Vizamyl 150 Mbq/ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

T

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplanma şüpheli advers reaksiyonlan TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir Bakınız Bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

STERİL

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VIZAMYL™ 150 MBq/ml I.V. Enjeksiyonluk Çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Referans tarih ve zamanda 150 MBq/ml [¹⁸F] Flutemetamol,

Her flakon için aktivite 150 MBq ila 1500 MBq arasında olabilir.

Fluor ( F), 634 keV'lik bir pozitron radyasyonu yayarak, 511 keV'lik bir fotonik anihilasyon radyasyonu ile, stabil oksijene (¹⁸0) dönüşür. Yanlanma ömrü yaklaşık 110 dakikadır.

Yardımcı Maddeler:

Enjeksiyonluk çözeltinin her mFsinde:

55.2 mg etanol ve 4,1 mg sodyum bulunur.

Yardımcı maddeler için 6.1/e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksizden hafif sarıya kadar renkte çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bu ilaç, sadece tanı amaçlıdır.

VIZAMYL, Alzheimer Hastalığı (AD) ve diğer kognitif bozukluk nedenleri açısından araştırılan, kognitif bozukluğu olan erişkin hastalarda, beyindeki p amiloid nöritik plak yoğunluğunun PozitronEmisyon Tomografisi (PET) ile görüntülenmesinde endike olan bir radyofarmasötik ilaçtır.VIZAMYL klinik bir değerlendirme ile birlikte kullanılmalıdır.

Negatif bir görüntü, seyrek plakları veya hiç plak olmadığım gösterir. Bu durumda AD tanısı söz konusu değildir. Pozitif bir taramanın yorumlanması ile ilgili kısıtlar için Bkz. Bölüm 4.4.ve 5. i.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

18

[ F] Flutemetamol ile PET görüntülemesi, nörodejeneratif hastalıkların kliniğinde deneyim sahibi doktorlar tarafından talep edilmelidir.

1

VIZAMYL ile elde edilen görüntüler, sadece [¹⁸F] Flutemetamol ile PET görüntülerinin yorumlanması konusunda eğitim almış okuyucular tarafından yorumlan malı dır. PETgörüntülemede, gri maddenin lokasyonu ve gri/beyaz madde sınırı ile ilgili belirsizlik olanvakalarda, birleştirilmiş bir PET-CT veya PET-MR görüntüleme sağlamak üzere, hastanın yakınzamanda yapılmış bir Bilgisayarlı Tomografi (CT) veya Manyetik Rezonans (MR)görüntülemesinin de eşzamanlı kaydedilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4,4* VIZAMYL görüntülerininyorumlanması).

Pozolo ji, uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Erişkin bir hasta için önerilen aktivite, intravenöz olarak uygulanan 185 MBq [¹⁸F] flutemetamoldür (yaklaşık 40 saniye içinde bolus şeklinde verilir). Enjeksiyon hacmi 1 mİ'den düşük ve 10 mİ'denyüksek olmamalıdır.

Uygulama şekli:

VIZAMYL intravenöz kullanım içindir.

[ F] Flutemetamol aktivitesi, kullanımdan hemen önce, bir doz kalibratörü ile ölçülmelidir. VIZAMYL'in kısa bir intravenöz kateter (yaklaşık 12.5 cm veya daha kısa) aracılığı ileuygulanması, aktif maddenin kateter tarafından adsorbsiyonunu olasılığım en aza indirecektir.

VIZAMYL çoklu doz şeklinde kullanım içindir. Seyreltme işlemi yapılmamalıdır.

Doz, yaklaşık 40 sn içinde intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. Eğer bir intravenöz hat kullanılıyorsa, enjeksiyonu takiben 5-15 mi steril sodyum klorür 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonlukçözelti ile intravenöz yıkama yapılmalıdır. Böylece dozun tamamının alınması sağlanabilir.

[¹⁸F] Flutemetamol enjeksiyonu, lokal ekstravazasyona bağlı irradyasyondan ve ayrıca görüntülemedeki artefaktlardan kaçınmak için mutlaka intravenöz yapılmalıdır.

Görüntünün yakalanması

VIZAMYL görüntüleri, enjeksiyonun yapılmasından 90 dakika sonra başlayarak, uygun veri düzeltmeleri ile birlikte, 3D modunda bir PET tarayıcı kullanılarak elde edilmelidir. Hastaya, beyni(serebellum dahil) tek bir görüş alanı içinde kalacak şekilde, supin pozisyonu verilir. Hastanın başı,anterior kommisur-posterior kommisur (ACPC) düzlemi, PET tarayıcısının bore ekseni ile dik açıoluşturacak şekilde yana yatırılmalı, hastanın başı uygun bir destekle desteklenmelidir. Başhareketleri bir bant veya esnek bir saç bağı ile azaltılabilir.

