Zeno 180 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZENO 180 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks...............180 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet

ZENO 180 mg Film Kaplı Tablet: Mavi, oval, bir yüzü 180 yazılı, diğer yüzü Nobel amblemli, bombeli ve film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• ZENO 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronikdemir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplıtablet, 2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerininkullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

• ZENO ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia,P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demirkonsantrasyonun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 p,g/lolduğunda endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serumferritin <300 p,g/l olduğunda tedavi sonlandırılır

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji uygulama sıklığı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşırı demir yükünün tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

1

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi

ZENO tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik aşırı demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1.000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım özelliği gösterir. (bkz. bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş sözkonusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan

%

30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 1. Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet /Granül Suda dağılabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite PRBC* den sonra (yaklaşık 100ml/kg) ya da >1.000 mikrogram/L Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 ml/kg/ay PRBC* (yaklaşık >4 ünite/ayyetişkin için) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 ml/kg/ay PRBC* (yaklaşık <2 ünite /ayyetişkin için) Deferoksamin ile iyi yönetilenhastalar için Deferoksamin dozunun üçtebiri Deferoksamin dozunun yarısı Takip Aylık Hedef aralığı 500-1.000 mikrogram/L Ayarlama basamakları(her 3-6 ayda) Artış >2.500 mikrogram/L 3,5 - 7 mg/kg/gün28 mg/kg/günekadar 5-10 mg/kg/gün 40 mg/kg/güne kadar Azalış 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2.500 mikrogram/L

2

>21 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalar >30 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalar - Hedefe ulaşıldığında 500-1.000 mikrogram/L Maksimum doz 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Kesmeyi düşünün <500 mikrogram/L

* PRBC : Paketlenmiş kırmızı kan hücresi

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı kronik aşırı demir yüklenmesinin ZENO ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg/vücut ağırlığı'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21 mg/kgZENO kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde7 mg/kg ZENO kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterli etkililikelde edilmezse doz artışı düşünülmelidir. (bkz. bölüm 5.1)

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda ZENO Film Kaplı Tablet başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak %35'i olarak düşünülmelidir (örneğinhaftanın 5 günü, günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta ZENO tedavisine,başlangıç dozu olarak günde 14 mg/kg film kaplı tablet ile geçmelidir). 14 mg/kg/gün/vücutağırlığı dozundan daha düşük dozlarda hastanın cevabı izlenmeli ve yeterli etkinlik eldeedilemediğinde doz artışı göz önüne alınmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

İdame dozu:

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre ZENO dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5-7 mg/kg'lık basamaklarşeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idameveya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak bireysel olarak gerçekleştirilmelidir. 21mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2.500mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde azalma eğilimi göstermeyen) hastalarda,28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir.

30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan suda dağılabilen tablet formu ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta).21 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma(maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleridikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, budozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleridüşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübelersınırlı olduğundan önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

3

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1.000 mikrogram/L arasında)olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 3,5 ila 7mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. (bkz. bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca aşırı demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritinin devamlı olarak >800mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. KDK demir aşırı yüklenmesinin tespit edilmesinde tercihedilen bir yöntemdir ve mümkün olduğu durumlarda yapılmalıdır. Şelasyon tedavisi sırasındatüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için dikkatli olunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım özelliği gösterir (bkz. bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş sözkonusu olduğunda film kaplı tabletin dozu suda dağılabilen tablet dozundan

%

30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de ilgili dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 2. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

Film kaplı tablet / Granül Suda dağılabilen tablet Karaciğer demir konsantrasyonu(KDK)*kuruağırlık (ka) Serum ferritin Başlangıç dozu 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün >5 mg Fe/g ka veya >800 mikrogram/L Takip Aylık Ayarlama basamakları(3-6 ayda bir) Artış >7 mg Fe/g ka veya >2.000 mikrogram/L 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Azalış <7 mg Fe/g ka veya <2.000 mikrogram/L 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Yetişkin hastalar Değerlendirilmemiş ve <2.000 mikrogram/L Pediyatrik hastalar Tedaviye ara verme <3 mg Fe/g ka veya <300 mikrogram/L Yeniden tedaviye başlama Önerilmemektedir

*KDK aşırı demir yüklenmesinin tespit edilmesinde tercih edilen bir yöntemdir.

4

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde ZENO için önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir.

