Fungavor 200 Mg Iv İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUNGAVOR 200 mg IV infüzyonluk çözelti için toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir toz içeren flakonda;

Etkin madde:

Vorikonazol

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat Sodyum hidroksit

Hidroksipropil-beta-siklodekstrin (HPBCD) Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

FUNGAVOR infüzyonluk çözelti için tozdur.

Renksiz cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUNGAVOR, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandida

enfeksiyonlarının tedavisinde,

Scedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC.GlabrataS. apiospermumS. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji,

1/36

histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

FUNGAVOR intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olanşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda FUNGAVOR kullanımı kontrendikedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

FUNGAVOR'un saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir Bolus enjeksiyon için uygun değildir. IV infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, FUNGAVOR tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2.) olması nedeniyle klinikolarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	İntravenöz	Orala (tablet ve süspansiyon)
		40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg'ın altındaki hastalarda*
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 6 mg/kg	Her 12 saatte bir 400 mg	Her 12 saatte bir 200 mg
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif Candida/İnvazifaspergilloz/ ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantarenfeksiyonları13	Her 12 saatte bir 4 mg/kg	Her 12 saatte bir 200 mg	Her 12 saatte bir 100 mg
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi	Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg c	Her 12 saatte bir 200 mg	Her 12 saatte bir 100 mg
Özofajiyal Candida enfeksiyonları	Değerlendirilmemiştir.	Her 12 saatte bir 200 mg	Her 12 saatte bir 100 mg

2/36

* 15 yaş ve üstü hastalan da kapsamaktadır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IVdozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)

b. İnvazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 günaralığı) (Bkz. Bölüm 5.1.)

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin dokuCandidaenfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonunciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması

Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg' lık kademelerle günde iki kez 200 mg' a (40 kg'dan az olanhastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4., Bölüm 4.5.)

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.4.,Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranıdikkatli şekilde gözden geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm5.1.(Tedavi süresi).

Uygulama şekli:

FUNGAVOR'un, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6.).

3/36

FUNGAVOR infüzyonluk çözeltinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

FUNGAVOR'un, intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-beta-siklodekstrin glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle kreatinin klerensi 30 ml/dk.nın altında olanşiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda FUNGAVOR IV kullanımı kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3.).

İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakındanizlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 5.2.).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk.lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu varsayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

Hidroksipropil-beta-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyetine neden olur. Bu hastalardauygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-beta-siklodekstrinin birikmesine neden olabilir.Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıyaazaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda FUNGAVOR'un güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenenyarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatlegözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

4/36

Pediyatrik popülasyon:

2 - <12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (<50 kg) genç adolesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adolesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz Oral Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg Önerilmez. İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2kere 350 mg)

Not: 2-<12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12-<17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinlerile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oralsüspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8., Bölüm 5.1.). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2-<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanımçalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. ve Bölüm 5.2.).

Diğer tüm adolesanlarda (12-14 yaş arası (>50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2.).

5/36

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya FUNGAVOR'un içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Yardımcı madde hidroksipropil-beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dk'nın altında)FUNGAVOR IV kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc'ninuzamasına ve seyrek olarak da Torsade de Pointes oluşumuna neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeyleriniönemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5.).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz.Bölüm 4.5.).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (Örn.; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanımı kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemliderecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5., düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4.).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5., düşük doz için Bkz. Bölüm

4.4. ). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

6/36

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için FUNGAVOR reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3.). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsade de pointes

vakalarıgörülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıdabulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddivakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazoltedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolitbozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasındaizlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanantek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışmayapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn'yigeçen bir aralık saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1.).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.8.).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminant karaciğer yetmezliği) görülmüştür.Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunluklahematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer riskfaktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonlarıoluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

7/36

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

FUNGAVOR kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. FUNGAVOR ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancaktedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu türdurumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa FUNGAVOR tedavisidurdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite

Ayrıca FUNGAVOR, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. FUNGAVOR tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmaküzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygunolduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde FUNGAVOR ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. FUNGAVOR tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen FUNGAVOR tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak vepremalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenliolarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant derilezyonları oluşursa, FUNGAVOR tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzunsüreli kullanım” kısmı).

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar

Hastalarda, FUNGAVOR tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerseFUNGAVOR kesilmelidir.

8/36

Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesibakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, FUNGAVOR tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).FUNGAVOR tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlarbildirilmiştir:

Uzun süreli FUNGAVOR tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili birağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

FUNGAVOR tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz FUNGAVOR'un içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olan hastalaraoral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz FUNGAVOR uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek yetmezliği

Hidroksi propil beta-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda FUNGAVOR kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm4.2.).

9/36

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Bkz.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili birağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oralbiyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiylesınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir.Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktansonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.;efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için Bkz. Bölüm 4.5.).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazolve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

10/36

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5., yüksekdozlar için Bkz. Bölüm 4.3.).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (Bkz. Bölüm 4.5.)