2-4 mm kesit kalınlığı ve piksel boyutu yaklaşık 2 mm olan 128x128 aksiyal matris boyutunda tekrarlayan veya filtrelenmiş geri yansıtma rekonstrüksiyonu önerilir. Full width half-maximum(FWHM) değeri 5 mm'den fazla olmayan bir düzenleyici filtre ile birlikte uygulanabilirse, Filtreiçin FWHM, rekonstrükte edilmiş görüntünün keskinliğini korumak üzere, sinyal/gürültü oranınıoptimize edecek şekilde seçilmelidir. Görüntüleme süresi tipik olarak 20 dakikadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Normal ve özel popülasyonlarda, kapsamlı doz aralığı ve uyarlama çalışmaları bu ilaçla yapılmamıştır. [^!8F] Flutemetamol'ün farmakokinetiği, renal ve hepatik yetmezliği olan hastalardabelirlenmemiştir.

2Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

VIZAMYL, belirgin böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Bu hastalarda radyasyon maruziyeti artabileceği için uygulanacak aktivite dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

VIZAMYL çocuklarda ve adolesanlarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş nedeniyle bir doz ayarlanması önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipersensitivite veva anaflaktik reaksiyon potansiyeli

Eğer hipersensitivite veya anaflaktik reaksiyonlar ortaya çıkarsa, ilacın uygulanmasına derhal son verilmeli ve eğer gerekli ise intravenöz tedavi başlatılmalıdır. Acil bir durum olması halinde derhalönlem alabilmek için, gerekli ilaçlar ve endotrakeal tüp ve ventilatör gibi gereçler el altında hazırolmalıdır.

Bireysel varar/risk değerlendirilmesi

Her bir hasta için radyasyon maruziyeti, elde edilecek yararla gerekçelendirilmelidir. Uygulanan aktivite, her vakada, gerek duyulan tamsa! bilgiye ulaşmayı sağlayacak en düşük dozda olmalıdır.

Renal/hepatik yetmezlik

Bu hastalarda radyasyon maruziyeti artabileceği için, dikkatli bir yarar risk oranı değerlendirilmesi yapılmalıdır. Flutemetamol (¹⁸F) asıl olarak hepatobiliyer sistemden atılır ve hepatik yetmezliğiolan hastalarda radyasyon maruziyetinin artma riski vardır (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popüiasyondaki kullanım için Bkz. 4.2. ve 5.1.

VIZAMYL görüntülerinin yorumlanması

VİZAMYL görüntüleri, sadece, flutemetamol (¹⁸F) ile uygulanan PET görüntülerinin yorumlanması konusunda eğitim almış okuyucular tarafından yorumlanmalıdır. Negatif bir görüntü, kortikal J3amiloid nöritik plak yoğunluğunun hiç olmaması ya da çok az olması anlamına gelir. Pozitif birgörüntü, orta ila sık yoğunluğu gösterir. Hatalı pozitif ve hatalı negatif yorumlar da dahil, beyin pamiloid plak yoğunluğunun tahmininde görüntü yorumlama hataları gözlenmiştir.

PET görüntüleri, Sokoloff, Rainbow veya Spectrum renk skalaları kullanılarak okunmalıdır. Okuyucu, kortikal gri madde sinyal yoğunluğunu, beyaz maddenin maksimum sinyal yoğunluğu ilekarşılaştırmalıdır. Görüntüler sistematik bir şekilde, pons (p) düzeyinden başlayıp, aşağıda belirtilenbölgeler boyunca yukarı doğru görüntülenmelidir (Şekil 1):

- Frontal loblar ve anterior singulat

(f, ac,

aksiyal inceleme)

- Posterior singulat ve praecuneus

(pc,

sagittal inceleme)

- İnsula dahil temporopariyatal yüzler

(in,tp-in,

koronal inceleme)

- Lateral temporal loblar

(İt,3

- Striatal bölge (s, aksiyal inceleme)

Görüntülerin yorumlanması, kortikal gri maddedeki aktivitenin, komşu kortikal beyaz maddedeki aktivite ile karşılaştırılmasıyla, görsel olarak yapılır.

