Vorzol 50 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORZOL 50 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 64,26 mg Kroskarmeloz sodyum6,25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VORZOL 50 mg film tablettir.

Beyaz ila beyaza yakın, yuvarlak, bikonveks, bir tarafında “50” baskılı, diğer tarafı düz film tabletler halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORZOL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C.kruseiCandidaCandidaScedosporium(S.apiospermum ve S.prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Yüksek risk altındaki hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) alıcısı hastaların, invazif mantar enfeksiyonu (İFE) profilaksisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

1 / 34

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORZOL tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmakmümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Intravenöz Orala (tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindeki hastalarda 40 kg'ın altındaki hastalarda* Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasvonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6 mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL) Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/Invazifaspergilloz /ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/Diğerciddi mantarenfeksiyonlarıb Her 12 saatte bir 4 mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg c Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 mL) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

* 15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır. a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte birverilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA TT ) sağlamıştır (Bkz.Bölüm 5.2). b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyandeğeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1) c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırkendiğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır.Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

2 / 34

Tedavi süresi

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

6 aydan uzun süreli tedavilerde, risk-yarar dengesi dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir.

(Bkz. Bölüm 4.4 (Dermatolojik reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavinin süresi)).

Doz ayarlaması (yetişkinlerde)

Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'ayükseltilebilir.

Yetişkin ve çocuklarda profilaksi

Profilaksi, kök hücre naklinin gerçekleştiği gün başlatılmalıdır ve 100 güne kadar uygulanabilir. Nötropeni veya bağışıklık sisteminin baskılanması ile belirlenen invazif fungal enfeksiyongelişimi riskine bağlı olarak, profilaksi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır. Tedavi yalnızca,graft-konak uyumsuzluğu hastalığı (Graft Versus Host Disease (GvHD)) olan hastalarda veyaimmünosüpresyonun devamı durumunda kök hücre naklinden sonra 180 güne kadar devamettirilebilir. (Bkz. Bölüm 5.1)

Doz:

Profilaksi için önerilen doz, belirtilen yaş aralıklarında diğer tedavi rejimi ile aynıdır. İlgili tabloları kullanınız.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, vorikonazolün 180 günden uzun süreli kullanımında etkililik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Vorikonazolün profilaksi amaçlı olarak 180 günden (6 ay) daha uzun süre kullanımı söz konusu olduğunda risk yarar dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.1)

Aşağıdaki bilgiler hem tedavi hem de profilaksi için geçerlidir:

Doz ayarlanması:

Profilaksi amaçlı kullanımda, etkililik olmaması veya tedaviye bağlı yan etki ortaya çıkması durumunda doz ayarlanması önerilmez. Tedavi ile ilişkili yan etkilerin ortaya çıkması durumunda,vorikonazol ile tedavinin durdurulması ya da alternatif bir antifungal ilaç kullanılmasıdeğerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olanhastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a),vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'ayükseltilmeli, efavirenz dozu ise

%

50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.4,

3 / 34

Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

VORZOL, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafıf-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir(bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodıyalız doz ayarlaması gerektırecek mıktarda vorıkonazolün uzaklaştırılmasınısağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimalhepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık%50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz

%Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idamedozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [AP] veya toplam bilirubin değerlerinin anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikozanolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadecebeklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısındandikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

	Intravenöz	Oral
Yükleme dozu (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 9 mg/kg	Önerilmez.

4 / 34

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oraldoza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimiyetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalardakullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması (2'den 12 yaşa kadar çocuklar ve düşük vücut ağırlıklı genç adölesanlar [12 - 14 yaş arası ve <50 kg])

Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lıkbasamaklar halinde) arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg'lık basamaklar halinde)azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORZOL'ün içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5).

5 / 34

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanılması kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5)

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz.Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinbkz. Bölüm 4.4). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORZOL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades depointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

6 / 34

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda,vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemigibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazoltedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığınaolan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarakanlamlı olan eşik değer olan 500 msn'yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz.Bölüm 5.1).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçicikaraciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORZOL kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORZOL ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdırancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devamedilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylıkolarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORZOL tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite

Ayrıca VORZOL, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORZOL tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmaküzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygunolduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmalarıönerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK)

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde VORZOL ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. VORZOL tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen VORZOL tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve

7 / 34

premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veyapremalignant deri lezyonları oluşursa, VORZOL tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıdayer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar

Hastalarda, VORZOL tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonlarıgelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlarilerlerse VORZOL kesilmelidir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORZOL tedavisine kısıtlama gerekipgerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1- Tedavi süresi).VORZOL tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlarbildirilmiştir:

Uzun süreli VORZOL tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili birağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrasıvorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz vorikonazolün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olanhastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HKHN] yapılmış hastaların),

8 / 34

vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oralbiyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığısebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir.Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktansonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazoltedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez (12 saatte bir) 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.2; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5,yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.5).