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ilebirlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılmasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birliktekullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-® değerinde artmaya sebep olmasından dolayı,opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi dedahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksikodon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkiliistenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadankaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardındanardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir(Bkz. Bölüm 4.5.).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

11/36

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicilerivorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıcavorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin(bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltmepotansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3.'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, 'belirlenmemiş' ise“ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrikortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^), altında (j) ya da üstünde(t) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAt, EAAt veEAA0-®, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilirbir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğrialtındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimiolmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesi QTcuzamasına ve nadiren Torsade dePointes'e yol açabilir.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital,mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazol plazmakonsantrasyonlarını anlamlı düzeydedüşürme olasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü)

12/36

Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikteuygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa neden olabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerininyakından izlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozu uygun şekildeayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolizeedilen benzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açmaolasılığı vardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renaltransplant alıcılarında)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6 katSirolimus EAA0-.» t 11 kat Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAt t %70	Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisinebaşlanırken siklosporin dozununyarıya indirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Siklosporin düzeylerindeyükselme nefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazol tedavisikesildikten sonra siklosporindüzeyleri dikkatle izlenmeli ve dozaerektiği şekilde artırılmalıdır.
Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz)	Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt t %221	Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisinebaşlanırken takrolimus dozununorijinal dozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimus düzeyinindikkatle izlenmesi tavsiye edilir.Takrolimus düzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.Vorikonazol tedavisi kesildiktensonra takrolimus düzeyleri dikkatle

15/36

		izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1.7 kat Oksikodon EAA0-.» t 3.6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkiliopiyatların (örn. hidrokodon)dozunun azaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili advers olaylaraçısından sıklıkla izleme yapılmasıgerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAt t %47S-metadon Cmaks t %65S-metadon EAAt t %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzamasıdahil) sıklıkla izleme yapılmasıtavsiye edilir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Non-steroidal (NSAİİ'ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0-.» t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0-.» t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir. NSAİİ'lerindozunun azaltılması gerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt t %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikonazol EAAt t %41	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.
	Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompasıinhibitörlerini de inhibe edebilir ve butıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesineneden olabilir.	40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalardavorikonazol tedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt t %61 Noretisteron Cmaks t %15 Noretisteron EAAt t %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAt t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylaraçısından izleme yapılması tavsiyeedilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]		Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4

16/36

Alfentanil (20 ^g/kg tek doz, eş zamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 ^g/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-<» t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-.» t 1.34 kat	tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Solunum depresyonuve opiyat ile ilişkili diğer adversolaylar açısından uzun süreli ve sıkolarak izleme yapılması tavsiyeedilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolünCYP3A4 tarafından metabolize edilenstatinlerin plazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve rabdomiyolize nedenolma olasılığı vardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiye nedenolma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.Sülfonilürelerin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme venörotoksisiteye yol açma olasılığıvardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar,vorikonazolün HIV proteazinhibitörlerinin metabolizmasınıinhibe edebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIVproteaz inhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izlemeyapılmalıdır ve doz ayarlamasıgerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI'ler)(örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleriya da CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar,vorikonazolün metabolizmasınınNNRTI'ler tarafından inhibeedilebileceğini ve vorikonazolünNNRTI'lerin metabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazol üzerindekietkisi hakkındaki bulgular,	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izlemeyapılmalıdır ve doz ayarlamasıgerekebilir.

17/36

	vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafındanindüklenebileceğinidüşündürmektedir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesiniartırır]	Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAt t %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAAt ^Vorikonazol Cmaks ^Vorikonazol EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferazsubstratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAA0-<» t %34	Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^	Doz ayarlaması yok

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

18/36

Gebelik dönemi:

Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. FUNGAVOR gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. FUNGAVOR tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FUNGAVOR'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

FUNGAVOR, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşıhastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilengüvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyalkandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları,kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içerenheterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkinhastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

19/36

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², lökopeni, anemi

Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık

Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel

durum

: Konvülsiyon, senkop, titreme, hipertoni³, parestezi, somnolans, baş dönmesi

: Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre sendromu, nistagmus

: Görmede bozukluk⁶ : Retinal kanama

: Optik sinir bozuklukları⁷, papilla ödemi⁸, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

: Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

20/36

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuvar bulguları

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8.'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız.

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4.

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımıGörme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gecekörlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık,görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görmeyetersizlikleri geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğindendüzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolüntekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir,nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozukluklarıyüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol

22/36

açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz(seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kütanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse FUNGAVOR kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme, lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veyadozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasındadoz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıylaçözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliğivakaları dahildir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoidreaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (Bkz.Bölüm 4.4.).

