Esomen-l 40 Mg I.v. İnfüzyon/enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESOMEN-L® 40 mg IV infüzyonluk/enjeksiyonluk liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon etkin madde olarak 40 mg esomeprazol eşdeğer miktarda 42,5 mg esomeprazol sodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Disodyum edetat dihidrat.............. 1,5 mg

Sodyum hidroksit...........................k.m. pH 9 - 11

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon ve enjeksiyonluk solüsyon hazırlamak için toz.

Beyazdan, açık sarı renge kadar değişebilen renkte, liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• ESOMEN-L enjeksiyon ve infüzyon, oral tedaviye alternatif olarak, oral yoldan tedavinin uygunolmadığı hastalarda aşağıdaki durumlarda endikedir:

Yetişkinler

- Özofajit ve/veya ağır reflü semptomlu hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında,

- NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde,

- Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımı ile ilişkili, gastrik ve duodenal ülserlerinönlenmesinde.

• Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrası, hemostazınkısa süreli idamesinde ve tekrar kanamanın önlenmesinde endikedir.

1-18 yaş arası çocuklar ve adölesanlar

Oral ilaç kullanımının uygun olmadığı aşağıdaki durumlarda gastrik sekresyon engelleyici tedavide kullanılır:

- Erozif reflü özofajiti olan hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında (GÖRH) ve/veyareflünün şiddetli semptomlarında kullanılır.

1/15

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Oral yoldan kullanımın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellenmesi tedavisinde

Oral yoldan tedavinin uygulanamadığı hastalar, parenteral olarak günde bir kez 20-40 mg ESOMEN-L ile tedavi edilebilirler. Reflü özofajiti olan hastalar günde bir kez 40 mg ile tedaviedilmelidir. Reflü hastalığında semptomatik olarak tedavi edilen hastalar günde bir kez 20 mg iletedavi edilmelidir. NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde mutad doz günde bir kez20 mg'dır. Risk altındaki hastalarda, NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duodenal ülserlerinönlenmesinde günde bir kez 20 mg kullanılmalıdır.

Genel olarak intravenöz yoldan tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Hemostazın sağlanmasında ve gastrik ve duodenal ülserlerin tekrar kanamasının önlenmesinde

Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrasında, 80 mg, 30dakikada bolus infüzyon şeklinde uygulanmalı ve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8 mg/saatolacak şekilde devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır.

Gerekirse, parenteral tedavi sonrasında 4 hafta süreyle oral yoldan esomeprazol ile idame tedavisi verilebilir.

Uygulama şekli:

Rekonstitüe solüsyonun hazırlanması için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 5 mL'si (8 mg/mL) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan solüsyonun 2,5 mL'si (8 mg/mL) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyon intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan solüsyonun yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

80 mg bolus doz

Rekonstitüe solüsyon devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 30 dakika boyunca verilmelidir.

2/15

8 mg/saat doz

Rekonstitüe solüsyon devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 71,5 saat boyunca verilmelidir (hesaplanan infüzyon hızı 8 mg/saattir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (Bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği:

GÖRH:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Kanamalı ülserler: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 80 mg'lık bolus ESOMEN-L infüzyonunutakiben, 71,5 saat boyunca 4 mg/saat hızla devamlı bir intravenöz infüzyon uygulanabilir. (Bkz.Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

1-18 yaş arası çocuklar ve adölesanlar:

Oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellenmesi tedavisinde

Oral ilaç alımının mümkün olmadığı hastalara GÖRH için tüm tedavi periyodunun bir kısmı olarakgünde bir kez parenteral tedavi uygulanabilir (aşağıdaki tabloda dozlara bakınız).

Genellikle intravenöz tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Esomeprazolün önerilen intravenöz dozları

Yaş grubu Erozif reflü özofajit tedavisi GÖRH'nın semptomatik tedavisi 1-11 yaş 20 kg'ın altı: günde 1 kez 10 mg 20 kg'ın üstü : günde 1 kez 10 mg veya 20 mg Günde 1 kez 10 mg 12-18 yaş Günde 1 kez 40 mg Günde 1 kez 20 mg

Uygulama şekli:

Rekonstitüe solüsyonun hazırlanması için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 5 mL'si (8 mg/mL) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada verilmelidir.

