Mozosent 24 Mg/1.2 Ml S.c. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIMOZOSENT 24 mg/1.2 ml S.C. Enjeksiyonluk Çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir flakon, 1,2 ml çözelti içinde 24 mg pleriksafor içermektedir. Çözeltinin her 1 ml'si 20 mg pleriksafor içermektedir. Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz ila soluk sarı arası renkte, görünür partikül içermeyen çözelti; pH değeri 6,0 7,5 ve ozmolalitesi 250-350 mOsm/kg. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarOtolog kök hücre transplantasyonu gerçekleştirmek istenen lenfoma ve multipl miyelom tanısı konmuş erişkin hastalarda, • Sadece Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) mobilizasyonunun yeterli olacağıöngörülen hastalarda en az 1 seri 10 mikrogram/kilogram gün dozunda G- CSFuygulaması ve en az 1 seri G-CSF ve kemoterapi uygulaması ile yeterli (> 2 x 106/kgCD34+ hücre) kök hücre mobilizasyonu sağlanamayan hastalarda, • Sadece G-CSF ile yeterli düzeyde kök hücre mobilizasyonu sağlanamayacağıöngörülen hastalarda en az 1 seri kemoterapi ve G-CSF uygulamasına rağmen yeterli(> 2 x 106/kg CD34+ hücre) kök hücre mobilizasyonu sağlanamayan olgularda G- CSFile kombine olarak endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliMOZOSENT tedavisi, onkoloji ve/veya hematoloji uzmanı olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri, bu alanda geçerlideneyime sahip olan ve hematopoietik progenitör hücrelerin doğru biçimde izlenebileceği bironkoloji-hematoloji merkeziyle işbirliği halinde gerçekleştirilmelidir. 60 yaş ve üzerinde olmak ve/veya daha önce miyelosüpresif kemoterapi görmek ve/veya daha önce kapsamlı kemoterapi görmek ve/veya dolaşımdaki en yüksek (doruk) kök hücresayısının 20 kök hücre/mikrolitre'den düşük olması, düşük mobilizasyon belirteçleri olaraktanımlanmıştır. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Önerilen pleriksafor dozu, 0,24 mg/kg vücut ağırlığı/gündür. 4 günlük G-CSF ön tedavisinden sonra, her aferezin başlatılmasından 6 ila 11 saat önce subkütan enjeksiyon olarakuygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda, pleriksafor yaygın olarak art arda 2 ila 4 (ve 7 günekadar) ardışık gün kullanılmıştır. Pleriksafor dozunu hesaplamak için kullanılan ağırlık, ilk pleriksafor dozundan önceki 1 hafta içinde ölçülmelidir. Klinik çalışmalarda, pleriksafor dozu hastaların vücut ağırlığına göre,ideal vücut ağırlığının %175'ine kadar hesaplanmıştır. İdeal vücut ağırlığının%175'inden ağır olan hastaların pleriksafor dozu ve tedavisi araştırılmamıştır. İdeal vücutağırlığı, aşağıdaki denklemlerle hesaplanabilir: Erkek (kg): Kadın (kg): 50 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) - 60) 45,5 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) - 60) Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, pleriksafor dozu 40 mg/gün'ü geçmemelidir. Ürünün maksimum 4 gün 0,24 mg/kg/gün dozda uygulanması gerekmektedir. Birlikte kullanılması önerilen tıbbi ürünler Pleriksafor kullanımını destekleyen pivotal klinik çalışmalarda, tüm hastalar ilk pleriksafor dozundan önce 4 gün art arda sabahları ve aferezden önce her sabah günlük 10mikrogram/kilogram G-CSF dozu almıştır. Uygulama şekli:MOZOSENT subkütan enjeksiyon içindir. Her flakon tek kullanımlıktır. Flakonlar uygulamadan önce görsel olarak kontrol edilmeli ve partikül madde ya da renk bozukluğu varsa kullanılmamalıdır. MOZOSENT steril, koruyucu içermeyen bir formülasyonolarak tedarik edildiğinden, flakonun içeriği subkütan uygulama için uygun bir enjektöreaktarılırken aseptik teknik kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.3). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Kreatinin klerensi 20-50 ml/dk olan hastaların pleriksafor dozu üçte bir oranda 0,16 mg/kg/güne düşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Bu doz ayarlamasıyla ilgili klinik verilersınırlıdır. Kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olan hastalar için alternatif pozoloji önerisiyapmak için veya hemodiyaliz alan hastalar için pozoloji önerisi yapmak için yeterli klinikdeneyim elde edilememiştir. Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, kreatinin klerensi 50 ml/dk'dan düşükse, doz 27 mg/günü geçmemelidir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz önerisi bulunmamaktadır. Bu konuda yeterli klinik kanıt yoktur. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarla ilgili deneyim sınırlıdır. Pleriksaforun 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği ispatlanmamıştır. Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri hastalar):Böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 50 ml/dk veya daha düşük olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilir (bkz.yukarıdaki Böbrek yetmezliği). Genel olarak, ileri yaşlarda azalmış böbrek fonksiyonusıklığında artış olduğundan, yaşlı hastaların dozu seçilirken dikkat edilmelidir. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriLenfoma ve multipl miyelom hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu potansiyeli Tümör hücrelerinin reinfüzyon potansiyeli etkisi yeterli ölçüde incelenmemiştir. MOZOSENT lenfoma ve multipl miyelom hastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için G-CSF ile birlikte kullanıldığında, tümör hücreleri kemik iliğindensalıverilerek lökaferez ürününde toplanabilir. Tümör hücresi mobilizasyonunun teorik riskineilişkin klinik önem tam olarak aydınlatılmamıştır. Non-Hodgkin lenfoma ve multipl miyelomhastaları üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, pleriksafor ile tümör hücrelerininmobilizasyonu görülmemiştir. Lösemi hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu Bir insani amaçla ilaca erken erişim programında, akut miyeloid lösemi ve plazma hücreli lösemi hastalarına Pleriksafor ve G-CSF uygulanmıştır. Bazı durumlarda, bu hastalarındolaşımdaki lösemi hücresi sayısında artış görülmüştür. Hematopoietik kök hücremobilizasyonu amacıyla, pleriksafor lösemi hücrelerinin mobilizasyonuna ve buna bağlıolarak aferez ürününün kontaminasyonuna yol açabilir. Bu nedenle, pleriksaforun, lösemihastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu ve hasadı amacıyla kullanımı önerilmez. Hematolojik etkiler: Hiperlökositoz MOZOSENT'in G-CSF ile birlikte uygulanması, dolaşımdaki hematopoietik kök hücre popülasyonunun yanında lökositleri de artırır. MOZOSENT uygulaması sırasında akyuvarsayısı takip edilmelidir. Periferik kan nötrofil sayısı 50 x 109/L üzerinde olan hastalaraMOZOSENT uygulanırken klinik değerlendirme yapılmalıdır. Trombositopeni Trombositopeni, aferezin bilinen bir komplikasyonudur ve Pleriksafor alan hastalarda gözlenmiştir. MOZOSENT alan ve aferez geçiren tüm hastaların trombosit sayısı takipedilmelidir. Alerjik reaksiyonlar Pleriksafor, ürtiker, periorbital şişme, dispne ya da hipoksi gibi, subkütan enjeksiyona karşı yaygın olmayan potansiyel sistemik reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Semptomlar tedavilere yanıt vermiş (örn. antihistaminikler, kortikosteroidler, hidrasyon yada oksijen desteği) ya da kendiliğinden düzelmiştir. Dünya çapında pazarlama sonrasıdeneyimde, anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu potansiyelreaksiyonlara karşı uygun önlemler alınmalıdır. Vazovagal reaksiyonlar Subkütan enjeksiyonlardan sonra ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop gibi vazovagal reaksiyonlar gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu potansiyel reaksiyonlara karşı uygunönlemler alınmalıdır. Splenomegali Klinik öncesi çalışmalarda, sıçanlara, önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı dozlarda uzun süreli (2 ila 4 hafta) günlük pleriksafor subkütan uygulaması sonrasında, ekstramedüllerhematopoezle ilişkilendirilmiş daha yüksek mutlak ve bağıl dalak ağırlıkları gözlemlenmiştir. Pleriksafor'un hastalarda dalak ağırlığı üzerindeki etkisi klinik çalışmalarda özel olarak incelenmemiştir. G-CSF ile birlikte kullanılan pleriksafor'un dalak büyümesine neden olmaolasılığı göz ardı edilmemelidir. G-CSF uygulamasından sonra çok seyrek dalak rüptürüvakaları olduğundan, G-CSF ile birlikte MOZOSENT alan ve sol üst karın ağrısı ve/veyakürek kemiği ya da omuz ağrısı bildiren bireylerin dalak bütünlüğü incelenmelidir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEtkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. In vitroin vitroçalışmada