tek başına tedaviyle kıyaslandığında, dosetakselle kombine olarak VARGATEF tedavisi alan hastalarda CTCAE >evre 3 nötropeni daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Sepsisveya febril nötropeni gibi izleyen komplikasyonlar gözlenmiştir.

4

Kan sayımları, tedavi süresince, özellikle de dosetakselle kombine olarak kullanılırken, izlenmelidir. Dosetaksel ile kombine nintedanib tedavisi uygulanan hastalarda tam kansayımları, her tedavi siklusunun başlangıcında ve en düşük düzey civarında sık aralıklarla veson kombinasyon siklusunun uygulamasından sonra klinik olarak gerektiği şekilde,izlenmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Maruziyetteki artış gözönüne alındığında, hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A; Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2) olan hastalarda, advers olay riski artabilir. Hepatoselüler karsinoması veChild Pugh B olarak sınıflandırılan orta derecede karaciğer yetmezliği olan 9 hastadan eldeedilen sınırlı güvenlilik verileri mevcuttur. Her ne kadar bu hastalarda beklenmeyen herhangibir güvenlilik bulgusu bildirilmemişse de, bu veriler, orta dereceli karaciğer yetmezliği olanhastaların tedavisi için bir öneriyi desteklemek için yetersizdir. Nintedanibin etkililiği, ortadereceli karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh B) hastalarda araştırılmamıştır. Nintedanibingüvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği, şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh C)hastalarda çalışılmamıştır. Orta ve şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaVARGATEF tedavisi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2).

Nintedanib tedavisi ile, fatal sonlanımlı şiddetli karaciğer hasarı da dahil olmak üzere, ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir.Karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamiltransferaz (GGT)) ve bilirubin değerlerindeki yükselmeler, vakaların çoğunda dozunazaltılması veya tedavinin kesilmesi ile geri döner.

VARGATEF ve dosetakselle kombinasyon tedavisinin başlamasından önce, transaminaz, ALKP ve bilirubin düzeyleri araştırılmalıdır. Değerler, tedavi süresince, klinik gerekliliğegöre veya periyodik olarak izlenmelidir (Yani, dosetaksel ile kombinasyon döneminde hertedavi siklusunun başlangıcında ve dosetaksel tedavisinin kesilmesinden sonra VARGATEFmonoterapi olarak devam ederse aylık olarak).

İlgili karaciğer enzimlerinde yükselme ölçülürse, VARGATEF tedavisine ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavinin kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Karaciğerenzimlerindeki artışın alternatif nedenleri araştırılmalı ve ilgili tedbirler gerektiği şekildealınmalıdır. Karaciğer değerlerinde spesifik değişiklikler olması durumunda (AST/ALT >3 xULN; total bilirubin >2 x ULN ve ALKP <2 x ULN) VARGATEF tedavisine ara verilmelidir.Alternatif bir sebep belirlenmedikçe, VARGATEF tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2).

Vücut ağırlığı düşük olan hastalar (<65 kg), Asyalı hastalar ve kadın hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme riski daha fazladır. Nintedanib maruziyeti, hastanın yaşı ile lineerolarak artmıştır, yaş da karaciğer enzimlerinde yükselme riskinin artmasına yol açabilir (Bkz.5.2). Bu risk faktörleri bulunan hastaların yakından izlenmesi önerilir.

Renal fonksiyon

Ninredanib kullanımı ile bazı vakalarda fatal sonlanan renal bozukluk/yetmezlik vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Renal bozukluk/yetmezlik risk faktöerlerini taşıyanlar başta olmak üzere hastalar, nintedanib tedavisi sırasında izlenmelidir. Renal bozukluk/yetmezlik halinde tedavinin ayarlanmasıdüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. Doz ayarlamaları).

5

Hemoraji

VEGFR inhibisyonu, kanama riskinde artış ile ilgili olabilir. VARGATEF ile yapılan klinik çalışmada (LUME-Lung 1; Bkz. Bölüm 5.1) her iki tedavi kolunda kanama sıklığıkarşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Hafif-orta dereceli epistaksis en sık görülenkanama olayını temsil etmektedir. Fatal kanama olaylarının çoğunluğu, tümör ile ilişkilidir.Solunum veya ölümcül kanama dengesizliği olmamıştır ve intraserebral kanamabildirilmemiştir.

Yakın zamanda pulmoner kanama geçiren (>2,5 ml kırmızı kan) hastalar ile radyografik olarak majör kan damarlarına lokal invazyon kanıtı bulunan santral lokalizasyonlu tümörleriolan veya kaviter veya nekrotik tümör açısından radyografik kanıtı olan hastalar, klinikçalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle bu hastaların VARGATEF ile tedavisi önerilmez.

Bazıları fatal seyreden ciddi olmayan ve ciddi kanama olayları, antikoagülan tedavi veya kanamaya yol açabilen diğer ilaçları alan veya almayan hastalar dahil, pazarlama sonrasıdönemde bildirilmiştir (Klinik çalışma verileri için aşağıda yer alan “Terapötikantikoagülasyon” bölümüne de bakınız). Kanama halinde, klinik değerlendirmeye göre, dozunayarlanması, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm4.2). Pazarlama sonrası kanama olayları arasında, en sık görülenleri respiratuvar kanamaolayları olmak üzere, gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinir sistemi organlarınınkanamaları bulunur, ancak bunlarla sınırlı değildir.

Terapötik antikoagülasyon

Kanamaya kalıtsal yatkınlığı olan hastalar veya VARGATEF ile tedaviye başlamadan önce tam doz antikoagülan tedavisi alan hastalar için hiçbir veri bulunmamaktadır (Pazarlamasonrası deneyim için yukarıda verilen “Hemoraji” bölümüne bakınız). Kronik olarak düşükdozda düşük molekül ağırlıklı heparin veya asetilsalisilik asit tedavisi alan hastalarda, kanamasıklığında artış gözlenmemiştir. Tedavisi sırasında tromboembolik olay gelişen veantikoagülan tedaviye gerek duyan hastaların VARGATEF tedavisine devam etmesine izinverilmiştir ve bu hastalarda kanama olaylarının sıklığında artış görülmemiştir. Eş zamanlıolarak, varfarin veya fenprokumon gibi antikoagülanları alan hastalar, protrombin zamanı,uluslararası normalize oran (INR) değişiklikleri ve klinik kanama atakları açısından düzenliolarak takip edilmelidir.