Hastanın KDK değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila6 ayında 3,5 ila 7 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlarönerilmemektedir çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalardabu düzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

KDK'nun değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg olan hastalarda KDK'nun <7 mg Fe/g ka veya serum ferritinin <2.000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi:

Vücut demir miktarı yeterli seviyeye indirildikten sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. Yeterli bir vücut demir düzeyi elde ettiktensonra tekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavi edilmesi konusunda mevcut veriyoktur ve bu nedenle yeniden tedavi önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri hastalar):

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

Pediyatrik hastalar:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür (bkz. bölüm 5.2). Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan dahayüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel dozayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için KDK ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi gereklidir. Serum ferritindüzeylerinin her ay izlenmesine ek olarak, serum ferritin düzeyleri <800 mikrogram/Lolduğunda KDK üç ayda bir izlenmelidir.

5

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroks'un etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi 60 ml/ dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

ZENO şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %50oranında azaltılmalıdır ve ZENO bu tür hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Film Kaplı Tabletler, bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayan hastalar, film kaplı tableti ezip yoğurt, elma püresi gibi yumuşak gıdalarla karıştırarak daalabilirler. Bu şekilde hazırlandıktan sonra doz hemen alınmalıdır, daha sonra alınmak üzerebekletilmemelidir.

ZENO, günde 1 defa, tercihen hergün aynı saatte ve aç karnına ya da hafif bir öğün ile alınmalıdır. (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm 6.1),

Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, bu tip kombinasyonlarda (bkz. bölüm 4.5),

Kreatinin klerensi <60 mL/dakika olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

6

Tablo 4 Güvenlilik izleme tavsiyelerinin özeti
Test	Sıklık
Serum kreatinin düzeyi	Tedaviden önce iki kere Tedavinin birinci ayında veya dozmodifikasyonundan sonra haftalık(formülasyon değişimi de dâhil).Daha sonra aylık
Kreatinin klerensi ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce. Tedavinin birinci ayında veya doz modifikasyonundan sonra haftalık(formülasyon değişimi de dâhil).Daha sonra aylık
Proteinüri	Tedaviden önce Daha sonra aylık
Renal tübüler fonksiyonun diğer belirteçleri (şeker hastalığı olmayanlarda glikozüri ve düşük serumpotasyum, fosfat, magnezyum veya ürat düzeyleri,fosfatüri, aminoasidüri)	Gerektiğinde.
Serum transaminazları, bilirubin, alkalen fosfataz	Tedaviden önce. Tedavinin birinci ayında 2 haftada bir. Daha sonra aylık
İşitsel ve oftalmik testler	Tedaviden önce. Daha sonra her yıl
Vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim	Terapiden önce. Pediatrik hastalarda her yıl

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örneğin, yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle eşlik eden hastalıklar advers olay riskini artırabildiğinde, ZENO'nunyararı sınırlı ve risklere göre daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda ZENO ile tedaviönerilmez.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.1). Sonuç olarak, ZENO tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takipetmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğunaşırı demir yükü olan çocukları ZENO ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzunvadeli maruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dâhil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülsergörülmüştür (bkz. bölüm 4.8). Sindirim sistemi perforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkındaraporlar bulunmaktadır. Ayrıca, ölümcül gastrointestinal hemorajiler, özellikle hematolojikmalignitesi ve / veya düşük trombosit sayısı olan yaşlı hastalarda rapor edilmiştir. Hekimler vehastalar ZENO tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomları açısından ¹dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirde derhal ilave tetkik vetedaviye başlamalıdır. NSAIİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenikpotansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde ZENO kullananhastalarda ve trombosit sayımı <50 x 10¹/L olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm4.5).

Deri rahatsızlıkları:

ZENO tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çoğu vakada döküntüler kendiliğinden düzelir. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalardaise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrarbaşlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yenidenbaşlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisine de başlanabilir. Stevens-Johnson sendromu(SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ile eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu (DRESS) da dahil olmak üzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddikutanöz advers reaksiyonlar (SKAR) bildirilmiştir. Herhangi bir SCAR'dan şüpheleniliyorsa,ZENO derhal kesilmelidir ve tekrardan kullanılmamalıdır. Reçetelenirken hastalara ciddi ciltreaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakındanizlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelirse ZENO tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahalelergerçekleştirilmelidir. Anaflaktik şok riski nedeniyle aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişenhastalarda deferasiroks tedavisine yeniden başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). ZENO tedavisine başlanmadanönce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dâhil görme testlerinin yapılması ve daha sonrada düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozuklukgörülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, katkıda bulunan ya da alevlendirici rolügöz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda ZENO tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kantransfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyonabağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

10

İki klinik çalışmada 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme ve seksüel gecikme ile ilişkili bulunmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Ancak pediyatrik hastaların boyu,vücut ağırlığı ve seksüel gelişimi genel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 aydabir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinin bilinen bir komplikasyonudur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların ZENO ile uzun dönem tedavisi süresince kalp işlevi izlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroks'un diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz.bölüm 4.3).

