Hednavir 0.5mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Entekavir

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI HEDNAVİR 0,5 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Entekavir 0,5 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 120 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Somon renkte, bikonveks, bir yüzünde ''E” olan film kaplı tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasvonlar HEDNAVİR,
• Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı Dekompanse karaciğer hastalığı
olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Doktor tarafından başka şekilde önerihnediği takdirde;
Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar

: Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar(bkz. Bölüm

4.4.).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için Bölüm 4.4.'e bakınız.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir;
HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir

(bkz. Bölüm 4.4.).

HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.
Uygulama şekli:
HEDNAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır. HEDNAVİR. lamivudine -dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında aç kamına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ck bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan-kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır

(bkz. Bölüm 5.2.).

Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, entacavir oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak; oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen HEDNAVİR dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk)	HEDNAVİR dozajı*
	Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar	Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı
>50	Günde bir kere 0.5 mg	Günde bir kere 1 mg
30-49	Günde bir kere * 0.25 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere 0.5 mg
10-29	Günde bir kere *0.15 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere * 0.3 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD*	Günde bir kere * 0.05 mg VEYA 5-7 günde bir 0.5 mg	Günde bir kere * 0.1 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg
*0.5 mg' den daha düşü	c dozlar için entekavir oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.
CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEDNAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
Pediyatrik popülasyon; 16 yaşından küçük hastalarda HEDNAVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: HEDNAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.
Cinsiyet ve ırk: Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrcndikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:

Nükleosid anaiogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit. karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali. hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.
Aıninotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri(. Bölüm 4.8.).

Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastalığı olan hastalar veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.
Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

fbkz. Bölüm 4.2.).

Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.
Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8.).

Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:{hkz. Bölüm 5.1.){hkz. Bölüm 4.8. ve 5.I.).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları. entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştimıe riskleri lamivudin direnci göstenneyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popüiasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeii ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir

{hkz. Bölüm 4.5. ve

5.7.).
Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

HIV ile koenfeksivon:(bkz. Bölüm 5.1).(bkz. Bölüm 4.8. ve 5.3.).

Entekavir HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek vetmezliği:(bkz. Bölüm 4.2.).

Karaciğer transplantı alıcıları:(bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Hepatit C veva D ile koenfeksivon

: Entekavir'in hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:

Bu ilaç 0.5 mg'lık günlük doz başına 120.5 mg laktoz içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(bkz. Bölüm 5.2.),

HEDNAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.
Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. HEDNAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler yönünden yakından izlenmelidir.
Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında fannakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı. inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.
Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emiliıni % 18-20 azaltır

(bkz. Bölüm 4.2.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik populasyon: Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
Gebelik dönemi:
Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz. Bölüm 5.3.).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. HEDNAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.
HEDNAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1 mg/gün)

(bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
HEDNAVİR'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (9%), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir

(bkz. Bölüm 4.4.c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.
En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktoid reaksiyon.

Psikiyatrik hastahklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi ha.staiıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk
Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz yakalan bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.4.).

48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c.Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Laboratuvar test anormallikleri
Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS (Normal Üst Sınır)'ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastalann

%

Tinden azında albumin değeri <2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % ll'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^'ün altına düşmüştür.
Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastalann

%

4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm''ün altına düşmüştür.
Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalann % 4'ünde NÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastalann % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalann %ll'inde NÜS'ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.4.).

Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.
Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranlan daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:Advers reaksiyonların tahlolu lislesi'ne{bkz. Bölüm 4.4.).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT' lan başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl'dan daha az, % lO'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mm^'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur

(bkz. Bölüm 4.4.).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların = %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastalann == %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşın dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozlan alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşın doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Fannakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AF10
Etki mekanizması:
Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) fomıuna fosforillenir. Intraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazm 3 işlevsel aktivitesini de inliibe eder: (I) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 nM'dir. Entekavir-KP a, P ve 5 selüler polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 jiM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya

y.

polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur(Ki> 160 |iM).
Antiviral aktivite:
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 fiM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma. EC50). Entekavir'in LVD dirençli HBV'ye (rtLlSOM ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 nM'dir (0.010-0.059 |iM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite görülmemiştir (EC50 değeri >10 (iM). rtN236T veya rtAlSIV'de adefovir'e dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.
Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila >10 nM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M1841 sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur

(bkz. Bölüm 4.4.).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmax değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.
Hücre kültüründe direnç:
Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtLlSOM sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I. L veya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan lOOO'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.
Klinik deneyim:
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.
Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda >2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtları karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>I0) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri >normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA <9.0 log lo kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçlan tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV 0.5 mg	Günde bir kere LVD 100 mg	Günde bir kere ETV 0.5 mg	Günde bir kere LVD 100 mg
n	314^	314“	296“	287“
Histolojik iyileşme	%72*	%62	%70*	%61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%39	%35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	% 12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalınası (log lo kopya/ml)	-6.86*	-5.39	-5.04	-4.53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre <300 kopya/m l)c	%67*	%36	%90	%72
ALT nomıalizasyonu (< 1 kat NUS)	%68*	%60	%78*	%71
HBeAg Serokonversiyonu	%21	%18

¦ lamuvidin <0.05
" değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru >2 olan hastalar) primer bitiş noktası ' Rcehe Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ O 300 kopya/mL)
Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere
entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).