Beyin metastazıStabil beyin metastazı

Ön tedavisi yeterli şekilde yapılmış ve VARGATEF ile tedaviye başlamadan önce 4 hafta ve daha uzun süreyle stabil bulunan beyin metastazlı hastalarda, serebral kanama sıklığında artışgözlenmemiştir. Ancak, bu hastalar, serebral kanama bulguları ve semptomları açısındanyakından takip edilmelidir.

Aktif beyin metastazı

Aktif beyin metastazı olan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır ve bu hastalarda VARGATEF tedavisi önerilmemektedir.

Venöz tromboembolizm

VARGATEF ile tedavi edilen hastalarda, derin ven trombozu dahil, venöz tromboembolizm riskinde artış söz konusudur. Hastalar, tromboembolik olaylar açısından yakından takipedilmelidir. Hayati tehlike yaratan venöz tromboembolik reaksiyonları olan hastalardaVARGATEF tedavisi kesilmelidir.

6

Arteriyel tromboembolik olaylar

Faz 3 çalışması 1199.13'te (LUME-Lung 1) arteriyel tromboembolik olayların sıklığı iki tedavi kolu arasında karşılaştırılabilir bulunmuştur. Yakın zamanda geçirilmiş miyokardiyalenfarktüs veya inme hikayesi olan hastalar bu çalışmanın dışında bırakılmıştır. Ancak,idiyopatik pulmoner fibrozu olan hastalar, nintedanib monoterapisiyle tedavi edildiğinde,arteriyel tromboembolik olayların sıklığında artış gözlenmiştir. Bilinen koroner arter hastalığıolanlar dahil, kardiyovasküler riski daha yüksek olan hastalar tedavi edilirken dikkatliolunmalıdır. Akut miyokardiyal iskemi bulguları veya semptomları gelişen hastalardatedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Gastointestinal perforasyonlar

Gastrointestinal perforasyon sıklığı, klinik çalışmada iki tedavi kolu arasında karşılaştırılabilir bulunmuştur. Ancak, etki mekanizmasına dayanarak, VARGATEF ile tedavi edilen hastalardagastrointestinal perforasyon riski artabilir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyredengastrointestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Daha önce abdominal cerrahi geçiren veyayakın zamanlarda içi boş organ perforasyonu hikayesi olan hastalar tedavi edilirken özeldikkat gösterilmelidir. Bu nedenle VARGATEF tedavisine, sadece, majör bir operasyondanen az 4 hafta geçtikten sonra başlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalardaVARGATEF ile tedavi tamamen kesilmelidir.

Yara iyileşmesi komplikasyonu

Etki mekanizmasına dayanarak, nintedanib yara iyileşmesini bozabilir. LUME-Lung 1 çalışmasında yara iyileşmesi bozukluğu sıklığında hiçbir artış gözlenmemiştir. Nintedanibinyara iyileşmesi üzerindeki etkisini araştıran hiçbir özel çalışma yapılmamıştır. Bu nedenleVARGATEF ile tedaviye başlanması, veya perioperatif olarak ara verildiyse yenidenbaşlanması sadece yeterli yara iyileşmesi olduğuna klinik olarak karar verildikten sonragerçekleştirilmelidir.

QT intervali üzerine etki

Klinik çalışma programında nintedanib için hiçbir QT uzaması gözlenmemiştir (Bkz.Bölüm 5.1). Diğer bazı tirozin kinaz inhibitörlerinin QT üzerinde etkisi olduğu bilindiğinden, QTcuzaması gelişebilecek hastalarda nintedanib uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Alerjik reaksiyon

Soya alerjisi olan kişilerde diyetle alınan soya ürünlerinin, şiddetli anafilaksi dahil, alerjik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Yer fıstığı proteinine alerjisi olduğu bilinenhastalarda, soya preparatlarına karşı şiddetli reaksiyon geliştirme riski daha yüksektir.

Özel popülasyonlar

Çalışma 1199.13'te (LUME-Lung 1), nintedanib ve dosetaksel kombinasyonuyla tedavi edilen ve vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan hastalarda ciddi advers olay sıklığı, 50 kg ve üzerindekihastalara göre daha yüksek bulunmuştur; ancak,vücut ağırlığı 50 kg'dan az olan hasta sayısıdüşüktür. Bu nedenle, vücut ağırlığı <50 kg olan hastaların yakından gözlemi önerilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

7

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib, bir P-gp substratıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Özel yapılmış bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, potent bir P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması, nintedanibe maruziyetini EAA bazında 1,61 kat, Cmaks bazında 1,83 kat artırmıştır. Güçlü bir P-gpindükleyicisi olan rifampisinle yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında nintedanibmaruziyeti, rifampisinle birlikte uygulandığında, nintedanibin tek başına uygulanmasına göre,EAA bazında %50,3'e, Cmaks bazında %60,3'e azalmıştır. Nintedanib ile birlikteuygulandıklarında, güçlü P-gp inhibitörleri (örneğin ketokonazol, veya eritromisin)nintedanibe maruziyeti artırabilir. Bu gibi durumlarda hastalar, nintedanib tolerabilitesiaçısından yakından izlenmelidir. Yan etkiler, VARGATEF tedavisine ara verilmesini, dozunazaltılmasını veya tedavinin tamamen kesilmesini gerektirebilir (Bkz.Bölüm 4.2).

Güçlü P-gp indükleyiciler (örneğin, rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve St. John's Wort) nintedanibe maruziyeti azaltabilir. Nintedanib ile eş zamanlı kullanımları dikkatledeğerlendirilmelidir.