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun

9 / 34

azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5)

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraberkullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan birçalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-^değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanınsolunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol C_mak_s ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu tibbi ürün laktoz içerir, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tibbi ürün her dozunda 6,25 mg kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çokludoz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yollarıile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

10 / 34

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAA

T

, EAAt ve EAA0-«> sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar vesıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı birfarmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusuolabilecek olanlar.

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin veterfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasına venadiren torsades de pointes'eyol açabilir.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakkarbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

11 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz400 mg QD	Efavirenz Cmaks t %38 Efavirenz EAAX t %44Vorikonazol Cmaks j %61Vorikonazol EAAX j %77	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veyadaha yüksek efavirenz ilekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama*	Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^ Efavirenz EAA x t %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23 Vorikonazol EAAX j %7	Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıç dozunageri dönülmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve ergotizme yol açma olasılığıvardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

12 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikteuygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol Cmaks | %69 Vorikonazol EAAX | %78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | %4 Vorikonazol EAAX | %32 Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAX t %331Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t %104 Vorikonazol EAAX t %87	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutinbirlikte kullanılmamalıdır.Vorikonazolün idame dozuintravenöz BID olarak 5mg/kg'a veya oral BID (40kg altı hastalarda 100 mg'dan200 mg oral BID'e) olarak200 mg'dan 350 mg'aarttırılabilir. Vorikonazol verifabutinin beraberkullanılacağı durumlarda tamkan sayımı ve rifabutin ileortaya çıkabilecekistenmeyen etkilerin (örn.üveit) dikkatlice izlenmesiönerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAX j %96	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)*	Ritonavir Cmaks ve EAAX ^ Vorikonazol Cmaks | %66Vorikonazol EAAX j %82 Ritonavir Cmaks | %25 Ritonavir EAAX j %13Vorikonazol Cmaks | %24Vorikonazol EAAX j %39	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mgve üstü BID) birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazolkullanımı için gerekçesağlamadığı takdirdevorikonazol ve düşük dozdaritonavirin (100 mg BID)birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

13 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-® j %59	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonunuanlamlı düzeyde yükseltmeolasılığı vardır.	Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiyeedilmez, çünküvorikonazolün everolimuskonsantrasyonlarını anlamlıdüzeyde yükseltmesi beklenir(bkz. Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAX t %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAX ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazoldensonra ardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazol ileilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD	Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAX j %69	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.Fenitoin plazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir.
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAX t %81Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAAX t %39	Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200mg'dan 400 mg oral BID'e,(vücut ağırlığı 40 kg'ınaltında olan hastalarda 100mg'dan 200 mg oral BID'e)çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (bkz. Bölüm4.2).

14 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 katolmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa nedenolabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyontestlerinin yakındanizlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozu uygunşekilde ayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve sedatif etkide uzamaya yolaçma olasılığı vardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
İmmünosupre sanl ar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t6.6 kat Sirolimus EAA0-® t 11 kat	Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisiuygulanan stabil renaltransplant alıcılarında)	Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAX t %70	Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkensiklosporin dozunun yarıyaindirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Siklosporindüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonrasiklosporin düzeyleri dikkatleizlenmeli ve doz gerektiğişekilde artırılmalıdır.

15 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)	Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt t %221	Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkentakrolimus dozunun orijinaldozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimusdüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Takrolimusdüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonratakrolimus düzeyleri dikkatleizlenmeli ve doz gerektiğişekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1,7 kat Oksikodon EAA0-® t 3,6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer uzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili adversolaylar açısından sıklıklaizleme yapılması gerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAX t%47 S-metadon Cmaks t %65 S-metadon EAAX t %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından(QT uzaması dahil) sıklıklaizleme yapılması tavsiyeedilir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir.
Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar(NSAİİ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0-® t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0-® t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısındansıklıkla izleme yapılmasıtavsiye edilir. NSAİİ'lerindozunun azaltılmasıgerekebilir.