HBeAg negatif (çalışma 027); Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/mi için %94, ALT normalizasyonu için %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için

Voli,

ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastalarm %96'sı ve lamiduvin ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanm sonunda PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastalarm %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalarm %21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.
Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'smda (131/286). lamivudine yanıt verenlerin %3 l'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.
Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin İshak fibroz skorları >1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları >2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde >2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fıbrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) >1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS'ün <1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter ça!ışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %30, ALT nonnalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanm sonunda %40 PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçlan elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların = %25'i kadındır) veya yaşa (hastalarm ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Öze! popülasvonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 log.o kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinlik sonlandmna kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez
n	100	91	100	91
HBV DNA"
Saptanamayan HBV DNA oranı (<300 kopya/ml)*'	49%*	16%	57%*	20%
Başlangıçtan beri ortalama değişiklik (log,o kopya/ml)	-4.48*	-3.40	-4.66	-3.90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru'* '	66%	71%	61%	67%
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik'*	-2.0	-0.9	-2.6	-1.7
HBsAg kaybı ”	1%	0	5%	0
Normalleşen: ®
ALT (< 1 X NÜS)"	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 ^63%^*	33/71 (46%)
Albumin (> 1 X NAS) ^	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (< 1 X NÜS)”	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65(28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS)”	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
”Roche COBAS Amplicor F'CR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). * NC=F (bitinneyen=başansız). tedavi analiz haiteından öncc kesildi demektir, nedenleri ölüm. etkisi/Jik. advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir (örn., HBV DNA >300 kopya/ml). 'CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. ''Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17.1, adefovir dipivoksilde 15.3'tü. ' Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla ¦ p<0.05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12% (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.
Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada <300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

EşUk eden YAART alan HJV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonlan:

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve I HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastaları lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HlV'e (HIV RNA <400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat içermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudin tedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm^'lük medyan CD4 sayısma (CD4 sayısı <200 hücre/mm^ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere I mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 logio kopya/ml'lik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 logio kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayan ALPye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV He ko-enfekte hastalar:(bkz. Bölüm 4.4.).

Klinik direnç: Klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleosid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.
Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtTI84 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz. tablo) entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençli sübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir

(rtM204V vertLI80M).

Nükleosid-Naif Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3“	Yıl 4"	Yıl 5“
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar^	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ElVr*^	1	1	1	0	0
- genotipik ElVr*^ ile virolojik ilerleme'*	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVr*^	0.2%	0.5%	1.2%	1.2%	1.2%
- genotipik ETVr'^ ile virolojik ilerleme**	0.2%	0.2%	0.8%	0.8%	0.8%

” 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. vc 5. yıllarda bütün hastalar kombine cntekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3. yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı I hatladır.
* 58. haftaya kadar (I. yıl) 24. haftada ya da daha sonra. 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102.
haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalan kapsar.
' I Ia.stalann LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

^pencereli

(\vindowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde >I logio artmıştır.
Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın lO'unun (5%) başlangıç isolatlarmda ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/l ± rtL180M LVD dirençli sübstitüsyonlanna ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi bu direnç sübstitüsyonlarmı seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough (ilerleme) geliştirmiş (dip noktadan >1 log,o artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.
Lamivudine Refrakter Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
















- genotipik ETVr*^ ve virolojik ilerleme

Kümülatif olasılıklar:

Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın lO'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın l'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir - lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlandır.

*'

58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haf
tadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalan kapsar.
' Hastalann LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.
'' En düşük değendeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

(windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde >1 log,„ artmıştır.
' Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr, spesifik bir yılda virolojik ilerleme.
Başlangıç HBV DNA'lan <lO' log,o kopya/ml olan laınivudine refrakter hastalann 64%'ü (9/14) 48. haftada <300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direnç oranlan genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8% kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile <10^ logio kopya/ml HBV DNA elde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135] olmuştur).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonlan oluşur.
Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0.1-1 mg arası multipl dozları takiben Cmaks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra = 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cma* ve kararlı durum C^in 0.5 mg dozda sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.
0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'de %18-20'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır

(bkz. Bölüm 4.2.).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşın olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yeiklaşık %13'tür.

Bivotransformasvon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı. inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ['“'C] işaretli entekavir uygulanmasmı takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlanna rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Pik düzeylerin ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yan-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.
Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75 'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış 1 mg'lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarına göre kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.
Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Şiddetli Hemodiyaliz	Şiddetli CAPD
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50-<80	30-50	<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
c '^nıax (ng/mL) (CV%)	8.1 (30.7)	10.4 (37.2)	10.5 (22.7)	15.3 (33.8)	15.4(56.4)	16.6 (29.7)
AUC(O-T) (ng«hr/mL) (CV)	27.9(25.6)	51.5(22.8)	69.5 (22.7)	145.7 (31.5)	233.9 (28.4)	221.8 (11.6)
CLR (rrıL/min) (SD)	383.2 (101.8)	197.9 (78.1)	135.6 (31.6)	40.3 (10.1)	NA	NA
CLT/F (mL/min) (SD)	588.1 (153.7)	309.2 (62.6)	226.3 (60.1)	100.6 (29.1)	50.6(16.5)	35.7(19.6)

CLR= Rcnal Klerens CLT/F= Görünür Oral Klerens CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastaların famıakokinetik parametreleri, nonnal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaslılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre %12.5 daha yüksek AUC'ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:(bkz. Bölüm 4.4.).

Cinsivet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon famıakokinetik analizinde entekavirin fannakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3. PrckIinik güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.
Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.
Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve matemal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir. Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde matemal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifıkasyon (omurlar, stemebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir.
Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Aınes mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.
İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: Erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg'a karşı >4 ve >2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Krospovidon Magnezyum stearat Titanyum dioksit (E171)
Kırmızı demir oksit (El 72)
San demir oksit (E 172)
Hipromelloz Polietilen glikol 8000 Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altında oda sıcaklıklarında orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu ambalajda çocuk kilit kapaklı HDPE şişede 30 tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. VE TİC. A. Ş.
Acıbadem, Köftüncü Sok. No: 1 34718 Kadıköy/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

244/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.08.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