- Eğer, kortikal bölgelerdeki radyoaktif madde (tracer) sinyali düşükse (yani, komşu beyazmadde ile karşılaştırıldığında, beyaz maddeye göre sinyal yoğunluğu belirgin olarak dahadüşük ve serebellumdaki gri maddeden zengin alanlardaki yoğunlukla benzer bir yoğunluğasahipse), o bölge negatif (normal) bir pateme sahip olarak kabul edilir. Sinyal, görüntüleringri madde bölgelerinde tamamen yok olmayacaktır çünkü, PET kısmi hacim rezolüsyonetkilerine bağlı olarak komşu bölgelerdeki beyaz madde bağlanması gri madde içinesızacaktır.

- Eğer, kortikal bölgelerdeki sinyal yüksekse (yani, komşu beyaz maddedeki sinyal yoğunluğuile aynı veya daha yüksek bir yoğunluğa sahipse ve serebellumdaki gri maddeden zenginbölgelere göre daha fazla yoğunluktaysa) o bölge pozitif (anormal) olarak kabul edilir.

- Eğer bu bölgelerden herhangi biri net olarak pozitif ise (anormal), görüntü pozitif (anormal)olarak sınıflandırılmalıdır. Aksi takdirde negatif (normal) olarak sınıflandırılır.

Atrofi, beynin pek çok alanında bulunabilir ve bu durum görüntünün yorumlanmasını güçleştirebilir. Çünkü gri maddenin kaybı, radyoaktif madde ahmmı azaltacak ve pozitif birgörüntünün anlaşılması zorlaşacaktır. Mümkün olduğunda, özellikle de atrofıden şüphe edildiğidurumlarda, VIZAMYL görüntülerinin yorumlanmasına yardımcı olarak MR ve CT görüntülerininincelenmesi kuvvetle önerilir.

Şekil 1

Negatif flutemetamol (^İSF) PET taraması (sol) ve pozitif tarama (sağ) örnekleri gösteren VIZAMYL vakaları. Aksiyal görüntü (ilk sıra), sagittal görüntü (ikinci sıra) ve koronal görüntü (üçüncü sıra)sunulmuştur.

4

Şekil 1. Negatif ve pozitif (sırası ile sol ve sağ) flutemetamol ( F) görüntülerin aksiyal (a), sagittal (b) ve koronal (c) görüntüleri. Negatif görüntüler, sulkal/giral beyaz madde patemi gösterir.Sağdaki pozitif görüntülerde sulkal ve giral patem yırdedilmemektedir. Negatif görüntülerlekarşılaştırıldığında, pozitif görüntülerde gri madde bölgelerindeki yoğunluğun daha yüksekolduğuna (maksimumun >%60'ı) ve yoğunluğun lateral yüzlerde keskin tanımlı konveks bir kenaroluşturduğuna dikkat ediniz. Negatif görüntüler dokunun periferine doğru azalan bir yoğunlukgösterir.

5

Sağdaki pozitif görüntülerde, medial bölgelerde de gri maddedeki yoğunluğunun yüksek düzeylerde olduğuna dikkat ediniz.

Önemli: Gri madde

-fpcIttpins-pcc

corpuscallosum.

Kullanımdaki kısıtlar

Nöritik plak depolanması asemptomatik yaşlı hastalarda ve bazı nörodejeneratif demanslarda da (Alzheimer hastalığı ve aynı zamanda Lewy cisimcikli demans ve Parkinson hastalığına bağlıdemans) bulunabileceğinden, pozitif bir görüntü tek başına AD veya diğer kognitif bozukluk tanısıkoyulmasına yetmez.

Hafif kognitif bozukluğu olan hastalardaki kullanım kısıtları için Bkz. Bölüm 5.1.

1 o

[ F] Flutemetamolün AD gelişmesi veya tedaviye cevabı izlemedeki etkililiği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Bazı görüntülerin yorumlanması, görüntü kirliliği, kortikal hatta incelme ile birlikte atrofı veya görüntünün bulanık olması nedeniyle zor olabilir ve yorumlama hataları ortaya çıkabilir. PETgörüntülemede gri maddenin lokalizasyonu ve gri/beyaz madde sınırı ile ilgili belirsizlik olan vebirlikte kaydedilmiş yakın tarihli CT veya MR görüntülerinin bulunduğu vakalarda, yorumlayankişi, PET radyoaktivitesi ve gri madde anatomisi arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için,mutlaka PET-CT veya PET-MR görüntülemeyi birlikte incelemelidir.

Prosedür sonrası

Enjeksiyonu takiben ilk 24 saatte infantlar ve gebe kadınlarla yakın temas önlenmelidir.

Spesifik uyarılar

Bu ilaç, etanol (alkol) (%7 hacim) içerir (yani, doz başına 552 mg'a (yaklaşık 0.7 mİ kadar)). Bu miktar, alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Gebe veya emziren kadınlarda ve karaciğerhastalığı olanlar ya da epilepsi hastaları gibi yüksek risk gruplarında dikkate alınmalıdır.