16 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAX t %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikonazol EAAX t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer protonpompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almaktaolan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı;CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol(1 mg/0,035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAX t %61Noretisteron Cmaks t %15Noretisteron EAAX t %53Vorikonazol Cmaks t %14Vorikonazol EAAX t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-® t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-® t 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyenve CYP3A4 tarafındanmetabolize edilen diğer kısaetkili opiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir.Solunum depresyonu veopiyat ile ilişkili diğer adversolaylar açısından uzun sürelive sık olarak izlemeyapılması tavsiye edilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenstatinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve rabdomiyolize neden olmaolasılığı vardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid,gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün sülfonilürelerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiyeneden olma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

17 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve nörotoksisiteye yol açmaolasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIVproteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü (NNRTI'ler)(örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI'lertarafından inhibeedilebileceğini vevorikonazolün NNRTrlerinmetabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTItarafından indüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAX t %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	İndinavir Cmaks ^ İndinavir EAAX ^ Vorikonazol Cmaks ^ Vorikonazol EAAX ^	Doz ayarlaması yok

18 / 34

Tıbbi ürün [Etkileşim. Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAX Vorikonazol Cmaks ve EAAX ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit Cmaks Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAA0-® t %34	Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAX ^	Doz ayarlaması yok

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Vorikonazol'ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORZOL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

19 / 34

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORZOL'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.

VORZOL, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşıhastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenilirliği, 2000'den fazla hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilikverilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyalkandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları,kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içerenheterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer testlerinde anormallik, respiratuvar distres ve karın ağrısıolmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkinhastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor))

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², lökopeni, anemi

Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık

Seyrek :Anafilaktik reaksiyon

20 / 34

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek :Hipertirodizim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Periferik ödem

Yaygın :Hipoglisemi, hipokalemi,hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel

durum

Sinir sistemi hastalıkları

: Baş ağrısı

: Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni³, parestezi, somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali

: Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

: Görmede bozukluk⁶ : Retinal kanama

: Optik sinir bozuklukları⁷, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

: Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek: Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Seyrek :Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Solunum zorluğu⁹

Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

21 / 34

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek: Toksik epidermal nekroliz⁸, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik

ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)⁸, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsüBilinmiyor:Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın :Sırt ağrısı

Yaygın olmayan :Artrit

Bilinmiyor :Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan :Renal tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın :Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan :İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisitedahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımıGörme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi,

22 / 34

kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görselparlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygıngörülmüştür. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etkigözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır.Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemdesekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkiliolabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmayayol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazoluygulaması süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasınınkesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz(TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)(seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORZOL kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol iletedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25,8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir.

23 / 34

Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli,karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3'ünde adversolaylar nedeniyle tedavinin kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur.Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde(%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kesilmesine nedenolmuştur.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12 - <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolüngüvenlilik profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrikhastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta adversreaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda%14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3'dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrikhastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığındadaha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ileilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisiekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubindeartma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevleri ATC kodu: J02AC03

24 / 34

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundandaha selektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0,05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei

dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitro

aktivitesi eşit değildir.

25 / 34

Spesifik olarak

C. glabrataCandida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri	MİK sınır değeri (mg/L)
	<S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Yetersiz kanıt
Candida krusei3	Yetersiz kanıt
Diğer Candida spp.4	Yetersiz kanıt
1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir.Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuçdoğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. 2 Klinik çalışmalarda, C glabrataC. albicans, C.parapsilosis ve C. tropicalis^e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmışyanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır. 3 Klinik çalışmalarda, C. kruseiC. albicans, C. parapsilosis veC. tropicalis^eC. krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir. 4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olanhastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardındanminimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır.Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izinverilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IVvorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tümilişkili olabilecek semptomların,işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS

26 / 34

hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamak etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki

Candida

eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir.Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavikolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok

27 / 34

organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

İFE için Primer Profilaksi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan HKHN alıcılarında etkililik

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adolesan allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada vorikonazol,primer profilaksi olarak itrakonazol ile karşılaştırılmıştır. Başarı, çalışma ilacı profilaksisineHKHN'den sonra 100 gün boyunca (14 günden uzun süreyle durdurulmaksızın) devamedilebilmesi ve HKHN'den sonra kanıtlanmış ya da muhtemel İFE olmaksızın 180 günboyunca sağkalım olarak tanımlanmıştır. Modifiye tedavi amaçlı (MITT) grup 465 allojenikHKHN alıcısını içermiş, hastaların %45'inin AML'sinin olduğu belirtilmiştir. Tüm hastaların%58'i miyeloablatif koşullandırma rejimlerine tabi tutulmuştur. Çalışma ilacıyla profilaksiuygulamasına HKHN'den hemen sonra başlanmıştır: 224'üne vorikonazol ve 241'ineitrakonazol uygulanmıştır. MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresivorikonazol için 96 gün, itrakonazol için 68 gün olmuştur.

