Synjardy 5 Mg/850mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SYNJARDY 5mg/850 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 5 mg empagliflozin ve 850 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı Maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarımsı beyaz renkte, oval, bikonveks film kaplı tablettir. Bir yüzeyinde "S5" ve Boehringer Ingelheim logosu ve diğer yüzeyinde "850" basılıdır (tablet uzunluğu:19,2 mm, tabletgenişliği: 9,4 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak şu durumlarda endikedir:

• Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda,

• Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda bu ilaçlarla kombine olarak

• Empagliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ilehalen tedavi edilmekte olan hastalarda.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilgili çalışma sonuçları için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (GFR>90 ml/dk)

Önerilen doz, günde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empagliflozin günlük 10 mg veya 25 mg dozunun tolerabilitesine görebireyselleştirilmeli ve metforminin önerilen günlük maksimum dozu aşılmamalıdır.

1

Metformin (tek başına veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar

Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlangıç dozu,günde iki kez 5 mg empagliflozin (günlük doz 10 mg) ve halen kullanılmakta olan metformindozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empagliflozinin toplam 10 mg/gün dozunutolere eden ve daha sıkı bir glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz, toplam 25 mg/günempagliflozin dozuna arttırılabilir.

SYNJARDY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve4.8).

Ayrı tabletler halinde kullanılan empagliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar

Ayrı tabletler halinde kullandıkları empagliflozin (toplam 10 mg/gün veya 25 mg/gün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar, halen kullanmakta olduklarıgünlük empagliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metformininterapötik olarak uygun en yakın dozunu kullanmalıdır.

SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:

5 mg empagliflozin+850 mg metformin hidroklorür, 5 mg empagliflozin+1.000 mg metformin hidroklorür, 12.5 mg empagliflozin+850 mg metformin hidroklorür ve 12.5 mgempagliflozin+1.000 mg metformin hidroklorür.

Uygulama şekli:

SYNJARDY, günde iki kez, metforminle ilişkili gastrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı gün boyuncayeterli şekilde dağıtılmış olarak diyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerjikısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez.

GFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, renal bozukluğun daha fazlailerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin,3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Eğer uygun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

2

Tablo 1: Renal bozukluğu olan hastalarda pozoloji

GFR ml/dk Metformin Empagliflozin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozun azaltılmasıdüşünülebilir. Maksimum günlük doz 25 mg 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Empagliflozin başlanmamalıdır. Doz ayarlaması maksimum günlük doz 10mg olacak şekilde yapılmalı ya dakorunmalıdır. 30-44 Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Empagliflozin önerilmez. <30 Metformin kontrendikedir. Empagliflozin önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Bu ilaç, karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYNJARDY'nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrekfonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesineyardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaşve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm4.4 ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empagliflozin ile terapötik deneyim sınırlıolduğundan, bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeler veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangibirine karşı hipersensitivite

• Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz)

• Diyabetik prekoma

• Şiddetli renal yetmezlik (GFR <30 ml/dk)

• Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyeline sahip akut durumlar

• Dekompanse kardiyak yetmezlik, respiratuvar yetmezlik, yeni geçirilmiş miyokardenfarktüsü, şok gibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (Özellikle akuthastalık veya kronik hastalığın kötüye gitmesi)

• Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm (bkz. Bölüm 4.5)

3

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyabetik ketoasidoz

SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda, hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakalarıseyrek olarak bildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde(14 mmol/l'nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tabloşeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksekempagliflozinin dozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde,diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikozdüzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Her iki durumda da, hastanın durumu stabilize edildiktensonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabetiolan erişkinler veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veyaşiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozu azaltılmış hastalarve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleriartmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisineyeniden başlanması önerilmez.

Empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, tip-1 diyabeti olan hastalarda belirlenmemiştir. Tip 1 diyabet hastalarının tedavisinde empagliflozin kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan eldeedilen sınırlı veriler, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen tip-1 diyabet hastalarındaDKA'nın yaygın sıklıkta ortaya çıktığını düşündürmektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyorespirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur.Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar velaktik asidoz riskini arttırır.

4

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiyeedilir.

Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilgili diğerrisk faktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet,ketozis, uzun süreli açlık ve hipoksiye neden olabilecek durumlar ile, birlikte kullanımı ilelaktik asidoza sebep olabilecek ilaçlardır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni vehipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hastametformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal labaratuvar bulguları, kanpH'nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5mmol/l) ve anyon gap velaktat/piruvat oranında artıştır.

İyotlu kontrast madde uygulanması:

İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle,metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli veancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yenidendeğerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Böbrek fonksiyonları

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenliolarak GFR değerlendirilmelidir (Bkz Bölüm 4.2). SYNJARDY, GFR<30 ml/dk olanhastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarakdurdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Kardiyak fonksiyon

Kalp yetmezliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve renal yetmezlik riski altındadır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, kardiyak ve renal fonksiyonların düzenliaralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olanhastalarda SYNJARDY, içerdiği metformin nedeniyle, kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hepatik hasar:

Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Cerrahi:

Metformin, genel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilipstabil bulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az48 saat sonra başlanabilir.

Hacim deplesyonu riski:

SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden Bubeosmffltikıdiü&zp ikanabasMand&oiftrdfiraeedfoMrndiüşraephiyakp&çfiteldr. ^kz3aBöıl,Bmz5ıd)tr(Bu

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

5

nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaç kullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesininbir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

SYNJARDY kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncıölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir.SYNJARDY tedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir.

.

İdrar yolu enfeksiyonları:

18-24 hafta süreli, plasebo kontollü çift kör klinik çalışmalara ait havuzda, advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonlarının genel sıklığı, arka planda metformin ile birlikteempagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastalarda, plasebo veya metformin arka plan tedavisiile birlikte empagliflozin 25 mg kullanan hastalara göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).Pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit veürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Komplike idrar yoluenfeksiyonu olan hastalarda tedaviye geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

SGLT2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakalarıbildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratanbir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktorabaşvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin,nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fourniergangreninden şüphe edilirse, SYNJARDY tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi(antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır.

Alt ekstremite amputasyonları

Başka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisiolup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastaların rutin olarakkoruyucu ayak bakımı ile ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir.

.Hematokrit yükselmesi

Empagliflozin tedavisinde hematokrit artışı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlı hastalar:

Empagliflozinin idrar glikoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir.Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ACE inhibitörleri)ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. 85 yaş ve üzerihastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda tedavinin başlatılması önerilmez(bkz. Bölüm 4.2).

6

Kardiyak yetmezlik:

New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II ile ilgili deneyim sınırlıdır ve NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empagliflozin ile bir deneyim yoktur.EMPA-REG OUTCOME çalışması başlangıcında hastaların %10,1'inde kalp yetmezliğiraporlanmıştır. Bu hastalarda, kardiyovasküler ölümlerdeki düşüş, genel çalışma populasyonuile tutarlıdır.

Laboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, SYNJARDY kullanan hastaların idrarlarında glikoz testi pozitif çıkacaktır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda empagliflozin ve metforminin birlikte uygulaması, empagliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

Empagliflozin

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler:

SYNJARDY empagliflozin içerdiğinden, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılanmasını uyarıcı ajanlar:

İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı ilaçlar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmakiçin, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi

İn vitro

veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfoglukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin, insanlarda geri alım taşıyıcılarıolan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'nin substratıdeğildir. Empagliflozin, P-glikoproteinin (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP)bir substratıdır.

Empagliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empagliflozin plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) %26 ve konsantrasyonzaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) %53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Budeğişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

7

UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Empagliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Çünkü,etkililikte potansiyel bir azalma riski söz konusu olabilir.

Bir

in vitro

OAT3 ve OATP1B1/1B3 taşıyıcı inhibitörü olan gemfibrozil ile yürütülen bir etkileşim çalışması, iki ilacın birlikte alınmasını takiben, empagliflozin CmaksR değerinin %15,EAA değerinin ise %59 arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabuledilmemiştir.

Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibisyonu, empagliflozin CmaksR değerlerinde %75, EAA değerlerinde %35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler,klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Tek başına veya bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisy onunun empagliflozin üstündeklinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını göstermektedir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarakuygulanmasının empagliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn vitro

çalışmalara göre, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yiinhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikteuygulanması halinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaçetkileşimleri beklenmez.

Empagliflozin, terapötik dozlarda P-gp'i inhibe etmez.

İn vitro

çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratı olan ilaçlarla etkileşime yol açması beklenmez. Bir P-gpsubstratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde%6 ve CmaksR değerinde %14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarakanlamlı kabul edilmemiştir.

Empagliflozin,

in vitro

olarak, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan geri alım (uptake) taşıyıcılarını inhibe etmez ve bunedenle bu geri alım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşmesi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oralkontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığınıdüşündürmektedir.

Metformin

Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlar Alkol

Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

8

Organik katyonik taşıyıcılar (OKT)

Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarının substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

• OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

• OKT 1 indükleyicileri (örneğin rifampisin) gastrointestinal emilimi ve metforminetkililiğini arttırabilir.

• OKT 2 intibitörleri (örneğin, simetidin, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime,vandetanib, isavuconazole) metforminin renal eliminasyonunu azaltarak, metformininplazma konsatrasyonunun yükselmesine neden olabilir.

• OKT 1 ve OKT 2 inhibitörleri (örneğin, crizotinib, olaparib) metforminin etkililiğinive renal eliminasyonunu değiştirebilir.

Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, metforminin plazma konsantrasyonunu arttırması nedeniyle, bu ilaçlarla birlikte metformin uygulandığında dikkatli kullanılması tavsiye edilir.Gerekli durumlarda, OKT inhibitörleri/indükleyicileri metforminin etkililiğinideğiştirebileceği için, doz ayarlaması gerekli olabilir.

İyotlu kontrast ajanlar

Metformin ile tedavi, görüntüleme işlemi öncesinde veya sırasında kesilmeli ve en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilerek stabil olduğununanlaşılması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kullanımı dikkat gerektiren kombinasyonlar

Bazı tıbbi ürünler, renal fonksiyonları olumsuz etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir [Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil NSAI ilaçlar, ACEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri)].Bu tip ilaçlar metformin ile kombine olarak kullanılmaya başlandığında veya kullanılırkenböbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Glikokortikoidler (sistemik ve lokal yollarla verilen), beta-2 agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik etkileri vardır. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle bu tip ilaçlarlatedaviye başlandığı dönemlerde, kan şekeri izlemi daha sık yapılmalıdır. Gerekiyorsa, diğerilaçla tedavi sırasında ve bu tedavinin kesilmesi halinde, antihiperglisemik ilacın dozuayarlanmalıdır.

İnsülin ve insülin salgılatıcılar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, metforminle kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veyainsülin salgılatıcı ilaçların dozlarının düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

9

Pediyatrik popülasyon:

SYNJARDY ile pediyatrik popülasyon ile ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

SYNJARDY ile geriyatrik popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta gebe kalmayı planladığında ve gebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan glikoz düzeylerinin neden olabileceğimalformasyon riskini azaltmak için, kan glikoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normaleyakın kalmasını sağlamak üzere insülin kullanılır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda bu ilacın veya empagliflozinin kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Hayvan çalışmaları gebelik/ ve/veya embriyonal/fetal gelişim/ ve/veya/ doğum/ ve/veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3).Hayvan çalışmaları, geç gebelik döneminde empagliflozinin plasentaya çok sınırlı bir orandageçtiğini göstermiş, ancak erken embriyonik gelişim dönemi ile ilgili direkt veya indirektzararlı etkiler oluşturduğunu göstermemiştir.

Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını göstermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenitalmalformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empagliflozin vemetformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvançalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SYNJARDY, gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Metformin insanlarda süte geçer. Bu ilaçla tedavi alan annelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhangi bir etki gösterilmemiştir. İnsanlarda, empagliflozinin süte geçişiile ilgili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empagliflozin ve metforminin süte geçtiğinigöstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk gözardı edilemez.

Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

SYNJARDY veya empagliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkiler açısından bir çalışma yapılmamıştır. Empagliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerindedoğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

10

4.7. Araç ve makine kullanımı üstündeki etkiler

SYNJARDY, araç ve makine kullanımını minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülinalıyorsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almasıkonusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tip 2 diyabeti olan toplam 12.245 hasta, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin güvenliğinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda tedavi edilmiştir. Bu gönüllülerden 8.199kişi, ya tek başına metformine ekleme olarak ya da metforminle birlikte bir sülfonilüre,piglitazon veya insulin tedavisine ek olarak empagliflozin almıştır.

18-24 hafta maruziyet süreli plasebo kontrollü çift kör çalışmalar 3.456 hastayı kapsamıştır. Bunlardan 1.271 hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 1.259 hastametformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg ile tedavi edilmiştir. Klinikçalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonundahipoglisemi, idrar yolu enfeksiyonları, genital kanal enfeksiyonları ve idrar yapmada artışolmuştur (Bkz. “Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması”). Klinik çalışmalarda, her birkomponentin yan etkileri ile karşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarakempagliflozin ile ek bir yan etki tanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi

Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar (MedDRA) _____

Sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Vajinal moniliyaz, vulvovajinit,balanit ve diğergenital enfeksiyonlar1,2, İdrar yoluenfeksiyonu(piyelonefrit veürosepsis dahil)1, 2 Perineumda nekrotizan fasiit /Fournier gangreni)a Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi (sülfonilüreveya insülin ilebirlikte kullanıldığında) 1 Susama hissi2 Diabetik ketoasidoza Laktik asidoz3,Vitamin B12eksikliği3, 4 Sinir sistemi hastalıkları Tat alma bozuklukları3 Vasküler M^ıfeıİl EleHr,, Hacim deplesyonu1;?,. Gastroiniestinafeiiiı .GastfflisMifflai i nza aslı ile aynıdır. Dokü manın doğrulama k >du : lS3k0M0F /ZmxXS3k0O3NR AnUvM0Fv

11

-¹. Ek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız ² Empagliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar³. Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

⁴ Metformin ile uzun dönemli tedavi vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkili bulunmuştur. Bu durum,çok seyrek olarak, klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliği ile sonuçlanabilir (örneğin, megaloblastik anemi)

⁵ Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar, en sık olarak, tedavininbaşlangıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur.

^a Bkz. Bölüm 4.4.

^b Başlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg'a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: total kolesterol: %5 ve %5,2'ye karşı %3,7, HDL-kolesterol: %4,6 ve %2,7'ye karşı %-0,5; LDL-kolesterol %9,1 ve %8,7'ye karşı %7,8; trigliseritler: %5,4ve %10,8'a karşı %12,1.

^c. hematokritte başlangıca göre ortalama değişlikler, plaseboda %0 iken, empagliflozin 10 mg ve 25 mg'da sırası ile %3,6 ve %4'tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinin durdurulmasından sonraki 30 günlük takipdöneminden sonra, hematokrit değerleri, başlangıçtaki değerlerine dönmüştür.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Hipoglisemi

İlişkili çalışmalarda hipogliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipoglisemi sıklığı, metformine eklenen empagliflozin ve plasebo için, linagliptin+metformine eklemetedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin+metforminkombinasyonu ile empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarkarşılaştırıldığında ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında,benzerdir. Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin + bir sülfonilüre”tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: %16,1, empagliflozin 25 mg %11,5, plasebo%8,4) veya “metformin + insülin” tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg%31,3, empagliflozin 25 mg %36,2, plasebo %34,7) gözlenmiştir.

Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)

Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür (<%1) ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavigörmemiş hastalarda empagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin vemetformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alanhastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg,

empagliflozin 25 mg ve plasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile

^

adre_Sitldavke^leni®a5iaiârdakt₁§ırasiyJ§_siı%0y5,ı%[0,ıvSa%0k5rorâ&ınaa görümüSiürstMetffe

12

sülfonilüre kombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbir hastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir.