Besinler ile etkileşim:

Yüksek yağlı besinlerle birlikte alındığında, deferasiroks film kaplı tabletin Cmaks değeri artmıştır (% 29). ZENO, aç karnına veya hafif bir öğün ile, tercihen her gün aynı saatte alınabilir(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

ZENO'nun sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizması UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg suda dağılabilen tablet tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisin'in (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlıuygulanması, deferasiroks maruziyetinde % 44'lük bir azalmaya (% 90 GA: % 37-% 51) yolaçmıştır. Bu nedenle, ZENO'nun güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn.,rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), ZENO etkililiğinde bir azalmayayol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasındaizlenmelidir ve gerektiği takdirde ZENO dozunda ayarlama yapılmalıdır.

Enterohepatik döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Midazolam ve diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ajanlar ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolam'ın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini

%

17 (% 90 GA: % 8-% 26)azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlıolarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örn., siklosporin,simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Repaglinid ve CYP2C8 tarafından metabolize edilen diğer ajanlar ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, deferasiroks (30 mg/kg/gün dağılan tablet formülasyonu tekrarlı doz) ve CYP2C8 substratı repaglinidin (0,5 mg tek doz) eşzamanlıuygulanması, repaglinidin EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 2,3 kat (90% CI [2,03-2,63]) ve1,6 kat (90% CI [1,42-1,84]) artışa yol açmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan daha yüksek dozlarile etkileşim belirlenmemiş olduğundan, deferasiroks ile repaglinidin eşzamanlıuygulanmasından kaçınılmalıdır. ZENO ve repaglinid birlikte uygulanacaksa, dikkatli bir klinik

11

izleme yapılmalı ve glikoz düzeyleri dikkatle kontrol edilmelidir. Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşim olasılığı dışlanamaz.

Teofilin ve CYP1A2 tarafından metabolize edilen diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tek doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde % 84'lük bir artışa yol açmıştır (% 90 GA:

%%

95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde bir artışbeklenmektedir. Bu nedenle deferasiroksun teofilin ile birlikte kullanılması önerilmez. ZENOve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olası teofilin dozazaltımı düşünülmelidir. ZENO ve diğer CYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığıbulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indeksesahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

ZENO ve alüminyum içeren antiasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroks'un alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen ZENO alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAIİ'lar (yüksek doz asetil salisilik asit içerenler dahil), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde ZENO kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir(bkz. bölüm 4.4). ZENO'nun antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinalkanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinikizlem gerekmektedir.

Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa neden olur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Mümkünse, dozayarlaması için bir busulfan test dozunun farmakokinetiği (AUC, klirens) değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZENO, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ZENO kullanırken ek veya alternatif hormonal olmayankontrasepsiyon yöntemleri kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak ZENO gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroks'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

12

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroks'un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroks'un hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Çocuklarüzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. ZENO kullanmakta olan annelerin, bebekleriniemzirmeleri önerilmez.

Üreme yeteneği (Fertilite):

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZENO'nun araç ve makine kullanımı üzerinde az bir etkisi vardır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araç veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz.bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile yapılan klinik çalışmalarda, kronik tedavi süresince en sık bildirilen reaksiyonlar yetişkin ve pediyatrik hastalarda gastrointestinal rahatsızlıklar (baştabulantı, kusma, diyare ya da abdominal ağrı) ve deri döküntüleridir. Diyare 2-5 yaş pediyatrikhastalarda ve yaşlı hastalarda daha sıklıkla bildirilmiştir. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar,hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilsebile ortadan kaybolmaktadır.

Serum kreatinin düzeylerinde hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeleri, hastaların yaklaşık

%

36'sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon dadoza bağlıdır, çoğu zaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar(bkz. bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan erişkin ve pediyatrik beta-talasemi hastalarında tedavinin ilk yılı sırasında erişkin hastalarda ve pediyatrik hastalarda ortalama kreatinin klerensidüşüşü gözlemlenmiştir. Ancak bir yıldan uzun süreyle takip edilen hastalarda takip edenyıllarda ortalama kreatinin klerensinde başkaca bir düşüş gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminazlarında yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir. İşitme kaybı ve oküler lens opasiteleri sık gözlenmez ve yıllıkmuayeneler önerilir (bkz. bölüm 4.4).