Sitokrom (CYP)-enzimleri

Nintedanib biyotransformasyonunun sadece küçük bir kısmı CYP yolaklarını içerir. Nintedanib ve metabolitleri, serbest asit bileşiği BIBF 1202 ve bunun glukuronidi BIBF 1202glukuronid, preklinik çalışmalarda CYP enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiştir(Bkz.Bölüm 5.2). Bu nedenle, nintedanib ile CYP metabolizmasına dayanan ilaç-ilaçetkileşimi olasılığı düşük olarak kabul edilmektedir.

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama

Nintedanibin dosetaksel ile (75 mg/m²) birlikte uygulanması, bu iki ilacın farmakokinetiğini önemli boyutta değiştirmemiştir.

Nintedanibin hormonal kontraseptiflerle etkileşim potansiyeli araştırılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VARGATEF, gebe kadınlar tarafından kullanıldığında insanlarda fötal hasara neden olabilir (Bkz.Bölüm 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan ve VARGATEF ile tedavi edilen kadınlar,bu tedaviyi alırken gebe kalmaktan sakınmaları ve VARGATEF tedavisi boyunca ve sonVARGATEF dozundan en az 3 ay sonrasına kadar yeterli kontrasepsiyon kullanmalarıkonusunda bilgilendirilmeli ve uyarılmalıdır. Nintedanibin hormonal kontraseptiflerinmetabolizması ve etkililiği üzerindeki etkisi araştırılmadığından, gebelikten kaçınmak içinikinci bir kontrasepsiyon formu olarak bariyer yöntemleri de uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VARGATEF kullanımı hakkında hiçbir bilgi yoktur, ancak hayvanlar üzerindeki preklinik çalışmalar, bu etkin maddenin üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). Nintedanib, insanlarda da fötal hasara neden olabileceğinden, klinik koşullartedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik testi, en azından,

8

VARGATEF tedavisinden hemen önce yapılmalıdır. Kadın hastalar, VARGATEF ile tedavi sırasında gebe kalırlarsa doktor ya da eczacılarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Eğer gebelik sırasında VARGATEF kullanılırsa veya hasta VARGATEF alırken gebe kalırsa, fetusa olabilecek zarar konusunda bilgilendirilmelidir. VARGATEF ile tedavininsonlandırılması düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Nintedanib ve metabolitlerinin insan sütüne geçişi hakkında hiçbir bilgi yoktur. Preklinik çalışmalar, nintedanib ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne az miktarda (uygulanandozun

%

0,5'i veya daha azı) salgılandığını göstermiştir. Yenidoğanlar / infantlar üzerindekiolası bir risk göz ardı edilemez. VARGATEF ile tedavi süresince emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Preklinik araştırmalara dayanarak, erkek fertilitesinin bozulması ile ilgili hiçbir kanıt yoktur (Bkz. Bölüm 5.3). Nintedanibin dişi fertilitesi üzetindeki potansiyel etkileri ile ilgili hiçbirhayvan veya insan verisi bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VARGATEF'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi küçüktür. Hastalar, VARGATEF ile tedavileri süresince araç veya makine kullandıklarında dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşağıdaki bölümlerde sunulan güvenlilik verileri, lokal ileri evre veya metastatik veya birinci basamak kemoterapiden sonra nükseden NSCLC hastalarında, nintedanib ve dosetakselkombinasyon tedavisini plasebo ve dosetaksel kombinasyonu ile karşılaştıran, global, çift kör,randomize pivotal faz 3,1199.13 çalışmasına (LUME-Lung 1) ve pazarlama sonrası dönemdegözlenen verilere dayanmaktadır. Nintedanibe spesifik en sık bildirilen advers ilaçreaksiyonları (ADR), diyare, karaciğer enzimlerinde yükselme (ALT ve AST) ve kusmadır.Tablo 3, "Sistem Organ Sınıflaması”na göre advers reaksiyonların bir özetini sunmaktadır.Seçilen advers reaksiyonların yönetimi için, Bölüm 4.4'e bakınız. LUME-Lung 1çalışmasında gözlemlenen seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar aşağıda verilmiştir.

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi

Tablo 3, pivotal çalışma LUME-Lung 1'de, adenokarsinoma tümör histolojisine sahip NSCLC hastaları (n=320) için bildirilen advers ilaç reaksiyonlarını veya pazarlama sonrası dönemdeneyimini özetlemektedir. Bu bölümde belirtilen advers reaksiyonların sıklıkları şu şekildetanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar,her sıklık grubunda azalan ciddilik sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 3: Advers reaksiyonların sıklıkgrubuna göre özeti

9

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 < 1/10) Yaygın olmayan (> 1/1,000 < 1/100) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Febril nötropeni, Apse, Sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni (febril nötropeni dahil) Trombositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması, Elektrolit dengesizliği Dehidratasyon, Kilo kaybı Sinir sistemi hastalıkları Periferal nöropati Kardiyak hastalıklar Miyokard enfarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4) Vasküler hastalıklar Kanama1) (Bkz. Bölüm 4.4) Venöz tromboembolizm, Hipertansiyon Gastrointestinal hastalıklar Diyare, Kusma, Mide bulantısı, Abdominal ağrı Perforasyon1) Pankreatit2) Hepatobiliyer hastalıklar Alann aminotransferaz (ALT) artışı, Aspartat aminotransferaz (AST) artışı, Kan alkalen fosfataz (ALKP) artışı Hiperbilirubinemi Gama glutamiltransferaz(GGT) artışı İlaca bağlı karaciğer hasarı Deri ve deri altı doku hastalıkları Mukosit (stomatit dahil), Döküntü Prüritus Böbrek ve idrar hastalıkları Renal yetmezlik (Bkz. Bölüm 4.4)

1} Klinik çalışmalarda, plasebo ve dosetaksel kombinasyonuyla kıyaslandığında, nintedanib ve dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sıklık artmamıştır. 2) IPF ve NSCLC tedavisi için nintedanib alan hastalarda pankreatit olayları bildirilmiştir. Bu olayların çoğunluğu, IPF endikasyonundaki hastalar için bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıDiyare

Diyare, nintedanib kolundaki adenokarsinoma hastalarının %43,4'ünde (> evre 3: %6,3) meydana gelmiştir. Advers reaksiyonların çoğunluğu, dosetaksel uygulamasıyla zamansalolarak yakından ilişkili bulunmuştur. Çoğu hastada, tedaviye ara verilmesi, antidiyareik tedavive nintedanib dozunun azaltmasından sonra diyare düzelmiştir.