Bu ilaç, bir dozunda 1.8 nunole kadar (41 mg) sodyum içerir. Bu miktar, kontrollü sodyum diyetinde olanlar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Çevresel tehlikeler için önlemler hakkında Bkz. Bölüm 6.6.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanılan ilaçların VIZAMYL görüntü sonuçlarını değiştirip değiştirmediği ve eğer değiştiriyorsa bunun büyüklüğünü tespit etmek için hastalarda farmakodinamik ilaç - ilaç etkileşimçalışmaları yürütülmemiştir.

Hiçbir

in vivo

etkileşim çalışması yapılmamıştır.

İn vitro

bağlama çalışmaları, AD hastalan tarafından yaygın olarak kullanılan diğer ilaçların varlığının, flutemetamoi (¹⁸F)'in p amiloid plaklara bağlanmasını etkilemediğini göstermiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: X

6Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Boğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına radyofarmasötik verilmesi planlandığında, örneğin bir gebelik testi yapılarak, hastanın gebe olup olmadığının tespit edilmesi önemlidir. Menstrüasyonugecikmiş tüm kadınlar, aksi kanıtlanmadıkça, gebe olarak kabul edilmelidir. Eğer potansiyel gebelikile ilgili bir şüphe varsa (gecikmiş veya düzensiz menstrüasyon vb.) hastaya iyonize radyasyoniçermeyen alternatif yöntemler (eğer varsa) teklif edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Flutemetamol (¹⁸F)'in üreme üzerindeki etkilerini araştırmak üzere herhangi bir hayvan çalışması yürütülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda yürütülen radyonüklidik prosedürler, fetusun da radyasyon dozu almasına yol açar. Bu nedenle, gebe kadınlarda sadece mutlak gerekli olan incelemeler, olası yarar, anne ve fetusüzerinde oluşacak riskin çok üstünde olursa yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flutemetamol (^I8F)'iıı emziren annelerde süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren bir anneye radyofarmasötikler verilmeden önce, incelemenin emzirme döneminin sonuna kadargeciktirilmesi olasılığı düşünülmeli ve aktivitenin anne sütüne geçebileceği akılda tutularak enuygun radyofarmasötik seçilmelidir. Eğer uygulama şartsa, emzirmeye 24 saat ara verilmeli ve budönemdeki süt sağılarak atılmalıdır.

Enjeksiyondan sonraki ilk 24 saat boyunca infantla yakın temastan kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Fertilite ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VIZAMYL'in araç ve makine kullanımı üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

Bununla birlikte, VIZAMYL geçici bir sersemliğe ve baş dönmesine yol açabilir. Bu nedenle, VIZAMYL uygulanmasını takiben, bu etkiler tamamen ortadan kalkıncaya kadar, hastaların arabave kompleks makineleri kullanmaması veya potansiyel olarak tehlikeli olabilecek aktivitelerdebulunmaması konusunda uyarılması gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

VIZAMYL'in genel güvenlilik profili, 831 gönüllüye uygulanması ile elde edilen verilere dayanmaktadır.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers reaksiyonlar her sıklık grubundaazalan ciddiyete doğru sıralanmıştır.

7

Tablo 2 Advers reaksiyonların	işteşi
Sistem organ sınıflaması	Yaygın	Yaygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Anaflaktoid reaksiyon
Psikiyatrik hastalıkları		Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları		Sersemleme Baş ağrısı Hipoestezi Hipotoni Disguzi Tremor
Göz hastalıkları		Gözlerde şişme
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo
Kardiyak hastalıkları		Palpitasyon
Vasküler hastalıkları	Flushing	Solukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları		Dispne Hiperventilasyon Boğazda irritasyon
Gastrointestinal hastalıkları		Bulantı Kusma Dispepsi Abdominal rahatsızlık Oral rahatsızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Fasiyal hipoestezi PruritDöküntüCiltte gerilmesiYüzde şişme
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Sırt ağrısı Kaslarda sertlikKas iskelet ağrıları
Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları		Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Göğüste rahatsızlık hissi Sıcaklama Asteni Kırıklık Anormal hissetme Soğuk hissetmeİnfüzyon bölgesinde ağrıÖdemAteş
Araştırmalar	Kan basıncında yükselme	Kan glikozunda düşme Kan laktat dehidrojenazmdayükselme Nötrofıl sayısında yükselme Solunum hızında artma

İyonize radyasyona maruziyet kanser indüksiyonu ve herediter bozuklukların gelişme potansiyeli ile ilişkilidir. Önerilen maksimum aktivite olan 185 MBq flutemetamol (¹⁸F) enjekte edildiğinde etkilidoz, yaklaşık 5.9 mSv'dir. Bu advers olayların ortaya çıkma olasılığının düşük olması beklenir.