P-glikoproteinin substratı ya dainhibitörü gibi davranmamıştır.Non-Hodgkin lenfoma hastaları üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, pleriksafor ve G-CSF mobilizasyon rejimine rituksimab eklendiğinde, hastaların güvenliliği ya da CD34+hücre verimi etkilenmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyonPediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)MOZOSENT'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi sırasında etkili doğum kontrollü kullanması gerekmektedir. Gebelik dönemiPleriksafor'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Farmakodinamik etki mekanizmasına göre, pleriksaforun gebelik sırasında kullanıldığındakonjenital malformasy onlara neden olduğu öne sürülmüştür. Hayvanlar üzerinde yapılanaraştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).MOZOSENTgerekli olmadıkça (kadının klinik durumu pleriksafor kullanılmasınıgerektirmiyorsa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiPleriksaforun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. MOZOSENT tedavisi sırasında emzirilmemelidir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da MOZOSENT tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve MOZOSENT tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/FertilitePleriksaforun erkek ve kadın doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerMOZOSENT araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bazı hastalar baş dönmesi, halsizlik ya da vazovagal reaksiyonlar yaşamıştır; bu nedenle, araç ve makine kullanırkendikkat edilmesi önerilir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiOnkolojik lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF ile birlikte kullanılan Pleriksafor ile ilgili güvenlilik verileri, 2 adet plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasından (301 hasta) ve 10adet kontrolsüz Faz 2 çalışmasından (242 hasta) elde edilmiştir. Hastalar ağırlıklı olaraksubkütan enjeksiyon yoluyla günlük 0.24 mg/kg pleriksafor dozuyla tedavi edilmiştir. Buçalışmalardaki pleriksafor maruziyeti art arda 1 ila 7 gün arasındadır (ortanca= 2 gün). Non-Hodgkin lenfoma ve multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen iki adet Faz 3 çalışmasında (sırasıyla AMD3100-3101 ve AMD3100-3102), toplam 301 hasta Pleriksaforve G-CSF grubunda, 292 hasta ise plasebo ve G-CSF grubunda tedavi edilmiştir. Hastalarailk pleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün boyunca ve afarezden önce her gün,sabahları günlük G-CSF 10 mikrogram/kilogram dozu verilmiştir. Tablo 1'de, hematopoietikkök hücre mobilizasyonu ve aferez sırasında ve transplantasyon hazırlığındakemoterapi/ablatif tedavi öncesi Pleriksafor ve G-CSF grubunda plasebo ve G-CSF grubunagöre daha sık gerçekleşen ve Pleriksafor alan hastaların >%1'iyle ilgili olduğu bildirilenadvers reaksiyonlar gösterilmektedir. Transplantasyon hazırlığı olarak kemoterapi/ablatif tedaviden transplantasyondan sonraki 12. aya kadar, tedavi grupları arasında advers reaksiyon insidansları açısından anlamlı bir farkgörülmemiştir. Advers reaksiyonların tablolu listesiAdvers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu düzende tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldekiverilere göre tahmin edilemiyor). Tablo 1. Faz 3 çalışmalarında mobilizasyon ve aferez sırasında Pleriksafor ile plaseboya göre daha sık gerçekleşen ve Pleriksafor ile ilişkili olduğu düşünülen adversreaksiyonlar
Hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için monoterapi olarak Pleriksafor kullanılan bir Faz 2 çalışması dahil kontrollü Faz 3 çalışmaları ve kontrolsüz çalışmalarda Pleriksafor alanlenfoma ve multipl miyelom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar benzerdir. Hastalık,yaş veya cinsiyet açısından onkoloji hastalarında gözlemlenen advers reaksiyon insidansındaanlamlı bir fark yoktur. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıMiyokart infarktüsüKlinik çalışmalarda, 679 onkoloji hastasının 7'si, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücre mobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Tüm olaylar son Pleriksaforuygulamasından en az 14 gün sonra gerçekleşmiştir. Ayrıca, insani amaçla ilaca erken erişimprogramındaki iki kadın onkoloji hastası, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücremobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Bu olayların biri son Pleriksaforuygulamasından 4 gün sonra gerçekleşmiştir. Miyokart infarktüsü olan hastaların riskprofiliyle eşleştirilen 9 hastanın 8'inde zamansal ilişki olmaması, G-CSF alan hastalardamiyokart infarktüsüne yönelik bağımsız bir riske neden olduğunu göstermemektedir. Hiperlökositoz Faz 3 çalışmalarında Pleriksafor alan hastaların %7'sinde ve plasebo alan hastaların %1'inde, aferezden önceki gün ya da aferez sırasında herhangi bir gün, 100 x 109/L ya da dahayüksek akyuvar sayısı gözlenmiştir. Komplikasyon ya da lökostazla ilgili klinik semptomgörülmemiştir. Vazovagal reaksiyonlar Pleriksafor, onkoloji ve sağlıklı gönüllü klinik çalışmalarında, 0,24 mg/kg ya da daha yüksek pleriksafor dozunun subkütan uygulanmasından sonra, deneklerin %1'inden azında vazovagalreaksiyonlar (ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop) görülmüştür. Bu olayların büyükçoğunluğu Pleriksafor uygulamasından sonraki 1 saat içinde gerçekleşmiştir. Gastrointestinal hastalıklar Onkoloji hastaları üzerinde Pleriksafor ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, diyare, bulantı, kusma ve karın ağrısı dahil, seyrek olarak şiddetli gastrointestinal olaylar bildirilmiştir. Parestezi Multipl hastalık müdahalelerinden sonra otolog transplantasyon geçiren onkoloji hastalarında yaygın olarak parestezi gözlenmektedir. Plasebo kontrollü Faz 3 çalışmalarında, paresteziinsidansı pleriksafor ve plasebo gruplarında sırasıyla %20,6 ve%21,2'dir. Yaşlı hastalar Pleriksaforla gerçekleştirilen iki adet plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastaların %24'ü 65 yaşındadır. Bu yaşlı hastalar gençlerle karşılaştırıldığında, advers reaksiyon insidansıaçısından belirgin bir fark görülmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisiDoz aşımı vakası bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde ve 0,48 mg/kg'a kadar olan dozlarda elde edilen sınırlı veriye göre, gastrointestinal hastalık, vazovagal reaksiyonlar,ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop sıklığı daha yüksek olabilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diğer immünostimülanlar ATC kodu: L03AX16 Etki mekanizmasıPleriksafor bir bisiklam türevidir. Pleriksafor CXCR4 kemokin reseptörünün seçici geri-dönüşlü (reversibl) bir antagonistidir ve aynı türden ligandı olan, stromal hücre türevi faktör-la'nın (SDF-1a), diğer adıyla CXCL12'nin, bağlanmasını bloke etmektedir. Pleriksafor kaynaklı lökositoz ve dolaşımdaki hematopoietik progenitör hücre düzeylerinin artışınınnedeninin, CRCL4'ün aynı türden ligandına bağlanmasının sekteye uğraması ve bununsonucunda sistemik dolaşımda hem olgun hem de pluripotent hücrelerin ortaya çıkmasıolduğu düşünülmektedir. Pleriksafor tarafından mobilize edilen CD34+ hücreleri işlevseldirve uzun erimli repopülasyon kapasitesiyle greft yapılabilmektedir. Farmakodinamik etkilerYalnızca pleriksaforla sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen farmakodinamik çalışmalarda, CD34+ hücrelerinin en yüksek mobilizasyonu, uygulamadan 6 ila 9 saat sonragörülmüştür. Hastalara verilen dozlarla aynı doz rejiminde pleriksafor ve G-CSF uygulanansağlıklı gönüllülerdeki farmakodinamik çalışmalarda, 10 ila 14 saat arasında en yüksek yanıtile birlikte pleriksafor uygulamasından 4 ila 18 saat sonra periferik kandaki CD34+ sayısındasürekli bir artış görülmüştür. Klinik etkililik ve güvenlilikİki adet Faz 3 randomize kontrollü çalışmada, Non-Hodgkin lenfoma veya multipl miyelom hastalarına, aferezden önce her akşam Pleriksafor 0,24 mg/kg ya da plasebo verilmiştir. İlkpleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün ve aferezden önce her gün hastalara sabahlarıgünlük 10 mikrogram/kilogram G-CSF verilmiştir. Tablo 2 ve 4'te, verildiği gün içindekioptimum (5 ya da 6 x 106 hücre/kg) ve minimum (2 x 106 hücre/kg) CD34+ hücre/kg sayılarıve başarılı greft yapma ile birleştirilen primer birleşik sonlanım noktaları, Tablo 3 ve 5'teise, aferez gününe kadar optimum CD34+ hücre/kg sayısına ulaşan hastaların oranısunulmaktadır.