10

Diyare durumunda önerilen önlemler ve doz ayarlamaları için, sırasıyla, bölüm 4.4 ve 4.2'ye bakınız.

Karaciğer enzim artışları ve hiperbilirubinemi

Karaciğerle ilişkili advers reaksiyonlar, nintedanib ile tedavi edilen hastaların %42,8'inde görülmüştür. Bu hastaların yaklaşık üçte biri, evre 3 ve üzerinde şiddette karaciğerle ilgiliadvers reaksiyon yaşamıştır. Karaciğer parametreleri yükselen hastalarda, belirlenmişbasamaklı doz azaltma şemasının kullanımı uygun bir önlemdir ve hastaların sadece%2,2'sinde tedavinin kesilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğunluğunda, karaciğerparametrelerindeki artış geri dönüşlü olmuştur.

Özel popülasyonlar, karaciğer enzimi ve bilirubin yükselmesi durumunda önerilen tedbirler ve doz ayarlaması hakkında bilgi için, sırasıyla, Bölüm 4.4 ve 4.2'ye bakınız.

Nötropeni, febril nötropeni ve sepsis

Sepsis ve febril nötropeni, nötropeni sonrasında ortaya çıkan komplikasyonlar olarak bildirilmiştir. Sepsis (%1,3) ve febril nötropeni (%7,5) oranları, plasebo koluylakıyaslandığında, nintedanib tedavisi ile artmıştır. Hastaların kan sayımlarının, tedavi süresinceve özellikle de dosetakselle kombine tedavi süresince izlenmesi önemlidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyreden, ciddi olmayan ve ciddi kanama olayları, antikoagülan tedavi veya kanamaya neden olabilecek diğer ilaçları kullanan veyakullanmayan hastalar da dahil olmak üzere, bildirilmiştir. Pazarlama sonrası kanama olayları,en sık respiratuvar kanama olayları olmak üzere, gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinirsistemi organlarının kanamalarını içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir (Bkz. Bölüm 4.4).

Perforasyon

Etki mekanizmasından beklendiği gibi, nintedanib ile tedavi edilen hastalarda perforasyon ortaya çıkabilir. Ancak, gastrointestinal perforasyon yaşayan hasta sıklığı düşüktür.

Periferal nöropati

Periferal nöropatinin dosetaksel tedavisi ile de meydana geldiği bilinmektedir. Plasebo kolundaki hastaların %16,5'inde ve nintedanib kolundaki hastaların %19,1'inde periferalnöropati bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Nintedanib doz aşımı için spesifik bir antidot veya tedavi yoktur. Faz I çalışmalarında uygulanan en yüksek nintedanib tek dozu, günde bir kez 450 mg olmuştur. Ayrıca, iki hastasekiz güne kadar süreyle günde iki kez (b.i.d.) 600 mg'lık aşırı doz almıştır. Gözlenen adversolaylar, nintedanibin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıdır (yani, karaciğer enzimlerinde artış

11

ve gastrointestinal semptomlar). Her iki hastada da, bu advers reaksiyonlar iyileşmiştir. Doz aşımı durumunda, tedaviye ara verilmeli ve genel destekleyici önlemler uygun şekildebaşlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01XE31

Etki mekanizması

Nintedanib, bir üçlü anjiyokinaz inhibitörüdür ve vasküler endoteliyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR 1-3), platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFR a ve P) vefibroblast büyüme faktörü reseptörlerinin (FGFR 1-3) kinaz aktiviteleri üzerinde bloke edicietki gösterir. Nintedanib, bu reseptörlerin adenozin trifosfat (ATP) bağlayan kısmınayarışmalı olarak bağlanır ve endoteliyal ve aynı zamanda perivasküler hücrelerin (perisitler vevasküler düz kas hücreleri) proliferasyonu ve sağkalımı için kritik olan intraselülersinyalizasyonu bloke eder. Ayrıca nintedanib, Flt-3 (Fms-benzeri tirozin-protein kinaz), Lck(lenfosit-spesifik tirozin-protein kinaz) ve Src (proto-onkogen tirozin-protein kinaz src)kinazları da inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Tümör anjiyogenezi, tümör büyümesi, progresyonu ve metastaz oluşumuna katkı sağlayan temel bir özelliktir ve asıl olarak, tümör hücresi (yani VEGF ve bFGF) tarafından, konakçıvasküler sistemi aracılığıyla oksijen ve besin sağlanmasını kolaylaştırmak üzere konakçıendotelyal ve perivasküler hücreleri çekmek amacıyla salınan pro-anjiyojenik faktörlerinsalıverilmesi ile tetiklenir. Preklinik hastalık modellerinde, nintedanib, tek madde olarak,tümör vasküler sisteminin oluşumu ve sürdürülmesi ile etkin olarak etkileşerek tümörünbüyümesini inhibe etmiş ve tümör stazını sağlamıştır Özellikle, tümör ksenogreftlerininnintedanib ile tedavisi, tümör mikro damar yoğunluğunun, perisitlerin damarlanmasının vetümör perfüzyonunun hızlı bir şekilde azalmasına yol açmıştır.