Başarı oranları ve diğer ikincil sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Çalışmanın Sonlanım Noktaları Vorikonazol N=224 İtrakonazol N=241 Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA) P Değeri 180. günde başarı* 109 (%48,7) 80 (%33,2) %16,4 (%7,7 , %25,1)** 0,0002** 100. günde başarı 121 (%54,0) 96 (%39,8) %15,4 (%6,6 , %24,2)** 0,0006** En az 100 günlük çalışma ilacı profilaksisini tamamlayanlar 120 (%53,6) 94 (%39,0) %14,6 (%5,6 , %23,5) 0,0015 180. güne kadar sağ kalanlar 184 (%82,1) 197 (%81,7) %0,4 (-%6,6 , %7,4) 0,9107 180. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE gelişenler 3 (%1,3) 5 (%2,1) -%0,7 (-%3,1 , %1,6) 0,5390 100. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE gelişenler 2 (%0,9) 4 (%1,7) -%0,8 (-%2,8 , %1,3) 0,4589 Çalışma ilacını almaktayken kanıtlanmış ya da muhtemel İFEgelişenler 0 3 (%1,2) -%1,2 (-%2,6 , %0,2) 0,0813

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA ve p değerleri

AML'si olan ve miyeloablatif koşullandırma rejimleri uygulanan hastalar için 180. güne kadar breakthrough İFE oranı ve çalışmanın birincil sonlanım noktası (180. günde başarı),aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

28 / 34

AML

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazol (N=98) İtrakonazol (N=109) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA) Breakthrough IFE - 180. gün 1 (%1,0) 2 (% 1,8) -%0,8 (-%4,0 , %2,4) ** 180. günde başarı* 55 (%56,1) 45 (%41,3) %14,7 (%1,7 , %27,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir *** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA

Miyeloablatif koşullandırma rejimleri

Çalışmanın sonlanım noktaları Vorikonazol (N=125) İtrakonazol (N=143) Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA) Breakthrough İFE - 180. gün 2 (%1,6) 3 (%2,1) -%0,5 (-%3,7 , %2,7) ** 180. günde başarı* 70 (%56,0) 53 (%37,1) %20,1 (%8,5 , %31,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası ** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir *** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA

İFE'nin Sekonder Profilaksisi - Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan HKHN alıcılarındaki etkililik

Vorikonazol, kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan erişkin allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli bir çalışmada sekonder profilaksi olarakaraştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası, HKHN'den sonraki birinci yıl sırasında kanıtlanmış vemuhtemel İFE'nin ortaya çıkma oranı olarak belirlenmiştir. MITT grubu, İFE öyküsü olan 40hasta içermiştir (31'inde aspergillozis, 5'inde kandidiyazis ve 4'ünde başka İFE tipleri). MITTgrubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresi 95,5 gün olmuştur.

HKHN'den sonraki birinci yıl sırasında hastaların %7,5'inde (3/40) kanıtlanmış ya da muhtemel İFE'ler gelişmiştir (bir kandidemi, bir skedosporiyozis (her ikisi de önceki İFE'nin relapsları) vebir zigomikozis). Sağkalım oranı 180. günde %80 (32/40), 1. yılda ise %70 (28/40) olmuştur.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı %64,3 (9/14) olmuştur. 2 - < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12 - <18 yaş arasındaki hastalarda ise %77,8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 -<12 yaş için %88,9 , 12- < 18 yaş için %62,5 olmuştur.

29 / 34

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birindeve herhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietikdokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülenile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA)sırasıyla

%%

24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastalarınçoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazmavorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın

%

58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

30 / 34

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların % 15-20'sinin zayıfmetabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı% 3-5'tir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize ediciler,homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat dahafazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolizeediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün en önemli mataboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlıve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla % 83 ve % 113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbiranlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple

31 / 34

cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve

%

86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (>65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde ikikez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon içintoz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAA

T

)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oraluygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenözdozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

32 / 34

Böbrek Bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 mL/dak.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda,vorikonazol farmakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişikderecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanmasıbenzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz içinherhangi bir ayarlama gerekmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

F armakokineti k/F armakodinami k ilişkiler

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur. Terapötikçalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ileetkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

.Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda eldeedilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare veköpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonelgüvenlilik farmakolojisi, genotoksite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerindeazalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azolantifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

33 / 34

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Prejelatinize nişasta Kroskarmeloz sodyumPovidon

Magnezyum stearat

Opadry Beyaz (hipromeloz, titanyum dioksit, laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) ve triasetin)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklama yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 veya 30 film tablet içeren PVC-PVDC/Aluminyum folyodan oluşmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç ve San. Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/566

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

05.08.2016

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

34 / 34