8

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Aşağıda verilen şu advers reaksiyonlar, VIZAMYL'e veya ölüm 6.1'de verilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ortaya çıkan hipersensitivitenin belirti ve bulguları olabilir:Gözde/yüzde şişme, solukluk, dispne, boğazda iritasyon, kusma, döküntü, prurit, ciltte gerilme,göğüste sıkışma hissi (Bkz.Bölüm 4.4)).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: O 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Boz aşımı ve tedavisi

Bir dozdaki flutemetamol (^I8F) miktarı düşük olduğundan, doz aşımının farmakolojik etkilere yol açması beklenmez. Radyasyonun aşırı dozu alınırsa, hastaya absorbe olan dozun mümkünolduğunca azaltılması, radyonüklidin vücuttan sık idrar çıkışı ve defekasyonun artırılması yoluylayapılmalıdır. Uygulanan etkili dozun hesaplanması da yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

ATC kodu: V09AX04

Diagnostik radyofarmasötikler, santral sinir sistemi

Etki mekanizması

Flutemetamol (18F), beyindeki p amiloid nöritik plaklara bağlanır.

İn vitro

olarak, flutemetamol (¹⁸F) beyindeki p-amiloid nöritik plaklara bağlanırken, nörofıbriler liflere bağlanması ihmal edilebilir düzeylerdedir. Veriler, flutemetamol (¹⁸F)'in, birikmiş ve diffiizamiloid p artıklarını ve nöritik plakları işaretleyebildiğini düşündürür. Flutemetamol (¹⁸F)'inAbeta'nm çözünebilir formlarına bağlandığına dair bir kanıt yoktur.

İn vivoİn vivo

koşullarda, flutemetamol (^!8F), sık olduğu takdirde, p-amiloid diffüzplakları saptayabilir. Flutemetamol (^!8F)'in diğer p-amiloid yapılara veya diğer beyin yapılarınaveya reseptörlere m vivo olarak bağlanıp bağlanmadığı henüz bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkileri

Flutemetamol (¹⁸F)'in VIZAMYL'de bulunan düşük konsantrasyonlarında tespit edilebilir bir farmakodinamik etkisi yoktur.

Flutemetamol (¹⁸F)'in beyne alımı ve dağılımı, farmakodinamiğini değerlendirmeyi amaçlayan özel bir çalışmada incelenmemiştir. Birbirine benzeyen 2 çalışmada (biri biyodağılım ve biri Faz IIklinik çalışması), PET görüntülerde beynin en fazla incelenmiş alanlarındaki ortalama kantitatifalım değerleri, preklinik AD'li ve sağlıklı gönüllüler arasında farklı bulunmuştur.

9

Klinik etkililik

Yaşamlarının sonunda olan 68 gönüllüde yapılan birpivotal çalışma, flutemetamol (¹⁸F)'in kortikal nöritik plak yoğunluğunu tespit etmedeki tanısal performansını değerlendirmeyi amaçlamıştır. PETsonuçlan, hastanın otopsisinde önceden tanımlanmış olan 8 beyin bölgesinin kesitlerinde ölçülennöritik plak yoğunluğu ile karşılaştırmıştır. CERAD (Consortium to Establish a Registry forAİzheimer's Disease - Alzheimer Hastalığı Kayıt Oluşturma Konsorsiyumu) bölgeleri histopatolojialanlarına dahil edilmiş fakat bu bölgelerle sınırlandırılmamışım Hastaların kognitif durumları tayinedilmemiştir. 68 hastada, körlenmiş görsel hasta seviyesindeki PET, körlenmiş 5 okuyucutarafından yorumlanmış, çoğunluk okuma sensitivitesi %86 (%95 GA; %72-%95) ve spesifisitesi%92 (%95 GA; %74-%99) olmuştur.

Flutemetamol ( F)'in p-amiloid birikimini tahmin etmedeki sensitivite ve spesifisitesi daha sonra ek bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmada, elektronik olarak eğitim almış 5 körlenmiş farklıokuyucu, pivotal çalışmada sonrasında otopsi yapılan aynı 68 hastadan elde edilmiş görüntüleriyorumlamıştır. Pivotal çalışmadan elde edilmiş histopatoloji kullanılmıştır. Çoğunluk okumasensitivitesi ve spesifisitesi sırası ile; %93 (%95 GA; %81-%99) ve %84 (%95 GA; %64-%96)olmuştur.