İdrar yolu enfeksiyonu

İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (%8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (%6,6) veyaplasebo (%7,8) kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yoluenfeksiyonu, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalardaempagliflozinle daha sık olarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (yani,hafif/orta/şiddetli) plasebo ile benzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ilekarşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durumempagliflozin 25 mg için geçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığıdüşüktür ve tedavi grupları arasında dengelidir.

Vajinal moniliyazis, vulvovaiinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (%4) ve empagliflozin 25 mg(%3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genitalenfeksiyonlar, birlikte plasebo alanlara göre (%1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar,kadın hastalarda, empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktakifarklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya ortadereceli yoğunlukta olmuştur; hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

Ürinasyon artışı

Etki mekanizmasından beklendiği şekilde metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere 'tercih edilen terim”lerledeğerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (%3) veempagliflozin 25 mg (%2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (%1,4) göredaha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmişnoktüri sıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<%1).

Hacim deplesyonu.

Metformin ile tedavi edilirken empagliflozin alan hastalarda, hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan, kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncındadüşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil)genel sıklığı düşük bulunmuştur: Empagliflozin 10 mg için %0,6, empagliflozin 25 mg için%0,3 ve plasebo için %0,1. Empagliflozinin idrarla glikoz atılımı üzerindeki etkisi, osmotikdiürez ile ilişkilidir. Bu durum, 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hidrasyon durumunuetkileyebilir. 75 yaş ve üzeri hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine eklemetedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler _ filtrasyon hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastalarıngenel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasındabenzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: empagliflozin 10 mg için %0,5, empagliflozin25 mg için %0,1, plasebo için %0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10mg için %0,1, empagliflozin 25 mg için %0, plasebo için %0,2).

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki

13

azalma, tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geri dönüşümlüdür.

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 m²)gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur.Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum,bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğinidüşündürmektedir.

.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

.Semptomlar

.Empagliflozin

Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mg doza kadarçoklu dozlarda (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) herhangi bir toksisitegözlenmemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yolaçmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemi yoktur.İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Metformin

Metformin ile 85 g doza kadar hipoglisemi görülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler,laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedaviedilmesi gerekir.

Tedavi

Doz aşımı halinde, tedavi hastanın klinik durumuna uygun olarak başlatılmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir. Empagliflozinin hemodiyaliz ileuzaklaştırılması konusu çalışılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan glikozunu düşürücü ilaçların oral

kombinasyonu

ATC kodu :A10BD20

14

Etki mekanizması

SYNJARDY, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün iyileştirilmesi için etki gösteren ve birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ilacınkombinasyonudur: empagliflozin, sodyum-glikoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT-2) inhibitörüdür,metformin hidroklorür ise, biguanid sınıfının bir üyesidir.

Empagliflozin

Empagliflozin, geri dönüşümlü, yüksek ölçüde potent (IC.50. 1.3 nmol) ve selektif bir SGLT2 kompetitif inhibitörüdür. Empagliflozin, periferik dokulara glikoz taşınması için önemli olandiğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve SGLT2 için SGLT1 (bağırsağa glikozabsorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı) ile karşılaştırıldığında 5.000 kat daha selektiftir.SGLT2 böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir, buna karşılık diğer dokularda ekspresyonuya yoktur ya da çok düşüktür. SGLT2, asıl taşıyıcı olarak, glikozun glomerüler filtrattantekrar dolaşıma absorpsiyonundan sorumludur. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olanhastalarda daha yüksek miktarlarda glikoz süzülür ve yeniden absorbe edilir.

Empagliflozin, Tip 2 diyabetli hastalarda renal glikozun tekrar emilmesini azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu gliküretik mekanizma ile uzaklaştırılan glikoz miktarı,kan glikozu konsantrasyonuna ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Tip 2 diyabeti vehiperglisemisi olan hastalarda SGLT2 inhibisyonu, idrarla aşırı glikoz atımına neden olur. Ekolarak, empagliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum daosmotik diürez ve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır.

Tip 2 diyabet hastalarında idrarla glikoz atılımı, empagliflozinin ilk dozunu takiben hemen artar ve 24 saatlik doz aralıkları boyunca devam eder. İdrarla glikoz atılımındaki artış 4haftalık tedavi döneminin sonunda sağlanır ve empagliflozin 25 mg ile ortalama yaklaşık78g/gündür. İdrarla glikoz atılımının artması, tip 2 diyabet hastalarında plazma glikozdüzeylerinin hızla azalmasına yol açar.

Empagliflozin, hem açlık ve hem de tokluk plazma glikoz düzeylerinde iyileşme yapar. Empagliflozinin etki mekanizması, beta hücre fonksiyonundan ve insülin yolağındanbağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. HomeostazModel Değerlendirmesi-P (HOMA-P) dahil, beta hücre fonksiyonunun yerini tutucu(surrogate) göstergelerdeki iyileşme kaydedilmiştir. Ek olarak, idrarla glikoz atılımı kalorikaybını tetikler, vücutta yağ kaybı ve vücut ağırlığında düşme ile ilişkilidir. Empagliflozin ilegözlenen glikozüri, hafif diürez ile birliktedir ve bu durum kan basıncının sürekli ve ortaderecedeki düşmesine katkıda bulunabilir. Empagliflozin ile gözlemlenen glikozüri, natriürezve osmotik diürez, kardiyovasküler sonlanımların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Metformin

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir. Hem bazal hem de postprandiyal plazma glikoz düzeylerini düşürür. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bu nedenlehipoglisemi oluşturmaz.

Metformin 3 mekanizma aracılığı ile etki gösterebilir:

• Glikoneojenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glikoz üretimini azaltır

• Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glikoz alımını ve kullanımınıarttırır

• İntestinal glikoz absorpsiyonunu geciktirir

15

Metformin, glikojen sentazı etkileyerek intraselüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin, bugüne kadar bilinen tüm membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT) taşımakapasitesini arttırır.

İnsanlarda, metforminin, glisemi üstündeki etkilerinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu durum, kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin total kolesterolü, LDL kolesterolü ve trigliseritdüzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin düşürülmesi Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz parçasıdır.

Glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar, Tip 2 diyabeti olan toplam10.366 hasta, 9 çift kör, plasebo veya aktif kontrollü klinik çalışmada, en az 24 hafta süre ile tedavi edilmiştir.2.950 hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 3.701 hasta dametformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg kullanmıştır. Bu hastalardan 266'sımetformin+insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 264'üempagliflozin 25 mg almıştır.

Metforminle kombine empagliflozin tedavisi, diğer anti diyabetik ilaçlarla (pioglitazon, sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin) birlikte veya bu ilaçlar kullanılmadan, HbA1c'de,açlık plazma glikozunda, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarakanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Empagliflozin 25 mg uygulanması, HbA1c düzeyinin %7'ninaltına inmesi hedefine ulaşan hastaların oranında daha büyük bir artışla sonuçlanmış veempagliflozin 10 mg ve plasebo uygulamalarına göre daha az hasta glisemik kurtarmayaihtiyaç duymuştur. 75 yaşında ve daha yaşlı hastalarda, empagliflozin tedavisi ile HbA1cdüzeyinde sayısal olarak daha düşük düşmeler gözlenmiştir. Başlangıç HbA1c düzeylerinindaha yüksek olması, HbA1c düzeylerinde daha fazla düşme ile ilişkilidir. Ek olarak,empagliflozinin standart tedaviye eklenmesi, belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı ve Tip 2diyabeti olan hastalarda, kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır.

Metformine, sülfonilüreye, _pioglitazona ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metformin, metformin ve bir sülfonilüre veya pioglitazon ve metformine ekleme tedavisiolarak empagliflozin uygulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde vevücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarla sonuçlanmıştır (Tablo 3).Ayrıca, açlık plazma glikozunda, sistolik ve diyastolik kan basıncında da, plaseboylakarşılaştırıldığında, klinik olarak anlamlı düşmelerle sonuçlanmıştır.

Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbA1c, vücut ağırlığı ve kan basıncındaki düşme, 76. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 3: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçları

(%97,5 GA)
N	184	199	191
Başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve HbAlc düzeyi <%7 hedefine ulaşanhastalar (%)2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	79,73	81,59	82,21
Başlangıca göre değişiklik1	-0,45	-2,08	-2,46
Plaseboya göre farklılık1. (%97,5 GA)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
N	207	217	213
Sistolik kan basıncı (mmHg)2
Başlangıç (ortalama)	128,6	129,6	130
Başlangıca göre değişiklik1	-0,4	-4,5	-5,2
Plaseboya göre farklılık1. (%95 GA)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Metformin ve bir sülfonilüreye ekleme tedavisia
	Plasebo	Empag	iflozin
		10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,15	8,07	8,1
Başlangıca göre değişiklik1	-0,17	-0,82	-0,77
Plaseboya göre farklılık1, (%97,5 GA)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve HbAlc düzeyi <%7 hedefine ulaşanhastalar (%)2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	76,23	77,08	77,5
Başlangıca göre değişiklik1	-0,39	-2,16	-2,39
Plaseboya göre farklılık1. (%97,5 GA)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,5)
N	225	225	216
Sistolik kan basıncı (mmHg)2
Başlangıç (ortalama)	128,8	128,7	129,3
Başlangıca göre değişiklik1	-1,4	-4,1	-3,5
Plaseboya göre farklılık1. (%95 GA)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4, -0,2)
Pioglitazon + metformine ekleme tedavisib
	Plasebo	Empag	iflozin
		10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,15	8,07	8,1
Başlangıca göre değişiklik1	-0,11	-0,55	-0,7
Plaseboya göre farklılık1. (%97,5 GA)		-0,45* (-0,69, -0,21)	-0,6* (-0,83, -0,36)
N	118	116	123
Başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve HbAlc düzeyi <%7 hedefine ulaşanhastalar (%)2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	79,45	79,44	80,98
liflge 3U7u sayılı Elektronik-Im&aJCanunu uyarınca elektroı eBaşlan1Sıcİa 1göreifl^lgffiMktrnnik imza aslı We. m	ik olarak imzala mrflr Pnkıiman	ımışttr. Dokuman hTtp://ebs.titc] n tip74! 1 ama koHıı ¦ 1 SnkOMOTA	;.gp\M£/Basvum/EImza/Kontro T159 ^kOO^NP YnT TyMOFy

17

.laseboya göre farklılık1. (%97,5 GA) -2,14* (-2,93, -1,35) -2* (-2,78, -1,21) N 124 125 127 Sistolik kan basıncı (mmHg)2,3 Başlangıç (ortalama) 125,5 126,3 126,3 Başlangıca göre değişiklik1 0,8 -3,5 -3,3 .laseboya göre farklılık1. (%95 GA) -4,2** (-6,94, -1,53) -4,1** (-6,76, -1,37)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS) b Arka planda ek olarak metformin kullanmakta olan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG) 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3 ileri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler*p değeri<0,0001 ** p değeri <0,01 GA: Güven aralığı

Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin metformin ile kombinasyonu

Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin etkililiği ve güvenliliğinideğerlendirmek üzere, 24 haftalık faktöriyel tasarımlı bir klinik çalışma yürütülmüştür.Empagliflozin ve metformin kombinasyonu (günde 2 kez verilen 5 mg ve 500 mg; 5 mg ve1000 mg; 12,5 mg ve 500 mg; 12,5 mg ve 1000 mg), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarakanlamlı iyileşme (Tablo 4), açlık plazma glikoz değerinde daha fazla azalma (her bir bileşenlekarşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında daha fazla düşme sağlamıştır (metformine göre).

Tablo 4: Empagliflozinin metforminle kombinasyonunu bireysel bileşenlerle karşılaştıran 24. _ haftadaki etkililik sonuçları _

Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc + Met + Met Met + Met + Met Met 1000 2000 1000 mgc 2000 mgc yok 1000 mgc 2000 mgc yok mg mg N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Başlangıçtan değişiklik1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Empa ile -0,63* -0,72* -0,57* -0,72* karşılaştırma (-0,86,- (-0,96,- (-0,81,- (-0,95,- (%95 GA1 0,4) 0,49) 0,34) 0,48) Met ile -0,79* -0,33* -0,75* -0,33* karşılaştırma (-1,03,- (-0,56,- (-0,98- (-0,56,- (%95 GA)1 0,56) 0,09) 0,51) 0,1)

Met = metformin; empa = empagliflozin 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

^a Analizler, gözlenen vakalar yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde gerçekleştirilmiştir (TAS)

^b Metforminle birlikte verildiğinde, günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır _c

Günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır * HbA1c için p<0,0062GA: Güven aralığı

plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşler sağlamıştır (Tablo 5). Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikozu, sistolik ve diyastolik kan basıncında daklinik olarak önemli azalmalar ortaya çıkmıştır.

Tablo 5: Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda plasebo kontrollü çalışmanın 24 haftalık etkililik sonuçları

Metformin ve linagliptin 5 mg tedavisine ekleme Plasebo5 Empag iflozin6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbAlc (%)3 Başlangıç (ortalama) 7,96 7,97 7,97 Başlangıçtan değişiklik1 0,14 -0,65 -0,56 Plaseboya göre farklılık (95% GA) -0,79* (-1,02, -0,55) -0,7* (-0,93, -0,46) N 100 100 107 Başlangıçta HbAlc >7% olan ve HbA1c <7%değerini sağlayan hastalar(%)2 17 37 32,7 N 106 109 110 Vücut ağırlığı (kg)3 Başlangıç (ortalama) 82,3 88,4 84,4 Başlangıçtan değişiklik1 -0,3 -3,1 -2,5 Plaseboya göre farklılık (95% GA) -2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5) N 106 109 110 SBP (mmHg)4 Başlangıç (ortalama) 130,1 130,4 131 Başlangıçtan değişiklik1 -1,7 -3 -4,3 Plaseboya göre farklılık (95% GA) -1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4)

1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

2 •

İstatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürünün parçası değildir.

3

TAS (OC) MMRM modeli, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge, vizit, tedavi ve vizit etkileşmesi ile tedaviyi kapsamıştır. Ağırlık için başlangıç ağırlığı dahil edilmiştir.

4

MMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlangıç SKB (sistolik kan basıncı) ve başlangıç HbA1c değerlerini, başlangıç eGFR değerlerini, coğrafi bölgeyi, tedaviyi, viziti ve sabit etkiler olarak tedavietkileşmesine göre viziti kapsamıştır.

5

^P Plasebo grubuna randomize edilen hastalar, metfomine ek olarak plasebo + linagliptin 5 almıştır.

6

^P Empagliflozin 10 mg veya 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, metformine ek olarak empagliflozin 10 mg veya 25 mg ve linagliptin 5 mg almıştır.

* p-value <0,0001 GA: Güven aralığı

19

Başlangıç HbAlc değerleri > %8,5 olan önceden tanımlanmış bir hasta alt grubunda, başlangıç HbA1c değerlerindeki 24. haftadaki düşme, plasebo ile kıyaslandığında,empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg ile %-1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine eklenen empagliflozin tedavisi ile glimepirid tedavisinin karşılaştırılması -Empagliflozin 24 aylık veri

Tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin 25 mg'ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid ile (günde 4 mg'a kadar) karşılaştıran birçalışmada, günlük empagliflozin tedavisi, glimepiride göre, HbA1c düzeyinde üstün şekildeazalma ile sonuçlanmış (Tablo 6) ve açlık plazma glikozu değerlerinde klinik olarak anlamlıbir düşme sağlamıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücutağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalarsağlamış ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük oranda hasta hipoglisemik olayyaşamıştır (empagliflozin için %2,5, glimepirid için %24,2, p<0,0001).

