Zorante %0.1 Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZORANTE % 0.1 jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

100 g jelde 0.1 g tazaroten (%0.1) içerir.

Yardımcı maddeler:

100 g jelde;

Bütilhidroksianisol 0.05 g Bütilhidroksitoluen 0.05 gYardımcı maddeler için 6. 1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Jel.

Renksiz-açık sarı, yarı saydam-homojen opak jeldir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZORANTE %0.1 Jel toplam vücut yüzey alanının %20'sine kadar yayılmış olan stabil plak psöriyazisin topikal tedavisinde endikedir.

ZORANTE %0.1 Jel hafif ve orta derecedeki fasiyal akne vulgarisli hastaların topikal tedavisinde endikedir.ZORANTE'nin daha önce diğer retinoidlerle tedavi edilmiş veya oralantibiyotiklere dirençli hastalarda akne tedavisindeki etkinliliği araştırılmamıştır.

ZORANTE %0.1 Jel vücut yüzey alanının %20'sinden fazlasında kullanımının güvenilirliğine ait veri bulunmamaktadır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

1

ZORANTE %0.1 Jel sadece deriye topikal kullanım içindir. Göz, ağız ve genital mukozaya uygulanmamalıdır. lıkla bu bölgelere temas olması halinde bol suyla yıkanaraktemizlenmelidir. Uygulama sonrası eller yıkanmalıdır.

Etkililik ve tolere edilebilirlik düzeylerinin kişiden kişiye değişmesi mümkündür. Bu nedenle tedaviye başlarken hastaların haftalık olarak doktorlarıyla görüşmesi tavsiye edilir.

Tercihen deri reaksiyonlarını değerlendirmek için düşük konsantrasyonda başlanmalı, %0,1'e kademeli olarak çıkarılmalıdır.

Psöriayazis tedavisinde, günde bir kere akşamları ince bir tabaka halinde (2 mg/cm ) uygulanmalıdır; ilacın yalnızca hasta dokulara uygulanmasına dikkat edilmelidir, sağlıklı deri ya da kıvrımlara jeluygulanmamalıdır. Uygulama toplam vücut yüzeyinin %20'sini geçmemelidir.

Hastanın derisinde fazla kuruma ve iritasyon görülürse, tolere edilebilirliği arttırmak amacıyla (farmasötik olarak etken içeriği olmayan) etkili ve yağlı bir emoliyan uygulanabilir. Emoliyanuygulaması ilaç uygulamasından en az 1 saat önce yapılmalıdır. İrritasyon gibi sıkıntıları engellemekiçin, psöriyatik plağın etrafındaki sağlıklı deri çinko içeren ürünler ile kaplanabilir. Tedavisüresi genellikle 12 aya kadar klinik çalışmalar ile araştırılmıştır.

Akne tedavisinde, yüz nazikçe yıkandıktan sonra kurulanır ve günde bir kere akşamları ince bir tabaka halinde (2 mg/cm ) akne lezyonlarına uygulanır. Tedavi süresi genellikle 12 haftayakadar klinik çalışmalar ile araştırılmıştır.

Uygulama Şekli:

Haricen hastalıklı deriye sürülerek kullanılır. ZORANTE jel kullanırken etkili güneş koruyucular kullanın ve koruyucu kıyafetler giyin.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Pediyatrik Popülasyon:

ZORANTE'nin 18 yaş altındaki psöriyazisli hastalarda ve 12 yaş altındaki akneli hastalarda güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır.

Geriyatrik Popülasyon:

Akne tedavisi için tazaroten jel kullanımı 65 yaş ve üzerindeki hastalarda klinik olarak test edilmemiştir.

Plak psöriazis hastalığı için %0,05 ve %0,1 tazaroten jel ile yapılan klinik çalışmalardaki deneklerin 163'ü 65 yaş üstü hastadır. Tazaroten jelin 12 haftalık kullanımından sonra 65 yaş üzerindekihastalarda 65 yaş ve altındaki hastalara kıyasla daha fazla yan etki ve daha düşük tedavi başarıoranları görülmüştür. Yaşlı ve genç hastaların yanıtlarının farklılığı konusunda güvenilir başka klinikdeneyim yoktur. Ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılık gösterdiği göz ardı edilmemelidir.

2

4.3. Kontrendikasyonlar

- İlacın içeriğinde bulunan maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- Püstüler psöriyazis, eritrodermik psöriyazis, kıvrım yerlerine (intertriginöz), saçlaörtülü kafa derisinde uygulanmamalıdır.