aPearson Ki-Kare testi kullanılarak hesaplanan p değeri bPleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=89; %59,3) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=29; %19,6) <4 aferez gününde >5x106hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdananlamlı daha çok sayıda hasta (n=130; %86,7) plasebo ve G-CSF'e göre (n=70; %47,3) <4aferez gününde >2x106 hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001. Tablo 4. AMD3100-3102 Çalışması etkililik sonuçları - Multipl miyelomhastalarında CD34+ hücresi mobilizasyonu
a p değeri başlangıçtaki trombosit sayısına göre bloke edilen Cochran-Mantel-Haenszel istatistiği kullanılarak hesaplanmıştır. b Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=106; %71,6) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=53; %34,4) <2 aferez gününde >6x106hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=112; %75,7) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=79; %51,3) <4 aferez gününde >6x106hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; Pleriksafor ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=141; %95,3) plasebo ve G-CSF'ye göre (n=136; %88,3) <4 aferez gününde >2x106hücre/kg'a ulaşmıştır, p=0,031. Tablo 5. AMD 3100-3102 Çalışması - Multipl miyelom hastalarında aferez gününe kadar >6x106 CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı
Kurtarma hastaları AMD3100-3101 çalışmasında, yeterli CD34+ hücresi mobilize edemeyen ve bu yüzden transplantasyon yapılamayan 62 hasta (Pleriksafor + G-CSF grubunda 10, plasebo + G- CSFgrubunda 52), Pleriksafor ve G-CSF ile gerçekleştirilen açık etiketli bir Kurtarma prosedürünealınmıştır. Bu hastaların %55'i (62 hastanın 34'ü) >2x10(7kg CD34+ hücresi mobilize etmişve başarıyla greft yapılmıştır. AMD3100-3102 çalışmasında, 7 hasta (tümü plasebo + G-CSFgrubu) Kurtarma prosedürüne alınmıştır. Bu hastaların %100'ü (7 hastanın 7'si) >2x106/kgCD34+ hücresi mobilize etmiş ve başarıyla greft yapılmıştır. Her bir nakilde kullanılan hematopoietik kök hücre dozu araştırmacı tarafından belirlenmiş ve toplanan hematopoietik kök hücrelerin tümünün nakledilmesi şart olmamıştır. Faz 3çalışmalarında transplantasyon yapılan hastalar için, nötrofil greftine kadar geçen medyansüre (10-11 gün), trombosit greftine kadar geçen medyan süre (18-20 gün) ve transplantasyonsonrası 12 aya kadar greft dayanıklılığı, Pleriksafor ve plasebo gruplarında benzerdir. Non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığı veya multipl miyelom hastalarında gerçekleştirilen destekleyici Faz 2 çalışmalarından (aferezden önceki akşam ya da sabah verilen pleriksafor0,24 mg/kg) elde edilen mobilizasyon ve greft verileri, Faz 3 çalışmalarından elde edilenverilere benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ilk aferezden önceki günden ilk aferezden hemen öncesine kadar geçen 24 saatlik sürede periferik kandaki CD34+ hücresi sayısındaki (hücre/mikrolitre)kaç kat arttığı incelenmiştir (Tablo 6). Bu 24 saatlik sürede, aferezden 10- 11 saat önce 0,24mg/kg ilk pleriksafor dozu ya da plasebo uygulanmıştır. Tablo 6. Pleriksafor uygulamasından sonra periferik kandaki CD34+ hücre sayısı
Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Kurumu, otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu gerektirdiği için, malign hastalıkların tedavisi için kemoterapi nedeniyle ortaya çıkan miyelosüpresyon olan0 ila 1 yaş arasındaki çocuklarda Pleriksafor kullanımıyla ilgili çalışma sonuçlarınınsunulması yükümlülüğüne ilişkin muafiyet tanımıştır (pediyatrik kullanımla ilgili bilgi içinbkz. Bölüm 4.2). Avrupa İlaç Kurumu, otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu gerektirdiği için, malign hastalıkların tedavisi için kemoterapi nedeniyle ortaya çıkan miyelosüpresyon olan 1ila 18 yaşları arasındaki çocuklarda Pleriksafor kullanımıyla ilgili çalışma sonuçlarınınsunulması yükümlülüğüne ilişkin erteleme kararı vermiştir (pediyatrik kullanımla ilgili bilgiiçin bkz. Bölüm 4.2). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerPleriksaforun farmakokinetiği, lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF (4 gün art arda günde bir kere 10 mikrogram/kilogram) ön tedavisinden sonra 0,24 mg/kg klinikdüzeyinde incelenmiştir. Emilim:Pleriksafor subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilmekte ve maksimum konsantrasyonlara yaklaşık 30-60 dakikada (t maxmax0-24) sırasıyla 887 ±217 ng/mL ve 4337 ± 922 ngsa/mL'dir.Dağılım:Pleriksafor insan plazma proteinlerine %58 oranına kadar orta derecede bağlanmaktadır. İnsanlarda pleriksaforun görünen dağılım hacmi 0,3 L/kg'dır ve pleriksafor'un yalnız bununlasınırlı olmasa da büyük oranda ekstravasküler sıvı alanına bağlı olduğunu göstermektedir. Biyotransformasyon:Pleriksafor, insan karaciğer mikrozomları veya insan primer hepatositleri kullanılarak in vitroin vitroin vitroçalışmalarda, pleriksafor CYP1A2, CYP2B6, veCYP3A4 enzimlerini indüklememektedir. Bu bulgular, pleriksafor'un P450'ye bağımlı ilaç-ilaç etkileşimlerinde rol oynama potansiyelinin düşük olduğuna işaret etmektedir.Eliminasyon:Pleriksaforun majör eliminasyon yolu idrarladır. Normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı gönüllülere 0,24 mg/kg doz uygulandıktan sonra, dozun yaklaşık %70'i uygulamadan sonrakiilk 24 saat içinde değişmemiş olarak idrar yoluyla atılmıştır. Plazmadaki eliminasyonyarılanma ömrü (t ı/2in vitroçalışmada P-glikoproteinin substratı ya da inhibitörü gibidavranmamıştır.Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:0,24 mg/kg pleriksafor tek dozundan sonra, farklı böbrek yetmezliği düzeylerindeki deneklerde klerens düşmüştür ve kreatinin klerensiyle (CrCl) pozitif korelasyon mevcuttur.Hafif (CrCl 51-80 ml/dk), orta (CrCl 31-50 ml/dk) ve şiddetli (CrCl < 30 ml/dk) böbrekyetmezliği olan deneklerde pleriksaforun ortalama EAA0-24 değerleri, sırasıyla 5410, 6780,ve 6990 ng.sa/ml'dir ve bunlar böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı deneklerde görülenmaruziyetten (5070 ng.sa/ml) daha yüksektir. Böbrek yetmezliğinin C maxüzerinde etkisiolmamıştır.Cinsiyet:Popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyetin pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir. Yaşlılar:Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın pleriksafor'un farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığını göstermiştir. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarla ilgili sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriSıçanlar ve fareler üzerinde tek subkütan dozla gerçekleştirilen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, pleriksaforun geçici ama şiddetli nöromusküler etkiler (koordinasyonsuz hareketler),sedatif benzeri etkiler (hipoaktivite), dispne, karın üstü ya da yan yatma ve/veya kasspazmlarına neden olabildiğini göstermiştir. Pleriksafor'un hayvanlarda gerçekleştirilenyinelenen doz çalışmalarında tutarlı olarak görülen diğer etkileri, sıçanlar ve köpeklerdedolaşımdaki akyuvar sayısında artış, idrarda kalsiyum ve magnezyum atılmasında artış,sıçanlarda dalak ağırlığında hafif bir artış, ve köpeklerde diyare ve taşikardidir. Sıçanlarve/veya köpeklerin karaciğer ve dalaklarında, ekstramedüller hematopoieze yönelikhistopatolojik bulgular görülmüştür. İnsan klinik maruziyetine göre aynı büyüklükte ya dabiraz daha yüksek sistemik maruziyetlerde çoğunlukla bu bulgulardan biri ya da birden fazlasıgörülmüştür. Bir in vitroCA312Bcve glutamat NMDA poliamin reseptörleri). Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. |
İlaç BilgileriMozosent 24 Mg/1.2 Ml S.c. Enjeksiyonluk ÇözeltiEtken Maddesi: Pleriksafor Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.