3/15

20 mg doz

20 mg'lık doz verilirken, hazırlanan solüsyonun yarısı veya 2,5 mL'si (8 mg/mL) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan solüsyonun 1,25 mL'si (8 mg/mL) intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakikada uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

İnfüzyon40 mg doz

Hazırlanan solüsyon intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan solüsyonun yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan solüsyonun dörtte biri intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakikalık süre içinde uygulanmalıdır. Kullanılmamış solüsyon atılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif madde esomeprazole karşı, benzimidazol benzerleri ya da formüldeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Esomeprazol, atazanavir ve nelfinavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn.belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülseri vakalarında kötühuylu olma olasılığı bertaraf edilmiş olmalıdır. ESOMEN-L ile tedavi, semptomları hafifleterektanıyı geciktirebilir.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacter

gibi gastro-intestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Esomeprazolün, atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğu durumlarda, dozun 400mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mg esomeprazolün üzerine çıkılmaması,bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, mide özsuyunda asit azlığı veya yokluğuna bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzun süreli tedavide,depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunan hastalarda gözönünde bulundurulmalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır. Klopidogrel ile

4/15

Omeprazol arasında etkileşim görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşimin klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Kemik kırığı:

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğinidüşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla)şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleridurum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI'leriyle en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler tetani,aritmiler ve nöbeti içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanınıve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI'leridigoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birliktealan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önce ve daha sonraperiyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöro-endokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöro-endokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerindeyanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerini değerlendirmeden önce geçiciolarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğer başlangıçtaki CgA düzeyleri yüksekise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitörizasyon için), testler arasındakireferans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuvarda yapılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimgörülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış vetrombosit agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Subakut kütanöz lupus eritematozus:

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonların ortayaçıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalı ve sağlık mesleğimensubu ESOMEN-L tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce bir proton pompainhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması, aynı durumun diğerproton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

5/15

Esomeprazolün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi:

Esomeprazol ve diğer PPElerin mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'sına bağlı ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Mide içi asidini azaltan diğer ilaçlarlaolduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da, ketokonazol, itrakonazol ve erlotinib emilimiazalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20 mg) ve digoksin ilebirlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını %10 artırır (10 kişiden ikisinde %30'akadar artırmıştır).

Esomeprazol, temel metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındığında diazepamın klerensinde %45azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan bir önemi yoktur. Epileptik hastalarda,fenitoin ve oral yoldan 40 mg esomeprazolün birlikte alınması fenitoinin çukur plazmadüzeylerinde %13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlamasına gerek duyulmamıştır.

Varfarin kullanan hastalara, oral yoldan 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin vadi plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselme olmasına karşınkoagülasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür. Ancak, oralesomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin ve esomeprazol birliktekullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR (International Normalised Ratio) artışlarının olduğu azsayıda izole vaka bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevlerini kullanan hastalar birlikteesomeprazol kullanmaya başladığında ve esomeprazol tedavisi kesildiğinde varfarin plazmakonsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimgörülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış vetrombosit agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ilesonuçlanmıştır.

Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk ile ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV trombo-embolik olay riskinde artış yoktur.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrel aktif metabolitineyaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel ve klopidogrel + kombinasyon(esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük doz ASA'nın eşzamanlı kullanılmasınabağlı olarak, bu kişilerin trombosit inhibisyonunun (ADP indüklenmiş) maksimum seviyeleriaynıdır.

Hem Omeprazol hem de esomeprazol CYP2C19 inhibitörü gibi davranır. 40 mg Omeprazol'ün sağlıklı deneklere verildiği bir çapraz çalışmada, silostazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %18ve %26 artmış, aktif metabolitlerinde birinin değerleri sırasıyla %29 ve %69 artmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile oral yoldan 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisapridin plazma konsantrasyonu-zaman EAA'da %32 artış ve eliminasyon yarı ömründe (t1/2) %31 kadaruzama gözlenmiş olsa da, sisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir.Sisaprid tek başına verildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın, esomeprazol ile birlikteverildiğinde artmadığı görülmüştür.

