Azadin 100 Mg Sc Enjeksiyonluk Süspansiyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIAZADİN 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren flakon Steril, sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir.Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL'de 25 mg azasitidin içerir. Yardımcı madde:Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk süspansiyon için toz. Beyaz-beyaza yakın liyofilize kek. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarAZADİN hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda: • Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek riskmiyelodisplastik sendrom (MDS) • Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan kronikmiyelomonositer lösemi (KMML) • Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serilidisplazisi olan akut miyeloid lösemi (AML) • Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %30'dan fazla kemik iliği blastı olan65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir. 1 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliAZADİN tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetikpremedikasyonu uygulanmalıdır. Dozaj:İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m2 dozundaolmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir araverilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu). Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir. Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımıgerekebilir. Laboratuvar Testleri: Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az hertedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımlarıyapılmalıdır. Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:Hastanın trombosit sayısı < 50 x 109/l ve/veya mutlak nötrofıl sayısı (MNS) <1 x 109/l ise, hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşılan "en düşük değer" olarak tanımlanmaktadır. İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır. (iyileşme >En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım- En düşük sayım]). Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH - > 3,0 x 109/l ve MNS >1,5x J09/l ve trombosit >75,0x109/l)AZADİNtedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusutrombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisindedeğerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 güniçerisinde iyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.
Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH -<3,0x109/l veya MNS < 1,5 x 10 9/l veva trombosit < 75,0 x 109/l)AZADİN tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesinegöre < %50 bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre serifarklılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavininertelenmesine gerek yoktur.Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumundaAZADİN tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadarertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerekyoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücreselyapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerekyoktur. Kemik iliği hücre düzeyi <%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göreazaltılmalıdır:
Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bakınız bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayanbir şekilde 20 mmol/l'nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan birşekilde başlangıç değerlerinin > 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'naçıkarsa, değerler normale ya da başlangıç değerlerine dönene kadar bir sonraki siklusertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4). Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifikbir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvardeğerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZADİNkontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4). Geriatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir. Pediatrik popülasyon:Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda AZADİN kullanımı önerilmemektedir. Uygulama Yöntemi:Sulandırılmış AZADİN; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar biröncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya dasertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtreedilmemelidir. AZADİN için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlarbölüm 6.6'da verilmiştir. 4 / 27 4.3. Kontrendikasyonlar- Azasitidine veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olanhastalarda, - İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4), - Laktasyonda (bkz. bölüm 4.6). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHematolojik toksisiteAzasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğuiçin, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilendozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz.Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara vedoktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir. Karaciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olanhastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarakrapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Böbrek yetmezliğiKemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklarıbildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikteserum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasındagelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serumbikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulamageciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). 5 / 27 Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Laboratuvar Testleri:Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Kalp ve akciğer hastalığıCiddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001)alınmamıştır ve bu yüzden azasitidin'in bu hastalarda güvenliği ve etkililiği saptanamamıştır.Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadanalınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunugöstermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bu nedenle, bu hasta grubunda AZADİN kullanırken dikkatliolunması önerilir. AZADİN ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyopulmonerdeğerlendirme yapılması düşünülmelidir. Nekrotizan fasiitAzasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmalıve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır. Tümör lizis sendromu:Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. 6 / 27 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİn vitroinvivoetkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2). Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Erkekler ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar. Gebelik dönemiAzasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara vemekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekliolmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşıher vaka için tartışılarak karar verilmelidir. Laktasyon dönemiAzasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirmekontrendikedir. 7 / 27 Üreme yeteneği /Fertiliteİnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3). Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce erkekhastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAzasitidinin araç ve makine kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Ayrıca, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen etkilerin oluşabileceği konusunda hastalarbilgilendirilmelidir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir. 4.8. İstenmeyen etkilerMDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde: Hastaların %97'sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur. Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71,4), bulantı, kusmayı(genellikle Derece1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesireaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2). Bir klinik çalışmada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmiş çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyençalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlarraporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis(%0,8) ve bazen ölümcül sonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları,trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0,25) ve kanama olaylarını [örneğinserebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)]içermektedir. % 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda: 8 / 27 Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (> %10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi(%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlararasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3),trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (% 2,1) ve dispne(%2,1) bulunmaktadır.Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de (%36,9) içeren sindirim sistemi olayları (genellikle Derece 1-2),pireksiyi de (%37,7) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar(genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1) de içerenhematolojik olaylardır (genellikle Derece 3-4). Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrasıgözlemlere dayanmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 <1/100), seyrek (>1/10.000 <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde advers
9 / 27
10 / 27
11 / 27
Hematolojik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen ( >%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. Dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febrilnötropeni ve lökopenidir. Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik adversreaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidinuygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyümefaktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ilegerektiği gibi tedavi edilmektedir. 12 / 27 Enfeksiyonlar Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlaraneden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altınaalınabilir. Kanama Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha öncedentrombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanamabelirtileri ve semptomları için izlenmelidir. Aşırı duyarlılık Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatiktedavi başlatılmalıdır. Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmada azasitidin dozununazaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasındaolmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesindedöküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan adversreaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar(NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazenenjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler.Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açanselülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları, rapor edilmiştir. Enfeksiyözadvers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız. Gastrointestinal advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti- 13 / 27 diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler. Renal advers reaksiyonlar Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hepatik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Kardiyak olaylar Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, azasitidin ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuşhastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.4). Yaşlı hastalar 85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-AML-001 çalışmasında 85 yaş ve üstü 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.) Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m2 tek bir i.v. dozu aldıktan sonra,hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür. 14 / 27 Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidotyoktur. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları. ATC kodu: L01BC07 Etki mekanizması: Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidinegöreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlarınıninaktivasyonu ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerinDNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonlarıntamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğeraktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir. Klinik etkililik ve güvenlilik:MDS, KMML ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde Azasitidin'in etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu,randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. AraştırmayaUluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskliMDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T(%21-30 blast) ile mKMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalararaştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n=179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n=179) ilekarşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n=105), düşükdoz sitarabin ve beraberinde destek tedavi (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi iledestek tedaviden (n= 25) oluşmuştur. Hastalar randomizasyondan önce doktorları tarafından 3konvansiyonel tedavi rejiminden bir tanesine seçilmişlerdir. Hasta azasitidin grubunarandomize olmamışsa, bu önceden seçilen rejimi almıştır. Hastanın araştırmaya dâhil edilmesi 15 / 27 için gereken kriterlerden bir tanesi de “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) performansının 0-2 arasında olmasıdır. Sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahiledilmemiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidinmedyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) ve ortalama 10,2 siklus olacak şekilde 7 gün boyuncagünlük 75 mg/m2 subkutan dozda uygulanmış ve 21 gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşantedavi siklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaş ortalaması 69'dur (38-88 yaş arası). 358 hasta (179 azasitidin ve 179 konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24,46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimitedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p<0,0001).Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken; konvansiyonel tedavirejimi hastalarında %26,2'dir (p< 0,0001). UPSS (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısındanbenzer sonuçlar. Yaş alt grupları analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağ kalımdabir artış gözlendi (<65 yaş, > 65 yaş ve >75 yaş). ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı 16 / 27 Azasitidin grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre 13,0 ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7,6 aydır. Azasitidin 5,4 aylık avantajsağlamış olup, p-değeri 0,0025'dir. Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarındaazalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında eritrosittransfüzyonuna, bağımlı olan hastaların %45'i eritrosit transfüzyonundan bağımsız halegelmiştir, bu oran konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında %11,4'dir (p<0,0001) eritrosittransfüzyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır. Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR]) %29 iken konvansiyonel kombine tedavi rejimleri grubunda ise %12'dir (p=0,0001).Bağımsız İnceleme Komitesi'nin AZA PH GL 2003 CL1 çalışmasında elde ettiği genel yanıt(TR + PR), azasitidin grubunda %7 (12/179) olup bu oran kombine konvansiyonel tedavigruplarında %1 (2/179)'dur (p=0,0113). Bağımsız İnceleme Komitesi ve araştırmacıdeğerlendirmeleri yanıtları arasındaki farklar periferik kan sayımlarının iyileştirilmesini ve enaz 56 gün bu iyileştirmenin idamesini gerektiren Uluslararası Çalışma Grubu (IWG)kriterlerinin bir sonucudur. Azasitidin tedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalardada sağ kalımda avantaj gözlenmiştir. Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeyegöre azasitidin alan hastaların %49'unda hematolojik iyileşme (majör veya minör) tespitedilmiş olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda%29'dur (p<0,0001). Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarındabirbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ilekarşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeydedaha yüksektir (P= 0,0015). % 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar aşağıda sunulmuştur (Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar). Azasitidin'in etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya 17 / 27 %30'dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML'si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. Azasitidin ile birlikte en iyidestek tedavileri (n=241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyoneltedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n=45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destektedavileri (n=158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmışkemoterapi ile beraber destek tedaviden (n=44) oluşmaktadır. Randomizasyondan öncekonvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan 1'i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalareğer azasitidin grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almayadevam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila2 arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı.Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.Azasitidin alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi siklusu) 75 mg/m2 subkutan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken,sadece en iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabinalanlarda medyan 4 siklus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlardamedyan 2 siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekildeuygulanmıştır. Bireysel başlangıç parametreleri açısından azasitidin ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75'tir (64 ile 91 yaş aralığı). %75,2'sibeyaz ırktan, % 59'u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasınagöre başlangıçta hastaların % 60,7'si tek başına AML, %32,4'ü miylodisplaziye bağlıdeğişiklikler ile AML, %4,1'i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve % 2,9'u tekrar edengenetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir. 488 hastanın ITT analizinde (241 hasta Vidaza ve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir.), Vidaza tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır (p=0,1009).Tedavi etkisinin risk oranı 0,85'tir (%95 Cl=0,69, 1,03). Bir yıllık sağkalım oranları Vidazaalan hastalarda %%34,3'tür.18 / 27 Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak azasitidinin konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oranı 0,80 (% 95 Cl=0,66,0,99; p0,0355) olarak belirlenmiştir. Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştırıldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen,azasitidin kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerindendestek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur.Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranıbenzerlik göstermektedir. Azasitidin'in lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [(75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü), cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu (0 veya 1 ve 2),temel sitogenetik risk (orta veya düşük), coğrafik bölge, AML'nin DSÖ sınıflandırması(miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML'yi de içeren), başlangıçtaki lökositsayısı ((< 5 x109/L ve >5 x 109/L), başlangıçtaki kemik iliği blastı (% 50 ve daha az ve > %50'den çok), önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir grupta19 / 27 toplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıf sitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaşaltı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır. Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımıdüzelmesiz tam remisyon [CRi]) azasitidin grubu için %27,8, ve birleştirilmiş konvansiyoneltedavi rejimi için % 25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri'ye ulaşan hastalarda,remisyon için medyan süre azasitidin kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 CI =7,5, 15,2) olup,konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 CI =9,0, 17,0). Azasitidin iletedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağkalım avantajı gösterilmiştir.Azasitidin tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyonöncesi bir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrositveya trombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresiboyunca ve raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veyatrombosit transfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trobosit transfüzyonuna bağımlı olmadığıdüşünülmektedir. Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan % 38,5'inin (% 95 Cl=31,1, 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonuna bağımlılığıkalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran % 27,6'tir (%95 Cl=20,9, 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi iletransfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçenmedyan süre azasitidin gurubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalardaise bu süreye ulaşılamamıştır. Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin gurubundaki hastalardan % 40,6'sının (% 95 Cl=30,9, 50,8) tedavi periyodu süresince trombosittransfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alanhastalarda bu oran % 29,3'tür (% 95 Cl=19,7, 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonunabağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona 20 / 27 bağımsız hale gelmek için geçen medyan süre azasitidin gurubunda 10,8 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır. Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoLverileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazısınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler azasitidin tedavisi sırasında hastalarınyaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilimAzasitidin tek 75 mg/m2 subkutan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0,5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750±403 ng/mL'lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbeedilmiştir. Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m2 doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89'dur. Azasitidinin subkutan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık 25-100 mg/m2 doz aralığı içinde orantılıdır. DağılımI.V. uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47 L/saattir. Biyotransformasyonİn vitroverilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sülfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamakların 21 / 27 sitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleri üzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1,0-100 mikroM azasitidin konsantrasyonlarının (yaniklinik olarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksekkonsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan "1A2, 2C19 veya 3A4 veya3A5'i" indüklemediğini göstermektedir. 