Dinamik kontrastı arttırılmış manyetik rezonans görüntüleme (DCE-MRI) ölçümleri, nintedanibin insanlarda antianjiyojenik etkisini göstermiştir. Bu etki net bir şekilde dozabağımlı değildir, ancak yanıtların çoğu 200 mg ve üzerindeki dozlarda görülmüştür. Lojistikregresyon, antianjiyojenik etki ile nintedanib maruziyeti arasında istatistiksel olarak anlamlıbir ilişkiyi ortaya çıkarmıştır. DCE-MRI etkileri, ilacın ilk alımından 24 - 48 saat sonragözlenmiş ve bir kaç haftalık sürekli tedavi sırasında bu etki korunmuş ve hatta artmıştır.DCE-MRI yanıtı ve sonrasındaki hedef lezyon boyutunda klinik açıdan anlamlı azalmaarasında herhangi bir korelasyon bulunmamıştır, ancak DCE-MRI yanıtı hastalıkstabilizasyonuyla ilişkilendirilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pivotalfaz 3 çalışması LUME-Lung 1'de etkililik

VARGATEF'in etkililiği ve güvenliliği, lokal ileri evre, metastatik veya birinci basamak kemoterapi sonrasında nüks eden NSCLC hastalığı olan 1314 yetişkin hastada araştırılmıştır."Lokal olarak nüksetme”, çalışmaya katılma aşamasında, tümörün “metastaz olmaksızın lokalolarak tekrar oluşumu” olarak tanımlanmıştır. Çalışma, adenokarsinomlu 658 hasta (%50,1),

12

skuamöz hücreli karsinomu olan 555 hasta (%42,2) ve diğer tümör histolojileri olan 101 hastayı (%7,7) kapsamıştır.

Hastalar, 21 günde bir 75 mg/m² intravenöz dosetaksel ile kombine olarak günde iki kez oral 200 mg nintedanib (n=655) veya 21 günde bir 75 mg/m² dosetaksel ile kombine olarak gündeiki kez oral plasebo (n=659) alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1). Randomizasyon,Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) durumuna (0 veya 1), bevasizumab öntedavisine (evet veya hayır), beyin metastazına (evet veya hayır) ve tümör histolojisine(skuamöz veya nonskuamöz tümör histolojisi) göre tabakalandırılmıştır.

Hasta özellikleri, tüm popülasyonda ve alt gruplarda, tedavi kolları arasında histolojiye göre dengelenmiştir. Genel popülasyonda, hastaların %72,7'si erkekti. Hastaların büyük kısmıAsyalı değildi (%81,6), medyan yaş 60 yıl ve başlangıç ECOG performans durumu 0 (%28,6)veya 1'dir (%71,3). Bir hastada başlangıç ECOG performans durumu 2'dir. Çalışmaya katılımsırasında, hastaların %5,8'inde stabil beyin metastazı vardır ve %3,8'i daha önce bevasizumabtedavisi almıştır.

Hastalık evresi, tanı sırasında Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. veya 7. baskı kullanılarak belirlenmiştir. Genelpopülasyonda, hastaların %16'ı evre < IIIB/IV, %22,4'ü evre IIIB ve %61,6'sı evre IV'tedir.Çalışmaya katılan hastaların %9,2'si, başlangıçta değerlendirildiği üzere, lokal olaraknüksetmiş hastalık evresinde çalışmaya girmiştir. Adenokarsinoma histolojisine sahip tümörüolan hastalar için, %15,8'inin hastalık evresi <nIB/IV, %15,2'sinin evre IIIB ve %69'ununise evre IV'tür. Çalışmaya katılan adenokarsinomalı hastaların %5,8'i, başlangıçtadeğerlendirildiği üzere, lokal olarak nüksetmiş hastalık evresinde çalışmaya girmiştir.

Primer sonlanım noktası, bağımsız bir değerlendirme komitesi(IRC) tarafından, “tedaviye niyetlenme (=intent to treat = ITT)” popülasyonuna dayanarak değerlendirilmiş ve histolojikolarak test edilmiş progresyonsuz sağkalım süresidir (PFS). Genel sağkalım süresi (OS)sekonder sonlanım noktasıdır. Diğer etkililik sonlanımları arasında, objektif yanıt, hastalıkkontrolü, tümör boyutunda değişiklik ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi bulunmaktadır.

Bağımsız Değerlendirme Komitesince belirlediği gibi, nintedanibin dosetaksele eklenmesi, genel popülasyonda hastalık progresyonu veya ölüm riskinde %21 oranında, istatistikselolarak anlamlı bir azalmaya yol açmıştır (tehlike oranı (HR) 0,79; %95 güven aralığı (GA):0,68 - 0,92; p = 0,0019). Bu sonuç, son OS analizi sırasında toplanan tüm olayları içeren takipPFS analizi ile (HR 0,85; %95 GA: 0,75 - 0,96; p = 0,007) doğrulanmıştır. Genelpopülasyonun genel sağkalım analizi istatistiksel anlamlılık göstermemiştir (HR 0,94; %95GA: 0,83-1,05). Diğer taraftan, önceden planlanmış histolojiye göre yapılan analizler, sadeceadenokarsinoma popülasyonunda, tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı genelsağkalım farklılıkları göstermiştir (Tablo 4).

Tablo 4'te gösterildiği gibi, nintedanibin dosetaksele eklenmesi, adenokarsinoma popülasyonunda, hastalık progresyonu veya ölüm riskinde %23 oranında, istatistiksel olarakanlamlı bir azalma sağlamıştır (HR 0,77; %95 GA: 0,62-0,96). Bu gözlemlerle uyumlu olarak,hastalık kontrolü ve tümör boyutunda değişiklik gibi ilgili çalışma sonlanımları anlamlıiyileşmeleri göstermiştir.