Tablo 6: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve glimepiridi karşılaştıran aktif

kontrollü bir çalışmada 104. hafta etkililik sonuçlarıa

Empagliflozin 25 mg Glimepiridb N 765 780 HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 7,92 7,92 Başlangıca göre değişiklik1 -0,66 -0,55 Glimepiride göre farklılık1. (%97,5 GA) -0,11* (-0,2, -0,01) N 690 715 Başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve HbAlc düzeyi <%7 hedefine ulaşanhastalar (%)2 33,6 30,9 N 765 780 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 82,52 83,03 Başlangıca göre değişiklik1 -3,12 1,34 Glimepiride göre farklılık 1 (%97,5 GA) -4,46** (-4,87,-4,05) N 765 780 Sistolik kan basıncı (mmHg)3 Başlangıç (ortalama) 133,4 133,5 Başlangıca göre değişiklik1 -3,1 2,5 Glimepiride göre farklılık 1 (%97,5 GA) -5,6** (-7, -4,2)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti b 4 mg doza kadar glimepiridf Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama 2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3ileri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler*”daha aşağı olmama” için p değeri<0,0001; üstünlük için p değeri=0,0153** p değeri<0,0001GA: Güven aralığı

İnsülin tedavisine ekleme

Çoklu günlük insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük insüline eklenen empagliflozinin etkililiği ve

adresigüvgnl£jiğfciet52 AfaıaMrefiimgiBiı kör^ıprasftbonkonirffiliü kibir ıçalısmaiaxjdiğ«|!le8-di0ilm)^ir.

20

Başlangıçtaki ilk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca insülin dozu stabil tutulmuş, ancak,19-40 haftaları arasında preprandial glikoz düzeyleri <100 mg/dl [5,5 mmol/l] ve postprandial glikozdüzeyleri <140 mg/dl [7,8 mmol/l] olacak şekilde ayarlanmıştır.

18. haftada empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Tablo 7).

52. haftada empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve vücut ağırlığınıdüşürmüştür.

Tablo 7: Plasebo kontrollü bir çalışmada metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük

dozlarda insüline eklenen empagliflozin tedavisi için 18. ve 52. haftalardaki etkililik sonuçları __

Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 135 128 137 18. haftada HbAlc (%)a Başlangıç (ortalama) 8,29 8,42 8,29 Başlangıca göre değişiklik1 -0,58 -0,99 -1,03 Plaseboya göre farklılık1 (%97,5 GA) -0,41* (-0,61, -0,21) -0,45* (-0,65, -0,25) N 86 84 87 52. haftada HbAlc (%)b Başlangıç (ortalama) 8,26 8,43 8,38 Başlangıca göre değişiklik1 -0,86 -1,23 -1,31 Plaseboya göre farklılık1 (%97,5 GA) -0,37**(-0,67, -0,08) -0,45* (-0,74, -0,16) N 84 84 87 Başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve 52. haftadaHbAlc düzeyi <%7hedefine ulaşan hastalar (%)b,2 27,4 41,7 48,3 N 86 83 86 52. haftada insülin dozu (IU/gün)^3 Başlangıç (ortalama) 91,01 91,77 90,22 Başlangıca göre değişiklik1 12,84 0,22 -2,25 Plaseboya göre farklılık1 (%97,5 GA) -12,61**(-21,43,- 3,8) -15,09**(-23,79, -6,4) N 86 84 87 52. haftada vücut ağırlığı (k Ö*_ Başlangıç (ortalama) 97,78 98,86 94,93 Başlangıca göre değişiklik1 0,42 -2,47 -1,94 Plaseboya göre farklılık1 (%97,5 GA) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75, -0,98)

a Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG) b Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (PPS-tamamlayıcılar, İTSG)p 1P BAŞLANGıÇ DEĞERI IÇIN UYARLANMıŞ ORTALAMA Bubetş sim paoğrulaftattesti^rosedffirüöüfl^irkSsffliPdlarak'istâtgtiMgel IânlaffllılıEPdeiefiendiiilmjefflistifEImza/Kontro1 adresinden kontrol edilebilir. Güvemi elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3kuM0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

21

³ 19-40 haftalar: önceden tanımlanmış hedef glikoz düzeylerini (açlık <100 mg/dl (5,5 mmol/l), tokluk <140 mg/dl (7,8 mmol/l) sağlayacak insülin doz ayarlaması, hedefe yönelik tedavi rejimi*p değeri<0,0005** p değeri <0,005GA: Güven aralığı

Bazal insüline ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle uygulanan bazal insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18hafta süresince insülin dozu stabil tutulmuş, ancak, takip eden 60 hafta boyunca açlık plazmaglikoz düzeyi <110 mg/dl olarak sağlanacak şekilde ayarlanmıştır.

Empagliflozin, 18. haftada, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen ve başlangıç HbA1c düzeyi>%7 olan hastaların daha büyük bir oranı <%7 HbA1c hedefine ulaşmıştır (Tablo 8).

78. haftada, empagliflozinin HbA1C düzeyini düşürücü ve insülin kullanımım azaltıcı etkisi sürmüştür. Ayrıca, empagliflozin, açlık plazma glikozu, vücut ağırlığı ve kan basıncında dadüşme oluşturmuştur.

Tablo 8: Plasebo kontrollü bir çalışmanın 18 ve 78. haftasında metforminle uygulanan bazal

insülin tedavisine ek lenen empagliflozin tedavisinin et kililik sonuçlarta Plasebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N 96 107 99 18. haftada HbAlc (%) Başlangıç (ortalama) 8,02 8,21 8,35 Başlangıca göre değişiklik1 -0,09 -0,62 -0,72 .laseboya göre farklılık1. (%97,5 GA) 0,54* (-0,77, -0,3) -0,63* (-0,88, -0,39) N 89 105 94 78. haftada HbAlc(%) Başlangıç (ortalama) 8,03 8,24 8,29 Başlangıca göre değişiklik1 -0.08 -0,42 -0,71 Plaseboya göre farklılık1. (%97,5 GA) -0,34**(-0,64, -0,05) -0,63* (-0,93, -0,33) N 89 105 94 78. haftada bazal insülin dozu (IU/gün) Başlangıç (ortalama) 49,61 47,25 49,37 Başlangıca göre değişiklik1 4,14 -2,07 -0,28 Plaseboya göre farklılık1. (%97,5 GA) -6,21**(-11,81, -0,61) -4,42 (-10,18, -1,34)

a Ek metformin arka plan uygulanmakta olan hastalar için tam analiz seti alt grup analizi - Glisemik kurtarma tedavisinden önce ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak tamamlayanlar }. Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama*p değeri<0,0001** p değeri <0,025

22

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve linagliptin

Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yürütülen bir çift-kör çalışmada, metformine eklenen empagliflozinin her iki dozu+linagliptin tedavisi, HbAlc değerlerindeistatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşme (başlangıca göre değişiklik: empagliflozin 10mg+linagliptin 5 mg için %-1,08, empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg için %-1,19,linagliptin 5 mg için %-0,7) sağlamıştır. Linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında, her ikiempagliflozin dozu+linagliptin 5 mg, açlık plazma glikozunda ve kan basıncında istatistikselolarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Her iki doz da, vücut ağırlığında kg ve % değişiklikolarak belirtilen, istatistiksel olarak anlamlı, benzer düşmeler göstermiştir. Linagliptin 5 mgile kıyaslandığında, başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve empagliflozin+linagliptin ile tedaviedilen hastaların daha büyük bir oranı <%7 HbAlc hedefine ulaşmıştır. HbAlc düzeyindeklinik olarak anlamlı düşmeler, 52 hafta boyunca devam etmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak günde bir kez empagliflozin uygulamasına karşı günde iki kez empagliflozin uygulaması

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, ekleme tedavisi olarak günde iki kez uygulanan empagliflozine karşı günde bir kez empagliflozinuygulamasının (günlük 10 mg ve 25 mg dozları) etkililiği ve güvenliliği, 16 hafta süreli birçift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 16 hafta süreli tedaviden sonra,plaseboyla karşılaştırıldığında, tüm empagliflozin tedavileri HbA1c düzeylerinde başlangıcagöre anlamlı düşmeler (toplam ortalama %7,8) sağlamıştır. Metformin arka plan tedavisineeklenen empagliflozinin günde bir kez doz rejimine karşı, günde iki kez doz rejimi HbA1cdüzeylerinde karşılaştırılabilir düşmelere yol açmıştır. HbA1c düzeylerindeki tedavi farklılığı,başlangıçtan 16. haftaya kadar; günde iki kez empagliflozin 5mg dozuna karşı günde bir kez10 mg dozu için %-0,02 (%95 GA -0,16, 0,13) ve günde iki kez empagliflozin 12,5 mg dozunakarşı günde bir kez 25 mg dozu için de %-0,11 (%95 GA -0,26, 0,03) olmuştur.