Pivotal çalışmanın hasta popülasyonunu arttıran otopsi yapılmış 38 hasta (yani toplam 106) içeren yeniden okuma çalışmasında, primer analizde orta sıklıktaki p amiloid nöritik plak yoğunluğu,çoğunluk okumasına dayanarak saptanmıştır (yani elektronik eğitimden sonra 5 okuyucunun 3'ütarafından ulaşılan görüntü yorumu) ve sensitivite ve spesifisitesi sırası ile %91 (%95 GA; %82-%96) ve %90 (%95 GA; %74-%98) olmuştur. Orijinal olarak CERAD tarafından önerilmişbulunan, 3 neokortikal bölgedeki maksimum nöritik plak tutulumuna dayanan gerçeklik standardıkullanılan bir sekonder analizde, sensitivite %92 (%95 GA; %83-%97) ve spesifıte %88 (%95 GA;%71-%97) olmuştur.

Longitudinal bir çalışmada, klinik olarak amnestik hafif kognitif bozukluk tanısı (aMCI) almış 232 hastaya, başlangıçta flutemetamol (^I8F) PET görüntülemesi yapılmış ve hastalar 36 ay süreyleflutemetamol (^I8F) görüntüleme ile tanısal durumdaki değişiklik arasındaki ilişkinindeğerlendirilmesi amacıyla takip edilmiştir. 232 hastadan 98'inin (%42) görüntüsü anormaldir(pozitif). Dahil edilen 232 hastadan 224'ü görüntüleme sonrasında bağımsız bir komite tarafındanen az bir kez değerlendirilmiş ve analize dahil edilmiştir. 36 ay süreli takip döneminde, 81 (%35)hastada klinik AD ortaya çıkmıştır. Görüntülemesi pozitif olan ve en az bir komite değerlendirmesiyapılmış 97 aMCI hastasının 52'si (%54) 36 aydan sonra klinik olarak AD'ye dönüşmüş olaraksınıflandırılmış, buna karşılık görüntülemesi negatif ve en az bir komite değerlendirmesi olan 127hastada bu sayı 29 (%23) olmuştur. 36 ayda, aMCI'dan AD'ye dönüşen 81 hastada, flutemetamol(¹⁸F) görüntülemenin bu dönüşümü belirlemedeki sensitivitesi %64'tür (%95 GA; %54-%75).Dönüşmeyen 143 hastadaki spesifisitesi %69'dur (%95 GA; %60-%76). Çoğunluk okumasınadayanarak pozitif ve negatif olasılık oranları sırası ile 2.04 ve 0.52'dir. Bu çalışmanın tasarımı, MCIdurumundan klinik AD durumuna dönüşüm riskini tahmine izin vermez.

Pedivatrik nonülasvon

Bu ilacın kullanımının planlandığı hastalık veya durum sadece erişkinlerde ortaya çıkar. Bu nedenle EMA, pediyatrik grubun tüm alt grupları için flutemetamol (^l8F) ile yapılan çalışma sonuçlarınınverilmesine zorunluluğunu kaldırmıştır, (Bkz. Bölüm 4.2).

102. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dağılım:

i 8

Flutemetamol ( F) enjeksiyondan sonra birkaç dakika içinde vücut içinde dağılır. 20 dakika sonra aktif madde flutemetamol (^I8F)'in yaklaşık %20'si dolaşımda kalır, bu oran 180 dakikada %10'adüşer.

Organlara alımı:

Enjekte edilen dozun yaklaşık %7'si olan maksimum flutemetamol (¹⁸F) beyin alımı, uygulamadan sonra iki dakika içinde ortaya çıkar. Bunu ilk 90 dakikada (görüntülemeye başlamak için önerilenzaman) beyinden hızlı bir temizlenme izler, sonrasında daha kademeli bir atılım ortaya çıkar.Kümülatif aktivitenin en yüksek olduğu 5 organ/doku: ince bağırsak duvarları, karaciğer, mesaneduvarı, üst kalın bağırsak duvarı ve safra kesesi duvarıdır.

Sağlıklı gönüllülerde serebrai kortekste flutemetamol (¹⁸F) tutulumu düşüktür. En yüksek düzeyde tutulum ponsta ve diğer beyaz madde bölgelerinde olur. AD hastalarında kortikal bölgeler ve striatalbölgeler, kontrollerin kortikal bölgelerine göre anlamlı olarak daha yüksek alım gösterirler. ADhastalarında, kontrollerde olduğu gibi, ponsta ve diğer beyaz bölge alanlarında yüksek tutulummevcuttur.