13

LUME-Lung 1 çalışmasında adenokarsinom tümör histolojisi olan hastalarda etkililik sonuçları

	Vargatef + Dosetaksel	Plasebo + Dosetaksel
Progresyosuz sağkalım (PFS)* - primer ana	iz
Hasta, n	277	285
Ölüm veya progresyon sayısı, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Medyan PFS [ay]	4	2,8
HR (95 % GA)	0,77 (0,62; 0,96)
Tabakalandırılmış Log-Sıra Testi p-değeri**	0,0193
Progresyonsuz sağkalım (PFS)*** - takip analizi
Hasta, n	322	336
Ölüm veya progresyon sayısı, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Medyan PFS [ay]	4,2	2,8
HR (95 % GA)	0,84 (0,71; 1)
Tabakalandırılmış Log-Sıra Testi p-değeri**	0,0485
Hastalık kontrolü [%]	60,2 44
Odds oranı (95 % GA)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-değeri+	< 0,0001
Objektif yanıt [%]	4,7	3,6
Odds oranı (95 % GA)+	1,32 (0,61; 2,93)
p-değeri+	0,477
Tümör küçülmesi [%] °	-7,76	-0,97
p-değeri °	0,0002
Genel sağkalım (OS)***
Hasta, n	322	336
Ölüm sayısı, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Medyan OS [ay]	12,6	10,3
HR (95 % CI)	0,83 (0,7; 0,99)
Tabakalandırılmış Log-Sıra Testip-değeri*	0,0359

HR: tehlike oranı; GA: güven aralığı

* Primer PFS analizi, genel ITT popülasyonunda Bağımsız Değerlendirme Komitesinin kararlarına göre, 713. PFS olayı gözlendiğinde yapılmıştır (adenokarsinoma hastalarında 332 olay).

** Başlangıç ECOG PS (0 veya 1), başlangıçta beyin metastazı (evet veya hayır) ve daha önce bevacizumab ile tedaviye (evet veya hayır) göre tabakalandırılmıştır.

*** Genel ITT popülasyonunda 1121 ölüm vakası gözlendiğinde yapılan OS analizi ve takip PFS analizi (adenokarsinoma hastalarında 535 olay)

+ Odd's oranı ve p-değeri, başlangıç ECOG Performans Skoru (0 veya 1) için uyarlanan bir lojistik regresyon modelinden elde edilmiştir.

° Başlangıç ECOG PS (0 veya 1), başlangıç beyin metastazı (evet veya hayır) ve daha önce bevasizumabla tedavi (evet veya hayır) için uyarlanmış ANOVA modelinden elde edilen, başlangıca göre en iyi -% değişiminuyarlanmış ortalaması ve p-değeri.

Adenokarsinomu olan hastalarda Nintedanib ve dosetaksel kombinasyonu tedavisi ile genel sağkalım süresinde istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir. Ölüm riskinde %17oranında azalma (HR 0,83, p= 0,0359) ve medyan sağkalım iyileşmesi 2,3 ay (10,3'e karşılık12,6 ay, Şekil 1) bulunmuştur.

Şekil 1:

LUME-Lung 1 çalışmasında adenokarsinom tümör histolojisi olan hastalarda

tedavigrubuna göre genel sağkalım süresi Kaplan-Meier eğrisi

14

70 50	V Medyan (ay) - Plasebo ıoj - Nintedanib 12.6 Tehlike oranı 0,S3 (%95 GA:0J-(199)p=0,0359 %52J %+4_7 %19A %25;77 1 1-1-1-1 1 I-1-1-1 T T 1 1 1 I
Zaman (ay)

Risk altındaki hasta sayısı

Plasebo33631226921918*159139119

Nintedanib 322 302263230203ISO163U9

Çalışmaya alındığında özellikle kötü bir tedavi prognozu olan, yani çalışmaya katılmadan önce aldığı birinci basamak tedavi sırasında veya hemen sonrasında progresyon gösterenadenokarsinoma hastaları popülasyonunda, önceden belirlenmiş bir değerlendirme yapılmıştır.Bu popülasyon, , çalışmanın başlangıcında progresyon göstermiş olarak tanımlanmış vebirinci basamak seçenek tedavilerinin başlamasından itibaren 9 aydan daha kısa bir süregeçmiş olan adenokarsinom hastalarını kapsamıştır. Bu hastaların nintedanib vedosetakselkombinasyonu ile tedavisi, plasebo ve dosetaksel kombinasyonu ile kıyaslandığında, ölümriskini %25 azaltmıştır (HR 0,75; %95 GA: 0,6 - 0,92; p=0,0073). Medyan sağkalım 3 ayiyileşmiştir (nintedanib: 10,9 ay; plasebo: 7,9 ay). Progresyon gösteren ve ilk basamaktedaviden itibaren >9 ay geçtikten sonra çalışmaya dahil edilmiş adenokarsinomalı hastalardayürütülen bir post-hoc analizde, farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (genelsağkalım için HR: 0,89, %95 GA 0,66-1,19).

Tanıda, evre < IIIB/IV adenokarsinomalı hasta oranı küçüktür ve tedavi kolları arasında dengelidir (plasebo: 54 hasta (%16,1); nintedanib: 50 hasta, (%15,5)). Bu hastalar için, PFS(progresyonsuz sağkalım) ve genel sağkalım açısından HR değerleri, sırasıyla, 1,24 (%95 GA:0,68, 2,28) ve 1,09'dur (% 95 GA: 0,7, 1,7). Ancak, örneklem boyutu küçüktür, anlamlı hiçbiretkileşme yoktur, güven aralığı geniştir ve genel adenokarsinoma popülasyonunun genelsağkalım tehlike oranını kapsamaktadır.

Yaşam kalitesi

Nintedanib tedavisi, önceden tanımlanmış semptomlar olan öksürük, dispne ve ağrıda kötüleşmeye kadar geçen süreyi anlamlı şekilde değiştirmemiş, ancak, diyare semptomölçeğinde anlamlı bir kötüleşme ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, hasta tarafından bildirilenyaşam kalitesini olumsuz şekilde etkilemeksizin, nintedanibin genel tedavi yararıgözlenmiştir.