6/15

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolün geçici süreli olarakkullanımının durdurulması düşünülebilir.

Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol iletedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer bir olasıetkileşim mekanizması CYP2C19 aracılığıyladır. Atazanavir ve Nelfinavir gibi bazı antiretroviralilaçlar için Omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir veeşzamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde Omeprazol'ün(günde 40 mg) Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması, Atazanavirmaruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, Cmaks ve Cmin değerlerindeyaklaşık %75 azalma). Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek Omeprazol'ün Atazanavirmaruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde Omeprazol'ün (günde 20 mg)Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg Omeprazol verilmedenAtazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla Atazanavirmaruziyetinde yaklaşık %30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazol'ün (günde 40 mg)Nelfinavir ile birlikte kullanılması, Nelfinavir EAA, Cmaks ve Cmin değerlerinde ve farmakolojikolarak aktif metabolit olan M8 için ortalama EAA, Cmaks ve Cm

in

değerleri %75-92 azalmıştır.

Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80-100) gibi artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinin darunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisi yoktur.Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazı başkaantiretroviral ilaçlar da mevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolün benzer farmakokinetik etkileri vefarmakodinamik özelliklerinden dolayı, esomeprazol ile atazanavir ve nelfinavir gibi antiretroviralilaçların birlikte kullanılması kontrendikedir.

Esomeprazolün, amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazolün farmakokinetiği üzerinde diğer ilaçların etkisi:

Esomeprazol, CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Oral yoldan esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg günde iki kez), birlikte kullanıldığında, Esomeprazol'ünEAA'sı iki kat artmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ün vorikonazol gibi kombine birinhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin iki kattan fazla artmasına nedenolabilir. Bununla birlikte, esomeprazolün dozunun ayarlanması her iki durumda da gerekmemiştir.

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St. John's wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını artırarak esomeprazol serum düzeylerinin azalmasına nedenolabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.

7/15

Gebelik dönemi

Esomeprazol için insanlarda gebelikte kullanımına ilişkin klinik veriler sınırlıdır. Hayvan araştırmalarında Esomeprazol'ün embriyo/fötus gelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı biretkisi belirtilmemiştir. Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırası ya dadoğum sonrası gelişim üzerinde zararlı etkiler göstermemiştir. Ancak mutlaka gerekiyorsa gebekadınlara bu ilacı verirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Esomeprazol'ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde ESOMEN-L kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Esomeprazol'ün, üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Oral ya da intravenöz yoldan uygulanan esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarınıngörülebildiği bildirilmiş ya da şüphelenilmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem

Seyrek: Hiponatremi

Çok seyrek: Hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

8/15

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı, fundik bez polipleri (benign)

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Seyrek: Stomatit, gastro-intestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Uygulama bölgesi reaksiyonları*

* Uygulama bölgesi reaksiyonları asıl olarak 3 gün (72 saat) boyunca yüksek doza maruz kalma çalışmasında gözlenmiştir. Esomeprazol intravenöz formülasyonun klinik dışı programında vaso-iritasyon göstergesi olmamıştır, ancak subkütan (paravenöz) enjeksiyon sonrasında enjeksiyonbölgesinde hafif bir doku enflamasyonu reaksiyonu görülmüştür. Klinik dışı bulgular klinik dokuirritasyonunun bir bakıma konsantrasyon ile alakalı olduğunu göstermektedir.