Flutemetamol (¹⁸F)'in yaşayan insan beynindeki beyaz madde tutulumunun biyofıziksel temeli net olarak açıklanmamıştır. Radyofarmasötiğin beyin korteksinin lipid içeriğindeki çözünebilirliğininbeyaz madde tarafından alımma katkıda bulunabileceği hipotezi düşünülmektedir.

Eliminasvon ve yarılanma ömrü:

Flutemetamol (^İ8F), dolaşımdan hızla temizlenir (intestinal ve üriner sistem aracığı ile). Enjeksiyondan sonra 20. dakikada plazmadaki radyoaktivitenin %75'i polar metabolitler halindedir.180. dakikada bu oran %90'dır. Flutemetamol (¹⁸F)'in eliminasyonu yaklaşık %37 oranında renalve %52 oranında hepatobiliyerdir. Görünür eliminasyon yarılanma ömrü 4.5 saattir, radyoaktifyanlanma ömrü ise 110 dakikadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal/hepatik yetmezlik

Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetik belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik fannakolojisi ve tekrarlı doz toksisite çalışmalarına dayanarak, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Flutemetamol ( F),

in vitroin vivo

çalışmada negatif çıkmıştır. Bunedenle, klinik olarak ilişkili herhangi bir mutajenik potansiyelin büyük ihtimalle olası olmadığıkabul edilmiştir.

Flutemetamol (^!8F) ile hiçbir karsinojenisite ve üreme toksikolojisi çalışması yapılmamıştır.

11

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Disodyum hidrojen fosfat dodekahidrat

Sodyum klorür

Etanol anhidr

Polisorbat 80

Enjeksıyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışması yapılmamıştır bu nedenle bu ilaç diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Sentezi takiben 10 saat

6.4 Saklamaya yönelik Özel tedbirler

3Ö°C'nin üstündeki sıcaklıklarda saklamayınız.

Radyoaktiflerin saklanması radyoaktif maddelerle ilgili ulusal düzenlemelerle uyumlu olmalıdır (Bkz.6.6).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

VIZAMYL, halobutil lastik tıpası ve alüminyum contası bulunan 10 ml'lik Tip I cam flakonlarda sunulmuştur.

VIZAMYL,10 mlTik çoklu doz flakon, 1-10 mİ çözelti içerir ve bu miktar referans tarihi ve zamanında 150-1500 MBq'e karşılık gelir.

Üretim prosesinin bir sonucu olarak bazı flakonların tıpası delinmiş olabilir.

6.6 Tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İlacın flakondan çekilmesi aseptik koşullarda yapılmalıdır. Tıpa dezenfekte edilmeden flakon açılmamalıdır. Daha sonra çözelti, ya tek dozluk uygun bir koruyucu zırhı ve tek kullanımlık bir steriliğnesi bulunan bir enjektör veya otomatize uygun bir uygulama sistemi ile tıpa içinden çekilir. Flakonunbütünlüğü bozulmuşsa bu ilaç kullanılmamalıdır.

Genel uyarılar

Radyofarmasötiklerin kabulü, saklanması, kullanılması, nakliyesi ve atık işlemleri özel mevzuatına uygun olmalı ve gerekli izinler bulunmalıdır.

Radyofarmasötiklerin hazırlanması, gerek radyasyon güvenliği ve gerekse farmasötik kalite gerekliliklerini bir arada karşılayacak şekilde yapılmalıdır. Gerekli aseptik önlemler alınmalıdır.

VIZAMYL, pozitron yayan radyoaktif bir ilaçtır. Gamma ışınlan oluşturmak üzere elektronlarla yıkılır ve klinik personel ve hastaların radyoaktif madde maruziyetini minimize etmek üzere,güvenlilik önlemleri alınarak işlem görmelidir. VIZAMYL, özel bir eğitim ile kalifiye edilmiş ve

12

radyonüklidlerm kullanımı ve hazırlanması konularında deneyimli ve bu özellikleri ile uygun makamlarca radyofarmasötiklerin kullanımı için yetkilendirilmiş doktorlar tarafından veya budoktorların kontrolü altında kullanılmalıdır. Mesanedeki radyasyon dozunu minimize etmek içinVIZAMYL uygulamasının öncesinde ve sonrasında hidrasyon yapılarak sık idrara çıkılmasısağlanmalıdır. Hastaların uygulama öncesinde ve sonrasındaki 24 saat boyunca sık idrara çıkmasıönerilmelidir.

Uygulama işlemleri, ilacın kontaminasyonu ve operatörlerin radyoaktiviteye maruziyet riskini en aza indirecek şekilde yapılmalıdır. Yeterli zırhlama yapılması zorunludur.