15

QT intervali üzerindeki etki

QT/QTc ölçümleri, renal hücreli kanser hastalarında da, nintedanib monoterapisine karşılık sunitinib monoterapisini kıyaslayan dedike bir çalışmada kayıt ve analiz edilmiştir. Buçalışmada, nintedanibin 200 mg tek oral dozları ve ayrıca 15 gün boyunca günde iki kez 200mg oral çoklu dozları, QTcF aralığını uzatmamıştır. Ancak dosetaksel ile kombine nintedanibuygulaması için hiçbir kapsamlı QT-çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, küçük hücreli dışı akciğer kanseri için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında VARGATEF ile yapılan çalışmaların sonuçlarını bildirme zorunluluğunukaldırmıştır (pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

Nintedanib, tokluk koşullarında yumuşak jelatin kapsül şeklinde oral uygulamadan yaklaşık 2-4 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşmıştır (aralık 0,5-8 saat). Sağlıklıgönüllülerde 100 mg dozun mutlak biyoyararlanımı %4,69 olmuştur (%90 GA: 3,615 -6,078). Emilim ve biyoyararlanım, taşıyıcı etkiler ve belirgin ilk geçiş metabolizmasıylaazalır. Doz oransallığı, nintedanib maruziyetinde artışla gösterilmiştir (doz aralığı 50 - 450 mggünde bir kez ve 150 - 300 mg günde iki kez). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, engeç, doza başlamanın ilk haftası içinde ulaşılmıştır.

Yemekten sonra alındığında, açlık durumundaki uygulama ile kıyaslandığında, nintedanibe maruziyet yaklaşık %20 artmış (GA: %95,3 - 152,5) ve emilim gecikmiştir (medyan t

maks

açlıkta: 2 saat; toklukta: 3,98 saat).

Dağılım

Nintedanib, en az bifazik dispozisyon kinetiği gösterir. İntravenöz infüzyondan sonra yüksek bir dağılım hacmi (V

ss

: 1050 L, %45 gCV) gözlenmiştir.

Nintedanibin

in vitro

olarak insan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yüksek olmuştur (bağlanma fraksiyonu %97,8). Serum albümini majör bağlanma proteini olarak kabuledilmektedir. Nintedanib, plazmada tercihli şekilde, 0,869'luk bir kan/plazma oranıyladağılmaktadır.

Biyotransformasyon

Nintedanibin başlıca metabolik reaksiyonu, esterazlar tarafından hidrolitik kırılmadır ve serbest asit bileşiği olan BIBF 1202 ile sonuçlanır. Daha sonra BIBF 1202, uridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferaz (UGT) enzimleri, yani UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ve UGT 1A10tarafından BIBF 1202 glukuronide glukuronidlenir.

Nintedanib biyotransformasyonunun sadece küçük bir kısmı, başlıca enzim CYP 3A4 olmak üzere, CYP yolaklarından gerçekleşir. Majör CYP bağımlı metabolit, insan emilim-dağılım-metabolizma-atılım çalışmasında plazmada saptanamamıştır.

In vitro

koşullarda, CYP'yebağımlı metabolizma yaklaşık %5'e karşılık gelirken esterle kırılma yaklaşık %25'e karşılıkgelmektedir.

16

Preklinik in vivo deneylerde BIBF 1202, maddenin hedef reseptörlerindeki aktivitesine rağmen, etkililik göstermemiştir.

Eliminasyon

İntravenöz infüzyondan sonra toplam plazma klerensi yüksektir (CL: 1,390 mL/dk, %28,8 gCV). Değişmemiş aktif maddenin 48 saat içindeki üriner atılımı, oral uygulama sonrasındadozun yaklaşık %0,05'i (%31,5 gCV), intravenöz uygulamadan sonra dozun yaklaşık%1,4'üdür (%24,2 gCV); renal klerens 20 ml/dk'dır (%32,6 gCV). ^[14C]Nintedanibin oraluygulamasından sonra, ilaçla ilişkili radyoaktivitenin majör eliminasyon yolu, fekal/safraatılımıdır (dozun %93,4'ü, %2,61 gCV). Renal atılımın toplam klerense katkısı düşüktür(dozun %0,649'u, %26,3 gCV). Genel geri kazanımın, dozun verilmesinden 4 gün sonratamamlandığı (%90'ın üzerinde) kabul edilir. Nintedanibin terminal yarılanma ömrü 10 ila 15saat arasında olmuştur (%gCV yaklaşık %50).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Nintedanib farmakokinetiğinin zamana göre doğrusal olduğu kabul edilebilir (yani, tek doz verileri çoklu doz verilerine ekstrapole edilebilir). Çoklu uygulamalara bağlı birikim C maksiçin 1,04 kat ve EAA_X için 1,38 kat olmuştur. Nintedanib çukur konsantrasyonları bir yıldandaha uzun bir süre stabil kalmıştır.

İlaç-ilaç etkileşmeleri hakkında diğer bilgilerMetabolizma

Nintedanib ve CYP substratları, CYP inhibitörleri veya CYP indükleyicileri arasında ilaç-ilaç etkileşmeleri beklenmez. Çünkü, preklinik çalışmalarda nintedanib, BIBF 1202 ve BIBF 1202glokuronid CYP enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiş ve ayrıca CYP enzimlerinceönemli bir miktarda metabolize olmamıştır.

Taşınma

Nintedanib P-gp'nin bir substratıdır. Nintedanibin bu taşıyıcı ile etkileşme potansiyeli için Bölüm 4.5'e bakınız. Nintedanibin, OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 veya MRP-2'nin bir substratı veya inhibitörü olmadığı

in vitroin vitro

koşullarda, gözlenmiştir, bu durumun klinik anlamlılığının düşük olduğudüşünülmüştür. Aynı durum, nintedanibin bir OCT-lsubstratı olması için de geçerlidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Araştırmaya yönelik farmakokinetik-advers olay analizlerinde, nintedanibe daha yüksek maruziyet, karaciğer enzimlerindeki artışla ilgili olma eğilimindedir, ancak gastrointestinaladvers olaylarla bu ilişki eğilimi yoktur.

Farmakokinetik-etkililik analizleri, klinik sonlanım noktaları için yürütülmemiştir. Lojistik regresyon, nintedanib maruziyeti ve DCE-MRI yanıtı arasında istatistiksel olarak anlamlı birilişki ortaya çıkarmıştır.