Kardiyovasküler sonuçlar

Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG O.TCOME çalışmasında, tip 2 diyabeti ve belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart tedaviye ek olarakempagliflozin 10 mg ve 25 mg havuzlanmış dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam7.020 hasta tedavi edilmiş (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo:2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c %8,1'dirve hastaların %71,5'i erkektir. Başlangıçta, hastaların %74'ü metformin, %48'i insulin,%43'ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısında (%52,2) eGFR60-90 ml/dk/1,73m²p, %17,8'inde 45-60 ml/dk/1,73m²p, %7,7'sinde 30-45 ml/dk/1,73m² idi.

12. haftada başlangıç düzeyi ile kıyaslandığında HbA1c'de uyarlanmış ortalama (SE) iyileşme placebo grubunda %0,11 (0,02), empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında sırasıyla %0,65(0,02) ve %0,71 (0,02) olarak gözlemlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra glisemik kontrolaraştırılan tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle 94. haftada etkiazalarak, uyarlanmış ortalama (SE) HbA1c değerindeki iyileşme, plasebo grubunda %0,08(0,02); empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında, sırasıyla, %0,5 (0,02) ve %0,55 (0,02) olaraksaptanmıştır.

Empagliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya göre üstünbulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatalolmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

BU

beKardiyovaskülfirt ıölümdâkiı_yaazalmftrofimpagtiflozinştı10>oim@n ive : //empagliflozinıra25ızmgntiçin

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

23

karşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel sağ kalım süresindeki iyileşme ile de doğrulanmıştır (Tablo 9).

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, DPP-4 inhibitörü ile birlikte empagliflozin kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bugrupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

ablo 9: Primer kompozit sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalite.

Plasebo Empagliflozinb N 2.333 4.687 İlk KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme olayına kadar geçensüre N(%) 282 (12,1) 490 (10,5) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95,02 GA) 0,86 (0,74, 0,99) Üstünlük için p değeri 0,0382 KV ölüm N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA) 0,62 (0,49, 0,77) p değeri <0,0001 Fatal olmayan MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA) 0,87 (0,7, 1,09) p değeri 0,2189 Fatal olmayan inme N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA) 1,24 (0,92, 1,67) p değeri 0,1638 Tüm nedenlere bağlı mortalite N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA) 0,68 (0,57, 0,82) p değeri <0,0001 KV olmayan mortalite N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Tehlike oranı, plaseboya karşı (%95 GA) 0,84 (0,6, 1,16)

KV: kardiyovasküler, MI: Miyokard enfarktüsü a tedavi edilmiş set, yani çalışma ilacından en az 1 doz almış olan hastalar b empagliflozin 10 mg ve 25 mg'ın havuzlanmış dozları çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiğinden, anlamlılık için 0.0498'den düşük bir p değerine karşılık gelen bir iki yanlı %95,02 güven aralığı uygulanmıştır.

24

Şekil 1 EMPA-REG OUTCOME çalışmasında ilk kardiyovasküler ölüme kadar geçen zaman Her bir empagliflozin dozuna karşılık plasebo

Hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin, plaseboya kıyaslandığında, hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empagliflozin %2,7; plasebo %4,1; HR0,65, %95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar geçen süre açısından, empagliflozine (%12,7) karşı plasebo (%18,8) için HR, 0,61 (%95 GA 0,53, 0,7)bulunmuştur.

Buna ek olarak, empagliflozin, başlangıçta makro-albuminürisi bulunan hastalarda, plaseboya (%28,8) kıyasla, daha yüksek (HR %1.82, %95 GA 1,4, 2,37) uzun süreli normo-albuminüriveya mikroalbuminüri (% 49.7) ortaya çıkışı göstermiştir.

2 saatlik postprandial glikoz

Metformin veya metformin+sülfonilüre tedavisine eklenen empagliflozin ile yapılan tedavi, 24. haftadaki 2 saatlik postprandial glikoz değerinde (yemek tolerans testi) klinik olarakanlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır (metformine ekleme tedavisi, plasebo: +5,9 mg/dl,empagliflozin 10 mg:-46 mg/dl, empagliflozin 25 mg:-44,6 mg/dl; metformin+sülfonilüreyeekleme tedavisi, plasebo: -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: - 35,7 mg/dl, empagliflozin 25mg: -36,6 mg/dl).

Başlangıç HbAlc düzeyleri >%9 olan hastalar

Başlangıç HbAlc düzeyleri >%9 olan hastaların önceden tanımlanmış analizinde, metformine eklenen empagliflozin 10 mg veya 25 mg, 24. haftada HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarakanlamlı azalmalarla sonuçlanmıştır (başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik,empagliflozin 25 mg için: %-1,49, empagliflozin 10 mg için: % -1,4 ve plasebo için: % -0,44).

25

Vücut ağırlığı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış havuz analizinde, empagliflozin tedavisi (hastaların %68'i arka plan tedavisi olarak metformin almaktaydı) 24. haftada, plasebo ilekarşılaştırıldığında, vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (empagliflozin 10 mg için -2,04kg, empagliflozin 25 mg için -2,26 kg ve plasebo için -0,24 kg) ve bu etki 52 haftaya kadarsürmüştür (empagliflozin 10 mg için -1,96 kg, empagliflozin 25 mg için -2,25 kg ve plaseboiçin -0,16 kg).

Kan basıncı

Tip 2 diyabetli ve yüksek kan basıncına sahip, farklı antidiyabetik ve 2 taneye kadar antihipertansif tedavi almakta olan hastalarda yürütülen, 12 hafta süreli bir çift kör, plasebokontrollü çalışmada, empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Günde birkez empagliflozin tedavisi, HbA1c düzeylerinde ve 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolikkan basıncında (ambulatuvar kan basıncı izlemi ile tayin edilmiştir) istatistiksel olarak anlamlıiyileşmelerle sonuçlanmıştır (Tablo 10). Empagliflozin tedavisi oturma pozisyonundakisistolik ve diyastolik kan basıncında düşme sağlamıştır.

Tablo 10: Tip 2 diyabeti olan ve kan basıncı kontrol edilemeyen hastalarda empagliflozinin 12

hafta süreli, plasebo kontrollü ûr çalışmadaki etkililik sonuçlarıa Plasebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 271 276 276 12. haftada HbAlc (/)1 Başlangıç (ortalama) 7,9 7,87 7,92 Başlangıca göre değişiklik2 0,03 -0,59 -0,62 Plaseboya göre farklılık1 (%95 GA) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) 12. haftada 24 saatlik sistolik kan basıncı3 Başlangıç (ortalama) 131,72 131,34 131,18 Başlangıca göre değişiklik4 0,48 -2,95 -3,68 Plaseboya göre farklılık4 (%95 GA) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,5, -2,83) 12. haftada 24 saatlik diyastolik kan basıncı3 Başlangıç (ortalama) 75,16 75,13 74,64 Başlangıca göre değişiklik5 0,32 -1,04 -1,4 Plaseboya göre farklılık5 (%95 GA) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)

a Tam analiz seti 1 İleri taşınan son gözlem, antidiyabetik kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler 2 Başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaç sayısı için uyarlanmış ortalama 3 İleri taşınan son gözlem, antidiyabetik kurtarma tedavisi aldıktan sonra veya sansürlenen antihipertansif kurtarma tedavisinin değiştirilmesinden sonra 4 Başlangıç sistolik kan basıncı, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaç sayısınagöre uyarlanmış ortalama 5 Başlangıç diyastolik kan basıncı, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaçsayısına göre uyarlanmış ortalama adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

26

*p değeri<0,0001 ** p değeri <0,001GA: Güven aralığı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden belirlenmiş, havuzlanmış analizinde, 24. haftada, plasebo (-0,5 mmHg) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin tedavisi (hastaların %68'i arkaplanda metformin tedavisi almaktadır), sistolik (empagliflozin 10 mg için -3,9 mmHg,empagliflozin 25 mg için -4,3 mmHg) ve diyastolik kan basıncını (empagliflozin 10 mg için -1,8 mmHg, empagliflozin 25 mg için -2 mmHg) düşürmüştür, bu etki 52. haftaya kadarsürmüştür.