23/36

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2-<12 (169) ve 12-<18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolüngüvenliliği ayrıca 2-<12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pedi yatrikhastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profiliyetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkinhastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarakraporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkinhastalarda %5.3'dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda derireaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksekolabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erkenerişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez):fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatikenzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dk.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve hidroksipropil-beta-siklodekstrinin vücuttan uzaklaştırılmasınayardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler - Triazol türevleri ATC Kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

24/36

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır vevorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektifolduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataalbicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisid aktivitegöstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalisC. dubliniensis, C.inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermumS. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır)gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcus neoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurella mycetomatisPaecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicilliumPhialophora richardsiae,Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0,05-2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji,histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviyebaşlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

25/36

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei'dir

; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida(AvrupaAntimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri	MİK sınır değeri (mg/L)
	<S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Yetersiz kanıt
Candida krusei3	Yetersiz kanıt
Diğer Candida spp.4	Yetersiz kanıt
1MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleritekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuvara gönderilmelidir.2Klinik çalışmalarda, C. glabrataC. albicans,C. parapsilosis ve C. tropicalis' e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, buazalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır. 3Klinik çalışmalarda, C. kruseiC. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis'eC. krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halenyetersizdir. 4EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları-kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkililik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliğive sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerindeyapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saatiçin 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saattebir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan

26/36

süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırmailacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalımoranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüdeyüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemiCandida

eradikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarındaiyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalarbaşarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftadayapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTSsonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilenzamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıdaverilmiştir:

Zaman Vorikonazol (N=248) Amfoterisin B ^flukonazol (N=122) TTS 178 (%72) 88 (%72) TTS'den sonra 2. hafta 125 (% 50) 62 (% 51) TTS'den sonra 6. hafta 104 (%42) 55 (%45) TTS'den sonra 12. hafta 104 (%42) 51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

27/36

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseiC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt)başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanınsebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila <18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veya olasıinvazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'si MITT etkililikanalizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarmatedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA'lı hastalar için 6haftada global yanıtın toplam oranı %64.3 (9/14) olmuştur. 2-<12 yaş arası hastalarda globalyanıt oranı %40 (2/5), 12-<18 yaş arasındaki hastalarda ise %77,8 (7/9)'dir. İnvazifkandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7 (6/7) ve özofajiyalkandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)'dir. Toplam yanıtoranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2-< 12 yaş için %88,9, 12-<18 yaşiçin %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve

28/36

ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2 milisaniye,800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüdebaşlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüdeklinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde biraralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel farmakokinetik karakteristikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, vorikonazolün her bir 200 mg'lık dozu 3200 mg hidroksipropil-beta-siklodekstrin içerir.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanandozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla %34 ve %24oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat artırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'ın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu tahminedilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

29/36

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıf metabolizeediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı %3-5'dir.Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigotyaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazlavorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler,homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat dahafazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardırve vorikonazolün genel etkililiğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2' sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>%94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü, vorikonazolünbirikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlıve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

30/36

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlıerkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbir anlamlıdeğişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyetebağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlıkadınlarla (>65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da önemlifarklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı vegenç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerekyoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2- <12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12-<17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adolesan hastanın yeraldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mgolarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kgintravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adolesan farmakokinetikçalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlikerişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.

31/36

Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takibenöngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazolmaruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi/vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte, vücut ağırlığıdüşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetlerigözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzerolma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg'ın altındaolan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir(Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek Bozukluğu

:

Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrinin büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrinin klirensi azalır ve hasta dahayüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrekyetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar.Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrinbirikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttanuzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Bozukluğu

:

Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonu bozukluğundanetkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 1 00 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C)olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

32/36

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/ml (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/ml) ve 3742 ng/ml (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur.

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinikveriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalımoranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içerenolasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarlagözlenen etkilerle uyumludur.

Hidroksipropil-beta-siklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir riskolmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-beta-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomunaneden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasındagözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrin pankreatikadenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil-beta-siklodekstrin (HPBCD)

Sitrik asit monohidrat Sodyum sitrat dihidratGlisin

33/36

Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

FUNGAVOR, diğer ilaç infüzyonlan ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri ve Kısa Süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi

FUNGAVOR tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

FUNGAVOR, ayrı yollardan iki infüzyonla uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)

FUNGAVOR infüzyonluk çözelti ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüzeedilirse, TPB, FUNGAVOR için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

FUNGAVOR, %4,2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

FUNGAVOR IV İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun bir infüzyonlukçözelti ile sulandırılması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, klorobütil gri lastik tıpalı, flip-off alüminyum kapaklı, Tip I renksiz cam flakonda, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FUNGAVOR 200 mg IV İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti eldeetmek için flakon içeriğini 20 ml'ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluk su ilesulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon

34/36

atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk suyun tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partiküliçermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyonluk çözeltiye (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5 mg/mlkonsantrasyondaki FUNGAVOR çözeltisi elde edilir.

10 mg/ml FUNGAVOR Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg) FUNGAVOR Konsantre Çözelti (10 mg/ml) hacmi: 3 mg/kg doz (flakon sayısı) 4 mg/kg doz (flakon sayısı) 6 mg/kg doz (flakon sayısı) 8 mg/kg doz (flakon sayısı) 9 mg/kg doz (flakon sayısı) 10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1) 15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml(1) 20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2) 30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16.5 ml (1) 22.0 ml (2) 33.0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - - 75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -

FUNGAVOR 200 mg IV İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon koruyucu içermeyen tek dozluk steril liyofildir. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğerhemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içindeve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi

35/36

Sodyum laktat intravenöz infüzyon %5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon

20 mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz

%0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

FUNGAVOR'un yukarıda veya Bölüm 6.2. Geçimsizliklerde belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2014/541

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

36/36