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN) Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Artralji, miyalji Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması

9/15

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Günde bir doz tekrarlanan intravenöz esomeprazol uygulamasının farmakokinetiğini değerlendirmek için yapılan randomize, açık etiketli, çok uluslu bir çalışmada, 0-18 yaş arasıpediyatrik hastalarda esomeprazol iyi tolere edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Güvenlilik sonuçlarıesomeprazolün bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni bir güvenlilik uyarısıtanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. Oral yoldan verilen 280 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. Oral yoldan uygulanan 80mg'lık tek doz esomeprazol ve intravenöz yoldan 24 saat boyunca uygulanan 308 mg esomeprazoldozları ile doz aşımı vakası görülmemiştir. Belirli bir antidot bilinmemektedir. Esomeprazol ileriderecede protein bağımlıdır ve bu nedenle diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Her doz aşımındaolduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, Omeprazol'ün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazolün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki Mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve H+K+-ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerekbazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'nın 4'ünüstünde kalmasını sağlar. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olarak etki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasında bir ilişkiolduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23,5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklı gönüllülerde

10/15

24 saat boyunca intragastrik pH'ın 4'ün ve 6'nın üzerinde olması, sırasıyla ortalama 21 saat ve 1113 saat boyunca olmuştur.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, 40 mg esomeprazol ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda %93'dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen 764 hasta, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo(n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazın ardından, hastalaraintravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş ve ardından saatte 8mg olacak şekilde 72 saat boyunca devamlı olarak infüzyon veya plasebo uygulanmıştır. İlk 72saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 gün boyunca 40 mg oralesomeprazol verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşması esomeprazol IV uygulananhastalarda %5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda %10,3 olmuştur (p=0,0256). Tedaviden 7ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla esomeprazol uygulanan hastalarda %7,2'yekarşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096) ve %7,7'ye karşılık %13,6 (p=0,0092)olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromograninA (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Buengellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisi geçici olarak 5 gündurdurulmalıdır.

Oral yoldan uygulanan esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde(Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonununinhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi,

SalmonellaCampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsaarttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pHprofili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pHesomeprazol ile 15,3 saat, Rabeprazol ile 13,3 saat, omeprazol ile 12,9 saat, lansoprazol ile 12,7saat ve pantoprazol ile 11,2 saat süresince 4'ün üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tüm diğerkarşılaştırılanlar arasındaki farklar için p <0,001). Esomeprazol aynı zamanda diğer proton pompasıinhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4'den yüksek pH'yı sürdürmüştür (p<0,05).

11/15

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda esomeprazolün 0,5 mg/kg ve 1 mg/kg'lık tekrarlanan oral uygulamalarını takiben, intragastrik pH üzerindeki etkisi, başlangıçtan beriintragastrik pH'nın >4 olduğu yüzdede değişim ile açıklanan, yetişkinlerde 20 mg esomeprazoluygulaması sonrası gözlenene benzerdir. İlaveten, 0,5 mg/kg ve 1 mg/kg esomeprazol 1 aylıktanküçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda özofajiyal asit maruziyetinde belirgin azalma ilesonuçlanmıştır.

Güvenlik profilinin yetişkinler ile benzer olduğu gözlenmiştir.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bunun bilinenklinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

İntravenöz enjeksiyon/infüzyon sonrasında absorpsiyon %100'dür.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0,22 L/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, plazmadaki en önemli metaboliti olan hidroksi ve desmetil metabolitlerininoluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19'a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadaki temelmetabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olan CYP3A4'ebağlıdır.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin fonksiyonel olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur.

Esomeprazolün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra doz-EAA ilişkisi doğrusal değildir.Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibeetmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir.

Eliminasyon:

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra 1,3 saattir.

Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

12/15

Oral olarak alınan esomeprazol dozunun %80'i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Ana ilacın %1'den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İnsan nüfusunun yaklaşık %3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “yavaş metabolizörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalizeolabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazolün tekrarlanan dozlarından sonra plazmakonsantrasyonu-EAA, yavaş metabolizörlerde fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan(hızlı metabolizörler) yaklaşık %100 daha yüksektir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonları%60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bubulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Esomeprazolün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA, kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetler arasındafark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bubulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalardaesomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazolünsistemik yararlanımı iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRH hastalarındagünde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda,başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardından maksimum devamlı intravenöz infüzyonhalinde 4 mg/saat'lik hızla 71,5 saat boyunca uygulama yapılması yeterli olabilir. Günde tek dozkullanım sırasında esomeprazol ve metabolitleri birikme eğilimi göstermez.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlayan doz çalışmasında, esomeprazolün farmakokinetiğini değerlendirmek için 0-18 yaş arası 50 pediyatrik hastaya günde bir kez 3dakikalık enjeksiyon şeklinde esomeprazol verilmiştir.