ZENO kullanımı sırasında Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) de dahil olmaküzere hayatı tehdit eden veya ölümcül olabilecek ciddi kutanöz advers reaksiyonlar (SKAR)bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, ZENO tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

13

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemlik hali)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit

Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelitiyazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^1,2

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu¹, aşırı duyarlılık vasküliti¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

14

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübüler bozukluk² (edinilmiş Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^1,2, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübülernekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruzkalma sıklığını veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkünolmadığı spontane raporlardan oluşmaktadır.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinçteki değişikliklerle ilişkili ciddi durumlarbildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Hastaların yaklaşık

%

2'sinde safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar bildirilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeler nadirdir(% 0,3). Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu hastalardadeferasiroks suda dağılabilen tablet ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliğibildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları vardır. Buhastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veyadiyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklarmevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Altta yatan safra koşulları ile ilgili kayıt olmaksızın ciddi akutpankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroksile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt)nadir olarak gözlenmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Transfüzyonel demir aşırı yüklemesinde kreatinin klerensi:

Transfüzyonel aşırı demir yüklemesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik beta-talasemi hastasının, deferasiroks dağılabilir tabletlerle yapılan, beş yıla kadar süren iki randomize ve dört açıketiketli çalışmanın retrospektif meta analizinde, yetişkin hastalarda ortalama kreatin klirensiazalması, tedavinin birinci yılında % 13,2 (% 95 CI:-% 14,4 ila -% 12,1; n = 935) ve pediatrikhastalarda % 9,9 (% 95 CI:-% 11,1 ila -% 8,6; n = 1.142) olarak gözlenmiştir. Beş yıla kadarsüreyle takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klerens düzeylerinde daha fazla bir düşüşgörülmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda klinik çalışma:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklemesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık bir çalışmada (suda dağılabilen tabletler 10 mg / kg / gün dozunda) ilaçla ilişkili en sıkgözlenen advers olaylar diyare (% 9,1), kızarıklık (% 9,1) ve bulantı (% 7,3) dır. Anormal serumkreatinin ve kreatinin klerens değerleri hastaların sırasıyla % 5,5 ve % 1,8'inde bildirilmiştir.Hastaların % 1,8'inde karaciğer transaminazlarının başlangıç seviyesinin 2 katından venormalin üst sınırının 5 katından yüksek olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yapılan iki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimleri 5 yıla kadar etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

15

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Özellikle çocuklar ve ergenlerde akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 mislini kullanan) vakaları bildirilmiştir. Bir vakada, doz aşımı dozun kesilmesini takiben uzun vadeli sonuçlar olmaksızıniyileşen subklinik hepatite yol açmıştır. Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında 80 mg/kg'lıktek dozlar iyi tolere edilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve ishale neden olmuştur.

Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında deferasiroks suda dağılabilen tabletin 80 mg/kg'lık tek dozu (56 mg/kg film kaplı tablet dozuna eşdeğer) iyi tolere edilmiş ve yalnızca hafif bulantıyave ishale neden olmuştur.

Bulantı, kusma, baş ağrısı ve diyare, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelate edici ajanlar ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks (suda dağılabilen tablet); kilo başınavücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

16

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila5 yaş arasındadır. Bu denekler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğerdoğuştan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu,aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki totaldemiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunusırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış veserum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasınaneden olmuştur. Aynı dozlardaki “vücuttan atılan demir: vücuda giren demir” oranlarınınsırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar sağlamıştır.

Günde 10 mg/kg deferasiroks'un (suda dağılabilen tablet) 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim

(exchange)

transfüzyonu uygulanan hastalarda netdemir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi,karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin,tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir.

MRG kullanan sınırlı klinik veriler (başlangıçta kardiyak fonksiyonu normal olan 29 hasta) deferasirox ile 10-30 mg/kg/gün (dağılabilir tablet formülasyonu) 1 yıl süreyle uygulanmasınınkalpteki demir seviyelerini de azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak, MRI T2*,18,3'den 23 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir.

Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50 mg/kg)ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterleri elde edilmiştir.

Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve 5 ve 10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöreilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlikdeferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluylaçalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotalçalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilentablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks suda dağılabilen tabletdozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için, 3:1'lik birdoz oranı düşünülebilir (diğer bir deyişle, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olandeferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinikçalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir. Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu>7 mg Fe/g ka olan, çeşitli ender anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda

17

20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilen tablet karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalarda gözlenen benzer bir azalmaya yol açmıştır.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila <6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila <6 yaş arasındaki pediatrik hastalarda deferasiroks'ungüvenlik ve tolerabilite profilinde, genel yetişkin ve yaşlı popülasyonla karşılaştırıldığındaklinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Klinik olarak anlamlı olmayan farklılıklar art arda >2 durumda (% 3,1), serum kreatinin değerinde >% 33 ve normalin üst sınırının üzerinde artışile alanin aminotransferaz (ALT) değerinde normalin üst sınırının 5 katından fazla artışı (% 4,3)içerir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve % 8,3'ünde ALT ve aspartataminotransferazdaki artış tek olay olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, transfüzyona bağlı talasemi veya miyelodisplastik sendromlu 173 erişkin ve pediyatrik hasta güvenliliğini değerlendiren birçalışmada, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda, deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışma 145 erişkin ve 21 pediatrik hastayı kapsamaktadır. Primer etkililikparametresi, 12 aylık tedaviden sonra karaciğer demir konsantrasyonundaki (KDK)başlangıçtan sonra gözlenen değişim olmuştur. İkincil etkililik parametrelerinden biri,başlangıç ve dördüncü çeyrek arasındaki serum ferritinindeki değişikliktir. Başlangıç dozu 10mg/kg/gün olan deferasiroks (suda dağılabilen tablet) toplam vücut demir göstergelerindeazalmaya neden olmuştur. Ortalama olarak, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle (başlangıçdozu 10 mg/kg/gün) karaciğer demir konsantrasyonunda 3,8 mg Fe/g ka azalma, plasebo verilenhastalarda 0,38 mg Fe/g ka artış (p <0,001) gerçekleşmiştir. Ortalama olarak serum ferritin,deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) tedavi edilen hastalarda222 mikrogram/L oranında azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/Lartmıştır (p <0,001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin ( EAA,Eğri Altı Alan) altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500mg) eşdeğerdir. Cmaks % 30 artış gösterse de (% 90 CI:% 20,3-% 40); klinik maruziyet / yanıtanalizi, böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Oral deferasiroks'un (suda dağılabilir tablet formülasyonu) emiliminden sonra, doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saat arasındadır.Deferasiroks tabletlerindeki (suda dağılabilir tablet formülasyonu) deferasiroks'un mutlakbiyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozunun % 70'i kadardır. Film kaplı tabletin mutlakbiyoyararlanımı tespit edilmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımıdağılabilir tabletlere kıyasla % 36 daha fazladır.

18

Film kaplı tabletlerin sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve az yağlı (yağ içeriği kalorinin

%%

50'sinden fazlasını sağlar)içeren gıda etki araştırmasında, EAA ve Cmaks değerleri, az yağlı yemekten sonra çok az düzeydeazalmıştır (sırasıyla % 11 ve % 16). Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cmaks değerleriartmıştır (sırasıyla % 18 ve % 29). Formülasyondaki değişikliğe bağlı olarak ve yüksek yağlıbir öğün etkisinden dolayı Cmaks'de artışlar birbirine eklenebilir. Bu nedenle film kaplıtabletlerin aç karna veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroks'un dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroks'un ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroks'un insanlardaCYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeydedir (dozun yaklaşık% 8'i). Deferasiroks enterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada,tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA)% 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroks'un ana metabolik yolağı olan glukuronidasyon, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Hidroksiüre, deferasiroks metabolizmasını

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroks'un ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan kısmı azdır (dozun % 8'i).Eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. MRP2 ve MXR(BCRP) deferasiroks'un safra ile atılımında etkilidirler.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroks'un Cmaks and EAAo-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - <17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroks'un görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

19

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroks'un yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks'un farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Klinik bir çalışmada hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan hastalarda 20 mg/ kg tek doz deferasiroks suda dağılabilen tabletin ortalama EAA değeri normal hepatik fonksiyonasahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 16 oranında artmışken, orta şiddette hepatikbozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletin EAAdeğeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 76 oranındaartmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarda deferasiroks'un ortalamaCmaks değeri normal hepatik fonksiyona sahip hastalarda bulunan değere kıyasla % 22 oranındaartmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada ilaca maruziyet 2,8kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında,aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca toksik bulgular;böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzerbulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayanhayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri (Ames testi, kromozomal anomali testi) negatiftir. Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğerde olmasa da kemik iliğinde in vivomikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlardagözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/-heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz pH 101 Mikrokristalin Selüloz pH 102Krospovidon (Kollidon CL)

Povidon K 30 Poloksamer 188Kolloidal silikon dioksitMagnezyum Stearat

20

Film Kaplama

Opadry II Mavi 85F20694

(Polivinil Alkol, Polietilen glikol/Makrogol, Titanyum Dioksit, Talk, FD&C Mavi #2/Indigo Karmin AL); Krospovidon (Kollidon CL-SF)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC- Al blisterlerde 30 tablet halinde karton kutuda ambalajlanarak sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mahallesi Dr. Adnan Büyükdeniz Caddesi No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: 0 216 633 00 00Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2018/506

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.09.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21
¹