Metformin

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, tip 2 diyabette sıkı kan glikozu kontrolünün uzun dönemdeki yararlarını ortaya koymuştur. Fazla kilolu olan ve tek başına diyetle başarısızolduktan sonra metformin ile tedavi edilen kişilerde elde edilen sonuçların analizleri şunlarıgöstermiştir:

• Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma,metformin grubunda 29,8 olay/1.000 hasta yılı iken, tek başına diyet grubunda 43,3olay/1.000 hasta yılı (p=0,0023) ve sülfonilüre ile insülin monoterapisi gruplarınınkombinasyonu ile 40,1 olay/1.000 hasta yılı (p=0,0034),

• Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma:metformin 7,5 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,017

• Genel mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000hasta yılı iken, tek başına diyet ile: 20,6 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,011) ve sülfonilüre ileinsülin monoterapi gruplarının kombinasyonu ile 18,9 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,021),

• Miyokard enfarktüsü açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin 11olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet: 18 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,01).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diyabette pediyatrik popülasyonun tüm alt tiplerinde SYNJARDY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanımile ilgili bilgi için Bölüm 4.2'e bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

SYNJARDY

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarının sonuçları, SYNJARDY (empagliflozin/metformin hidroklorür) 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg, 12.5 mg/850 mg ve12.5 mg/1.000 mg kombine tabletlerin, ayrı ayrı tabletler şeklinde alınan empagliflozin vemetforminin karşılık gelen dozlarda eş zamanlı uygulanması ile biyoeşdeğer olduğunugöstermiştir.

Empagliflozin/metformin 12,5 mg/1.000 mg dozunun tokluk koşullarında uygulanması, açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerinde %9 ve CRmaks Rdeğerinde %28azalma oluşturmuştur. Açlık koşullarıyla karşılaştırıldığında, metformin için, EAA değeri%12 ve Cmaks. değeri %26 azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin ve metformin üzerindekigözlenen etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bununla birlikte, metforminyiyeceklerle birlikte önerildiği için, SYNJARDY de yiyeceklerle birlikte önerilmiştir.

27

İzleyen ifadeler SYNJARDY formülündeki her bir aktif maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Genel özellikler

Empagliflozin

Emilim:

Empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Empagliflozin, oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir, pik plazmakonsantrasyonlarına ulaşma zamanı, dozun verilmesinden sonra, medyan tmaks 1,5 saattir.Sonrasında, hızlı bir dağılım fazı ile plazma konsantrasyonları bifazik tarzda azalır, terminalfaz görece olarak yavaştır. Kararlı durum ortalama plazma EAA ve Cmaks. değerleri, günde birkez empagliflozin 10 mg için sırası ile 1.870 nmol.sa/l ve 259 nmol/l ve günde bir kezempagliflozin 25 mg için 4.740 nmol.sa/l ve 687 nmol/l'dir. Sistemik empagliflozinmaruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durumfarmakokinetik parametreleri zamana göre lineer farmakokinetiği düşündürecek şekildebenzerdir. Sağlıklı gönüllülerle tip 2 diyabeti olan hastalar arasında, empagliflozininfarmakokinetiği açısından, klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Günde iki kez 5 mg ve günde bir kez 10 mg empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde karşılaştırılmıştır. Empagliflozinin 24 saat boyunca genel maruziyeti (EAAss.),günde iki kez 5 mg ve günde bir kez 10 mg empagliflozin uygulamaları arasında benzerdir.Beklendiği gibi, günde iki kez 5 mg uygulama, günde bir kez 10 mg empagliflozinuygulaması ile karşılaştırıldığında, daha düşük bir Cmaks. ve daha yüksek bir çukur plazmaempagliflozin konsantrasyonu (C.min) ile sonuçlanmıştır.

Empagliflozin 25 mg'ın yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra verilmesi maruziyette hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır: Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAAyaklaşık %16 ve Cmaks. yaklaşık %37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozinfarmakokinetiğine gözlenen etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empagliflozinyiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir. SYNJARDY (empagliflozin/metformin)kombine tabletler de yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekle birlikte verildiğindebenzer sonuçlar elde edilmiştir.

.Dağılım:

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, dağılımın görünür kararlı durum hacmi 73,8 l olarak tahmin edilmiştir. Oral [¹⁴C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülereuygulanmasından sonra, eritrosit partitisyonu yaklaşık %37 ve plazma proteinlerine bağlanmaoranı %86 olmuştur.

Biyotransformasyon:

İnsan plazmasında empagliflozinin, ilaçla ilişkili toplam materyalin en az %10'u şeklinde tanımlanan herhangi bir majör metaboliti tespit edilmemiştir ve en fazla bulunan metabolitler,üç glukuronid konjügatıdır (2-, 3- ve 6-O-glukuronid).

İn vitro

çalışmalar, insanlardaempagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferazlar olanUGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmüştür.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, empagliflozinin görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12,4 saat ve görünür oral klerensin 10,6 l/sa olduğu tahmin
Bubeedümişlirı.EBmpflgliflozinicuoFataklâEfiE&ioLşiBiıkişileE-ftrasküvânrfizidüâlfedeğişkeBlikleEçı zsırasioile

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

28

%39,1 ve %35,8'dir. Günde bir doz uygulama ile, empagliflozinin kararlı durum plazma konsantrasyonuna 5. dozda ulaşılır. Yarılanma ömrü ile tutarlı şekilde, kararlı durumdaplazma EAA açısından %22'e kadar birikim görülür. Oral [¹⁴C]-empagliflozin çözeltisininsağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık %96'sıfeçesle (%41) veya idrarla (%54) elimine edilir. Feçese geçen ilaçla ilgili radyoaktiviteninbüyük kısmı ve idrara geçen ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş anailaçtır.

Özel popülasyonlarRenal bozukluk

Hafif, orta veya şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30-<90 ml/dk) ve böbrek yetmezliği/son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, böbrek fonksiyonlarınormal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri, sırası ile,yaklaşık olarak %18, %20, %66 ve %48 artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri,böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta derecede renalbozukluğu olan hastalarla, böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalardabenzerdir. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olangönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda kabaca %20oranında daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, empagliflozinin görünür oralklerensinin, düşen kreatinin klerensi ile birlikte düştüğünü ve bunun sonucu olarak ilaçmaruziyetinin arttığını göstermiştir.

Hepatik bozukluk

Child-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAAdeğerleri, sırası ile, yaklaşık %23, %47 ve %75 ve CmaksR değerleri, sırası ile, yaklaşık %4,%23 ve %48 oranında artmıştır.

Vücut kitle indeksi

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu analizde, vücut kitleindeksi 25 kg/m² olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, vücut kitle indeksleri 30, 35 ve 45kg/m² olan gönüllülerde, EAA sırası ile %5,82, %10,4 ve %17,3 oranında daha düşük tahminedilmiştir.

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empagliflozin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde EAA, vücut kitle indeksi 25 kg/m² olan Asyalılarda, vücut kitle indeksi 25 kg/m² olan Asyalı olmayanlara göre, %13,5 oranında daha yüksektahmin edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

29

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik bir Faz I çalışması empagliflozinin (5mg, 10mg ve 25mg) Tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklar ve adolesanlardaki (>10-<18 yaş) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğiniincelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerdebulunan yanıtlarla tutarlıdır.