Radyofarmasötiklerin uygulanması, ekstemal radyasyon veya idrar, kusmuk sıçraması gibi kontaminasyonlar açısından diğer kişilere risk oluşturur. Lokal gerekliliklere uygun radyasyondankoruyucu önlemler alınmalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık radyoaktif maddeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”, “Radyoaktif Madde Kullanımından Oluşan Atıklara İlişkin Yönetmelik” ve “Ambalaj AtıklarınınKontrolü Yönetmeliği” kurallarına uygun olarak bertaraf edilmelidir.

Radyoaktif materyalin işlem görmesi hakkındaki normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. Kullanımdan sonra radyofarmasötiğin hazırlanması ve uygulanmasında kullanılan tüm materyal, kullanılmayanmateryal ve kapları da dahil olmak üzere, dekontamine edilmeli veya radyoaktif atık olarakdeğerlendirilmeli ve mevzuata uygun şekilde imha edilmelidir.

? _{RUHSAT SAH}j_Bi

Medicheck Nükleer Ürünler San. ve Tic. A.Ş.

Alipaşa Mahallesi, Sadi Sok. No:34-l 34570 Silivri/İstanbul Tel:212-716 53 45

Faks: 212-716 53 51

8. RUHSAT NUMARASI

2019/515

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10/10/2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ:

11. DOZİMETRİ

Tablo 2, OLINDA/EXM (Organ Level INtemal Dose Assessment/Exponential Modeling-Organ Düzeyindeki İç Doz Değerlendirmesi/Eksponensiyal Modelleme) yazılımı kullanılarak hesaplanandozimetreyi göstermektedir. Erişkinlerde intravenöz VIZAMYL enjeksiyonundan sonra tahminiradyasyon absorbisyon dozları Tablo 2'de gösterilmiştir. Değerler, mesanenin 3.5 saatlik aralarlaboşaldığı düşünülerek ve insan biyodağılım verileri göz Önüne alınarak, OLINDA/EXM yazılımı ilehesaplanmıştır.

13

Tablo 2 İııtravenöz VIZAMYL enjeksiyonu ile absorbe edildiği tahmin edilen radyasyon dozları

Organ/Doku Absorbe edilen doz/uygulanan aktivite (mGy/MBq) Adrenal 0.013 Beyin 0.011 Meme 0.005 Safrakesesi 0.287 Kalp 0.014 Böbrekler 0.031 Karaciğer 0.057 Alt kalın bağırsak duvarı 0.042 Akciğerler 0.016 Kaslar 0.009 Osteojenik hücreler 0.011 Överler 0.025 Pankreas 0.015 Kırmızı kemik iliği 0.013 Cilt 0.005 İnce bağırsak 0.102 Dalak 0.015 Mide 0.Ö12 Testisler 0.008 Timus 0.006 Tiroid 0.006 Üst kaim bağırsak 0.117 Mesane 0.145 Uterus 0.025 Diğer organlar 0.012 Etkili doz (mSv/MBq) 0.032

70 kg ağırlığındaki bir erişkin için önerilen maksimum aktivite olan 185 MBq doz uygulanması ile elde edilen erişkin etkili doz yaklaşık 5.9 mSv'dir. Uygulanan 185 MBq aktivite için hedeforgandaki (beyin) tipik radyasyon dozu 2.0 mGy'dir. Eğer PET prosedürünün bir parçası olarak eşzamanlı bir CT görüntüleme de yapılıyorsa, iyonize radyasyon maruziyeti, CT görüntülemedekullanılan düzenlemelere bağlı miktarlarda artacaktır.

Uygulanan 185 MBq aktivite için kritik organlar olan safra kesesi, mesane duvarı, üst kalın bağırsak duvarı, alt kalın bağırsak duvarı, ince bağırsak ve karaciğere alınan tipik radyasyon dozlarısırasıyla; 53.1 mGy, 26.8 mGy, 21.6 mGy, 7.8 mGy, 18.9 mGy ve 10.5 mGy'dir.

12. RADYOFARMASÖTİKLERİN HAZIRLANMASINA YÖNELİK TALİMATLAR

Hazırlama yöntemi

Ambalaj kullanmadan önce kontrol edilmeli ve bir doz kalibratörü kullanılarak aktivite ölçülmelidir.

Özel hazırlama önlemleri için Bkz. Bölüm 6.6.

18

Flutemetamol ( F) dilüe edilmemelidir.

Kalite kontrol

Çözelti, kullanılmadan önce gözle incelenmelidir. Sadece berrak, gözle görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Kullanılmayan ilaç veya atıklara yapılacak işlemler için Bkz. Bölüm 6.6.

14