100 mikroM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonoluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazmakonsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir. EliminasyonAzasitidin SC uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t(1/2) ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m2azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz. Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır. 14C-azasitidinin S.C. ve I.V. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%1'i feçes ile atılırken, % 50-85'i idrar ile atılır. Hastalardaki karakteristik özelliklerÖzel popülasyonlar:Karaciğer yetmezliğinin (bkz. Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkutan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m2 subkutan dozuygulamasından sonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA ve Cmaks), sırasıyla%11,21, %15-27 ve %41-66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrekfonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veyametabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakındanizlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olanhastalara uygulanabilir. 22 / 27 Farmakogenomikler:Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerinin etkisi incelenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAzasitidin in vitrobakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 haftasüreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem,akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümöroluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artanrezorpsiyon) görülmüştür. Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasındaverildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydana gelen fetalanomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri(mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi,gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri). Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması,sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybıve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiD-Mannitol 23 / 27 6.2. GeçimsizliklerBu ürün, Bölüm 6.6'da6.3. Raf ömrüAçılmamış toz flakon:24 aydır.Hazırlandıktan sonra: AZADİN, buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 25°C'de 45 dakika ve 2-8°C'de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur. Hazırlanan tıbbi ürünün raf ömrü buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile uzatılabilir. AZADİN, buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında,hazırlanan tıbbi ürün 2-8°C'de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur. Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabındasaklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 8 saatten fazla ve buzdolabında(2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 22 saatten fazla olmamalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, gri renkli teflon kaplamalı tıpa üzerinde, Alu flip-off kapak ile kapatılmış, renksiz 30 ml'lik tip I cam flakon, 1 adet. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanma talimatıGüvenlik için öneriler:AZADİN sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır. 24 / 27 Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır. Hazırlama prosedürü:1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır: • Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven; • Alkollü bezler; 5 mL'lik, iğneli enjeksiyon şırıngası(ları). 2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır. 3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonunabatırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir. 4. İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetleçalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktadasüspansiyonun her mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaçhomojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir. Eğer büyükpartikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği içinsüspansiyonu filtre etmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerindefiltrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktansonra uygulama için kullanılmamalıdır.5. Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batırılmalıdır.Flakon ters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan eminolunmalıdır. Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli veşırıngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondançıkarılmalı ve şırınganın iğnesi atılmalıdır. 6. Şırıngaya yeni bir subkutan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyonbölgesinde lokal reaksiyon insidansını azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan öncetemizlenmemelidir. 7. 100 mg'dan yüksek dozlarda yukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaç süspansiyonuhazırlanır. 100 mg'dan (4 mL) yüksek dozlarda doz 2 şırıngaya eşit bölünmelidir (örneğindoz 150 mg= 6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL süspansiyon içermelidir). 8. Dozlama yapılan şırınganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon,bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır. Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.25 / 27 AZADİN süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45 dakika içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 45 dakikadan dahauzun süre geçmesi halinde ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.Alternatif olarak, süspansiyonun hastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiğidurumlarda hazır ilaç, hazırlandıktan hemen sonra buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır.Süspansiyon bu şekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir dozhazırlanmalıdır. Buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlandıktan sonra hemen buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon buzdolabında en fazla 22 saatbekleyebilir. İlacın buzdolabında 22 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyonuygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır. Süspansiyonu içeren şırınga hastaya uygulanmadan önce 30 dakikaya varan sürelerde buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20-25°C'ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğerbuzdolabı dışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı veyeni bir doz hazırlanmalıdır. Tek dozun hesaplanmasıVücut yüzey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir: Toplam doz (mg) = Doz (mg/m2) x VYA (m2) Aşağıda 1,8 m2'lik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine dair örnek bir tablo verilmiştir.
Uygulama şekliSüspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz! Hazırlanan AZADİN subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45- 90o açı ile iğneyi sokunuz). 26 / 27 4 mL'den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2,5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlereenjeksiyon yapılmamalıdır. “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİKOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ. Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No: 18 Bağcılar/İSTANBULTel.: 0212 410 39 50Faks: 0212 447 61 65 8. RUHSAT NUMARASI2014/468 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 29.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ27 / 27 / 27 / 27 |
İlaç BilgileriAzadin 100 Mg Sc Enjeksiyonluk Süspansiyon İçin Toz İçeren FlakonEtken Maddesi: Azasitidin Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.