Metformin

Emilim:

Metforminin oral doz uygulamasından sonra, tmaksR değerine 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık%50-60'tır. Oral bir dozdan sonra, feçeste elde edilen absorbe edilmemiş fraksiyonun oranı%20-30'dur. Oral uygulama sonrasında metforminin absorbsiyonu tam değildir vedoyurulabilir. Metformin absorbsiyonunun farmakokinetiğinin non-lineer olduğu varsayılır.Önerilen metformin dozlarında ve dozlama programında, kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 mikrogram/ml'den düşüktür.Kontrollü klinik çalışmalarda, metforminin maksimum plazma düzeyleri (Cmaks), maksimumdozlarda bile, 5 mikrogram/ml'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin absorbsiyonunun miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg metformin HCl uygulanmasından sonra, %40 oranında daha düşük pik plazmakonsantrasyonu, EAA'da %25 azalma ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen zamanda35 dakikalık bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir oranlardadır. Metformin eritrositlere partisyon gösterir. Kan piki plazma pikinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda oluşur.Büyük olasılıkla eritrositler ikincil bir dağılım kompartmanını temsil eder. Ortalama dağılımhacmi (Vd) 63-276 l arasındadır.

Biyotransformasyon

Metformin değişmeden idrarla atılır. İnsanlarda metaboliti tanımlanmamıştır.

Eliminasyon

Metforminin renal klerensi >400 ml/dk'dır, metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takiben, görünür terminal eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğu zaman, renal klerens kreatinin oranında azalır ve dolayısı ile eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve bu da metforminin plazma düzeylerinde artışa yol açar.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Empagliflozin doğrusal farmakokinetik profil gösterir. Metformin doğrusal olmayan farmakokinetik profil gösterir.

Özel popülasyonlar

Pediyatrik popülasyon

Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg tek dozundan sonra, pediyatrik hastalarda, erişkin sağlıklı gönüllülerde gözlenen farmakokinetik profilin benzeri görülmüştür.

30

Çoklu doz çalışması: Pediyatrik hastalarda 7 gün süre ile, günde iki kez 500 mg tekrarlı doz uygulanmasından sonra, diyabetik erişkinlerde 14 gün süre ile günde iki kez 500 mg tekrarlıdoz uygulaması ile karşılaştırıldığında, pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemikmaruziyet (EAAc-t), sırası ile, yaklaşık olarak %33 ve %40 oranında düşmüştür. Doz, bireyselglisemik kontrole göre ayarlandığından bu durumun klinik önemi sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Empagliflozin ve metformin

Genel toksisite çalışmaları, empagliflozin ve metformin kombinasyonu ile sıçanlarda, 13 haftaya kadar süreyle yapılmış ve tek başına empagliflozin ve metformin için belirlenmişolanlara ek hiçbir hedef organ saptanmamıştır. Kombinasyon tedavisi ile, renal fizyoloji,elektrolit dengesi ve asit/baz durumu gibi bazı cevaplar artmıştır. Ancak, sadece hipokloremi,empagliflozin ve metforminin önerilen maksimum dozlarıyla oluşan klinik EAAmaruziyetinin, sırasıyla, yaklaşık 9 ve 3 katı maruziyette, advers olarak kabul edilmiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişim çalışması, birlikte kullanılan empagliflozin ve metformine bağlanabilecek herhangi bir teratojenik etkiyi göstermemiştir. Bu çalışmadakimaruziyet düzeyleri, empagliflozinin en yüksek dozu için geçerli klinik EAA maruziyetininyaklaşık 14 katı ve metforminin 2000 mg dozu için geçerli klinik EAA maruziyetinin 4katıdır.

Empagliflozin

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanlara özel bir tehlikeyi göstermemiştir.

Kemirgenlerde ve köpeklerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empagliflozinin klinik dozunun 10 katı ve daha üstündeki dozlarda toksisite belirtileri gözlenmiştir.Toksisitenin büyük kısmı, idrarla glikoz kaybı ve elektrolit dengesizlikleriyle ilişkili sekonderfarmakoloji ile tutarlıdır ve şunları da içerir: vücut ağırlığında ve vücut yağında azalma,yiyecek tüketiminin artması, diyare, dehidratasyon, serum glikozunda düşme, proteinmetabolizması ve glikoneojenezin arttığını gösteren diğer serum parametrelerinde artışlar,poliüri ve glikozüri gibi idrarla ilgili değişikler, böbrekler ile bazı yumuşak ve vaskülerdokuların mineralizasyonu dahil mikroskopik değişiklikler. Bazı türlerde böbreklerdegözlenen abartılı farmakolojik etkilerin mikroskobik kanıtları arasında tübüler dilatasyon vetübüler ve pelvik mineralizasyon bulunur ve empagliflozinin klinik EAA maruziyetininyaklaşık 4 katı maruziyet düzeylerinde ve 25 mg dozla ortaya çıkmıştır.

Empagliflozin genotoksik değildir.

2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında empagliflozin, dişi sıçanlarda, en yüksek doz olan 700 mg/kg/gün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Bu doz, empagliflozininmaksimum klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 72 katına karşılık gelmektedir. Erkeksıçanlarda, en yüksek dozda, mezenterik lenf düğümlerinin selim vasküler proliferatiflezyonları (hemanjiyomlar) gözlenmiştir. Ancak empagliflozinin maksimum klinikmaruziyetinin yaklaşık 26 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozlarında böyle bir etkigözlenmemiştir. Testislerdeki interstisyel hücre tümörleri, sıçanlarda, 300 mg/kg/gün ve dahaüstündeki dozlarda daha yüksek insidanslarda gözlenmiştir, ancak, empagliflozininmaksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 18 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozlarında

31

görülmemiştir. Her iki tümör tipi de sıçanlarda yaygındır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez.

Dişi farelerde, empagliflozin, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık gelen 1.000 mg/kg/gün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Empagliflozin, erkekfarelerde 1.000 mg/kg/gün dozda renal tümörleri indüklemiştir, ancak empagliflozininmaksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda buetki gözlenmemiştir. Bu tümörlerin oluşum mekanizması, erkek farede renal patolojiye bağlıdoğal predispozisyonuna ve metabolik yolağa bağlıdır ve insanlardaki durumu yansıtmaz.Erkek fare renal tümörlerinin insanlarla ilişkili olmadığı düşünülmüştür.

İnsanlarda terapötik dozlardan sonra meydana gelen maruziyet miktarına uygun maruziyetlerde, empagliflozinin fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde advers biretki ortaya çıkmamıştır. Organojenezis sırasında uygulanan empagliflozin teratojenik değildi.Empagliflozin sıçanlarda, sadece maternal toksik dozlarda, kaburga kemiklerinde eğriliğe vetavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

Sıçanlarda, prenatal ve postnatal toksisite çalışmalarında, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katına karşılık gelen maternal maruziyetlerde, yavruların kiloalmasında azalma gözlenmiştir. Empagliflozinin maksimum klinik maruziyetine eşdeğer olansistemik maruziyetlerde böyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bellideğildir.

Genç sıçanlarda yürütülen bir toksisite çalışmasında, empagliflozin doğumdan sonraki 21. günden 90. güne kadar uygulandığında, advers olmayan, minimal-hafif renal tübüler ve pelvikdilatasyon, sadece 100 mg/kg/gün dozda (maksimum klinik doz olan 25 mg'ın yaklaşık 11katı) görülmüştür. Bu bulgular, 13 haftalık ilaç uygulanmayan kendine gelme periyodundansonra yok olmuştur.

Metformin

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi çalışmalarında elde edilen preklinik veriler, insanlara özelbir tehlikeyi göstermemiştir. Wistar Hannover sıçanlarına verilen, 500 mg/kg/gün dozseviyelerinde (bu doz metforminin insanlar için önerilen maksimum metformin dozunun 7katına tekabül eder) metformin ile, iskelet malformasyonlarının sayısında artışla ortaya çıkanteratojenite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mısır nişastasıKopovidon (k-değeri 28)

Kolloidal anhidr silika Magnezyum stearat

Film kaplama

HipromellozMakrogol 400

Bu beTit&nyum dioksit- (E17W^nuuy^arıncaelektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinaen Kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy adresinaen Kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

32

Talk

Demir oksit sarı (E172)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren, karton kutu içinde PVC/ PVDC/alüminyum perfore birim doz blisterleri ile piyasaya verilir.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel: (0 212) 329 1100Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2018/716

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.12.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

:

33