Özel popülasyonlarda popülasyon farmakokinetiği analizleri

Nintedanibin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllüler, kanser hastaları ve hedef popülasyon hastalarında benzerdir. Nintedanib maruziyeti, cinsiyetten (vücut ağırlığıdüzeltilmiş), hafif ve orta dereceli renal yetmezlikten (kreatinin klerensi ile tahmin edilir),karaciğer metastazından, ECOG performans skorundan, alkol tüketiminden ve P-gpfenotipinden etkilenmemiştir.

17

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, aşağıda belirtilen yaş, vücut ağırlığı ve ırk faktörlerine bağlı olarak, nintedanib maruziyeti üzerinde orta derecede etkileri işaret etmiştir. KlinikLUME-Lung-1 çalışmasında gözlenen maruziyetteki yüksek bireylerarası değişkenliknedeniyle, bu etkilerin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ancak, bu riskfaktörlerinin birkaçını bir arada taşıyan hastalar için yakın izleme önerilmektedir (Bkz. Bölüm4.4).

Yaş

Nintedanibe maruziyet yaşla lineer olarak artmıştır. EAA

_x,ss

, medyan yaş olan 62 yıla göre, 45 yaşındaki bir hastada %16 azalmış (5. Persentil) ve 76 yaşındaki bir hastada ise %13 artmıştır(95. Persentil). Analizlerde 29-85 yaş arası kapsanmıştır. Popülasyonun yaklaşık %5'i 75yaşın üzerinde idi.

Pediyatrik popülasyonda çalışma yürütülmemiştir.

Vücut ağırlığı

Vücut ağırlığı ve nintedanibe maruziyet arasında ters bir korelasyon gözlenmiştir. EAA

_x,ss

, medyan ağırlığı 71,5 kg olan bir hastaya göre, 50 kg'lık bir hastada %25 artmış (5. persentil)ve 100 kg'lık bir hastada %19 azalmıştır (95. persentil).

Irk

Nintedanibe maruziyetin geometrik ortalaması, beyaz ırkla kıyaslandığında, Korelilerde % 16-22 daha düşükken, Çinli, Tayvanlı ve Hintli hastalarda %33-50, Japon hastalarda %16daha yüksek bulunmuştur (vücut ağırlığına göre düzeltilmiş). Maruziyet açısından bireylerarası değişkenliğin yüksek olması nedeniyle, bu etkilerin klinik olarak anlamlı olmadığı kabuledilmiştir. Siyah ırktan bireylere ait veriler çok sınırlıdır, ancak beyaz ırkla aynı aralıktadır.

Karaciğer bozukluğu

Özel olarak tasarlanmış tek doz Faz I çalışmasında ve sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, Cmaks ve EAA'na dayalı nintedanib maruziyeti, hafif hepatik yetmezliği (Child Pugh A; sırasıile Cmaks için %90 CI 1,3 - 3,7 ve EAA için 1,2 - 3,8) olan gönüllülerde 2,2 kat dahayüksekti. Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, orta dereceli hepatik yetmezliği (Child PoughB) olan gönüllülerde, Cmaks 'a dayalı maruziyet 7,6 kat (%90 CI 4,4 - 13,2) ve EAA'a dayalımaruziyet 8,7 kat (%90 CI 5,7 - 13,1) daha yüksektir. Şiddetli hepatik yetmezliği (ChildPough C) olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksikoloji

Sıçan ve farelerdeki tek doz toksisite çalışmaları, nintedanibin akut toksisite potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlardaki tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında, adversetkiler (Örneğin, epifizyal plakların kalınlaşması, kesici dişlerin lezyonu) çoğunluklanintedanibin etki mekanizmasıyla (yani, VEGFR-2 inhibisyonu) ilişkilidir. Bu değişiklikler,diğer VEGFR-2 inhibitörlerinden de bilinmektedir ve sınıf etkileri olarak sınıflandırılabilir.

Kemirgen olmayan hayvanlarda da yapılan toksisite çalışmalarında, gıda tüketiminde azalma ve vücut ağırlığında azalmanın eşlik ettiği diyare ve kusma gözlenmiştir.

18

Sıçan, köpek ve Cynomolgus maymunlarında karaciğer enzim artışına dair hiçbir kanıt bulunmamıştır. Diyare gibi ciddi advers etkilere bağlı olmayan hafif karaciğer enzim artışlarısadece Rhesus maymunlarında gözlenmiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda yapılan bir erkek fertilite ve implantasyon erken embriyonik gelişim çalışmasında erkek üreme sistemi ve erkek fertilitesi üzerinde bir etki ortaya çıkarmamıştır.

Sıçanlarda, günde iki kez 200 mg. olan maksimum önerilen insan dozu (MRHD) ile elde edilen maruziyetin altındaki maruziyet düzeylerinde, embriyofötal letalite ve teratojeniketkiler gözlenmiştir. Ayrıca terapötik dozun altındaki maruziyet düzeylerinde aksiyal iskeletgelişimi ve büyük arterlerin gelişimi üzerine de etkiler kaydedilmiştir.

Tavşanlarda, maksimum önerilen insan dozundan yaklaşık 8 kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofötal letalite gözlenmiştir. MRHD değerinden 4 kat yüksek maruziyetdüzeylerinde, aortik arklarda, kalp ile birlikte ve ürogenital sistem üzerinde ve MRHDdeğerinden 3 kat daha yüksek bir maruziyet düzeyinde aksiyal iskeletin embriyofetal gelişimiüzerinde teratojenik etkiler kaydedilmiştir.

Sıçanlarda, radyoaktif işaretli nintedanib ve/veya metabolitlerinin küçük miktarları süte salgılanmıştır (uygulanan dozun< %0,5'i).

Genotoksisite çalışmaları, nintedanib için hiçbir mutajenik potansiyel göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Orta zincirli trigliseridler

Katı yağ

Soya lesitini (E322)

Kapsül kabuğu

Jelatin (domuz derisi kaynaklı)

Gliserol (%85)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Siyah baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol (E1520)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

19

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 10 kapsülü içeren alüminyum/alüminyum blisterler, 60 kapsül içeren ambalajlarda piyasaya sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel: (0 212) 329 1100Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/443

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.09.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20