0 ila 1 aylık hastalarda* esomeprazolün 0,5 mg/kg intravenöz uygulamasından sonra gözlenen esomeprazol maruziyeti, 1 ila 11 aylık hastalarda 1 mg/kg ile gözlenenden daha düşüktür, fakat 1ila 5 yaş arası 10 mg ile gözlenene, 6 ila 11 yaş arası 10 mg ile gözlenene ve 12 ila 18 yaş arası 20mg ile gözlenene benzerdir. Bu dozlar ile maruziyet düzeyleri, yetişkinlerde 20 mg ile gözlenendendaha yüksek fakat 40 mg esomeprazol intravenöz uygulaması ile gözlenenden daha düşüktür. 1 ila11 aylık çocuklarda 1 mg/kg, 6 ila 11 yaş arası çocuklarda 20 mg, 12 ila 18 yaş arası adölesanlarda40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenen esomeprazol maruziyeti, yetişkinlerde40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzer bulunmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben Css-maks, tüm yaş gruplarında ve doz gruplarında dozun 3 dakikalıkenjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama %37 ila %49, %54 ila %66 ve %61 ila%72 azalacaktır.

13/15

* 0 ila 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile >32 haftalık ve <44 haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftaların toplamıdır.1 ila 11 ay arası yaş grubunda bir hastanın da düzeltilmiş yaşı >44 tam haftadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmaları, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, embriyo-fötal toksisite ve mutajenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlike bildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asitoluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanların gastrik asitsekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir. İntravenöz esomeprazolformülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgili bir kanıt yoktur, ancak subkütan(paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesinde hafif doku enflamasyon reaksiyonubildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum edetat dihidrat Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Rekonstitüe solüsyonun degradasyonu büyük ölçüde pH'ya bağlıdır ve bu sebeple ürün sadece Bölüm 4.2'de intravenöz kullanım için belirtilen şekilde %0,9 sodyum klorür ile hazırlanmalıdır.Kullanıma hazırlanmış solüsyon başka bir ilaçla karıştırılmamalı ve aynı infüzyon setinde başka birilaç ile birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Rekontitüsyondan sonra raf ömrü

Hazırlanmış solüsyon, kimyasal ve fiziksel olarak 12 saat 25 °C'de stabildir. Hazırlanmış solüsyon mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

ESOMEN-L, ışıktan korunması için dış ambalajı içinde saklanmalıdır.

Flakonlar, kutusundan çıkarıldığında normal oda ışığında 24 saate kadar saklanabilir.

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, bromobutil lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı, 5 mL tip I renksiz cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlanmış solüsyon uygulanmadan önce, partikül ve renklenme açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Sadece berrak solüsyonlar kullanılmalıdır. Sadece tek kullanım içindir.

20 mg'lık doz vermek için hazırlanmış solüsyonun yarısı kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

14/15

Enjeksiyon 40 mg

Enjeksiyonluk solüsyon (8 mg/mL), Esomeprazol 40 mg içeren flakona 5 mL %0,9 sodyum klorür solüsyonu (intravenöz kullanım için) ilave edilerek hazırlanır.

Hazırlanan enjeksiyonluk solüsyon, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

İnfüzyon 40 mg

İnfüzyon için solüsyon, Esomeprazol 40 mg içeren bir flakon içeriğinin 100 mL'ye kadar %0,9 sodyum klorür (intravenöz kullanım için) içinde çözülmesi ile hazırlanır.

İnfüzyon için hazırlanan solüsyon, berrak, renksiz ya da hafif sarı renklidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Preparat, ambalaj üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2014/384

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15