- Emziren kadınlarda

- Sıkıca kapatılan bandajların (oklüzif bandajlar) altına uygulamada veya psöriazis tedavisi içinharici kullanıma yönelik diğer ilaçlarla (kömür katranlı şampuanlar dahil) birlikte kullanılmamalıdır.

- Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6)

- Gebelik planı olan kadınlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZORANTE haricen kullanılır.

ZORANTE yalnızca psöriyatik lezyonlara uygulanmasına dikkat edilmelidir, çünkü normal, ekzamatöz ya da inflame deriye ya da başka patolojilere sahip deriye uygulanması iritasyona nedenolabilir.

Psöriazis ve akne tedavisinde toplam vücut yüzeyinin %20' sinden fazlasına

uygulanmamalıdır.

Hastalar ilacı gözle, göz kapağı ile ve ağızla temas etmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Hastalar, ilacın kazara gözle temasını önlemek amacıyla uygulamadan sonra ellerini yıkamaları konusunda uyarılmalıdır.

İlaç el derisindeki psöriyatik alanlara uygulanıyorsa, jelin gözler ile temas etmemesi konusunda azami dikkat gösterilmelidir.

Deride iritasyon oluşması durumunda, ZORANTE tedavisine ara verilmelidir.

Hastalar, ZORANTE tedavisi esnasında aşırı UV ışınına (güneş ışığı, solaryum, PUVA ya da UVB terapisi de dahil) maruz kalmaktan kaçınmalıdır. Hastalar Tazaroten kullanımı süresince en az 15SPF'li güneş koruyucu kremler kullanmalı ve koruyucu giysiler kullanmalıdır. Güneş yanığı olanhastalar tamamen iyileşene kadar Tazaroten kullanmamalıdır. Meslekleri gereği güneş ışığına fazlamaruz kalan ya da gün ışığına aşırı duyarlı kişiler ZORANTE tedavisi sırasında uyarılmalıdır.Tazaroten fotosensitizan ilaç (örn. tiazid, tetrasiklin, florokinolon, fenotiazin, sülfonamid) kullananvakalarda dikkatli kullanılmalıdır.

ZORANTE'nin oklüzyon mevcutken ya da diğer antipsöriyatik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda terapötik çalışmalar yapılmamıştır. Emilimi engelleyecek durumları en aza indirmek için,

3

topikal emoliyan ve kozmetikler ZORANTE'den en az bir saat sonra uygulanmalıdır.

Rüzgar veya soğuk gibi uç noktadaki hava koşulları Tazaroten jel kullanan hastalar için daha rahatsız edici olabilir.

Bazı hastalar artan pruritus, yanma, cilt kızarıklığı ve soyulma yaşayabilir. Bu etkiler ortaya çıkarsa, cilt bütünlüğü düzelene kadar ilaç kullanımı durdurulmalı veya hastaların tolere edebileceğiaralıklarla kullanılmalıdır.

ZORANTE bütilhidroksianisol ve bütilhidroksitoluen içerir, bu nedenle lokal deri reaksiyonlarına (ör. kontakt dermatit) veya göz ve mukoz membranda irritasyona neden olabilir.

ZORANTE benzil alkol içermektedir ancak kullanım yolu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

İrritasyona yol açan veya güçlü kurutucu etkisi olan farmasötik ve kozmetik preparatların eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Bu ürünlerin etkisi geçene kadar ZORANTE kullanımındankaçınılmalıdır.

20 - 55 yaşları arasında 1 mg noretindron ve 35 pg etinil estradiol içeren oral kontraseptif tablet kombinasyonu alan 27 sağlıklı kadın gönüllüde yapılan bir çalışmada, tazarotenin eşlik edenkullanımı tam döngüde noretindron ve etinil estradiolün farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Tazarotenin farmakokinetik özelliklere etkisi progestin içeren oral kontraseptiflerde (minihap) değerlendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anormalliklerle ilişkilendirilmiştir. Kullanım talimatına uygun olarak kullanıldığında, topikal olarak uygulanan retinoidlerin, minimal dermal emilime bağlıolarak genellikle düşük sistemik maruziyet ile sonuçlandığı varsayılmaktadır. Bununla birlikte, artansistemik maruziyete katkıda bulunan bireysel faktörler (örneğin; hasarlı cilt bariyeri, aşırı kullanım)olabilir.

4Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar potansiyel risk konusunda uyarılmalı ve ZORANTE kullanımı sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Normal menstrüasyon dönemindebaşlanması gereken ZORANTE tedavisine başlanmadan önceki 2 hafta içinde, insan koriyonikgonadotropin (hCG) için en az 50 mIU/ml duyarlılıkta bir gebelik testinin sonucu negatifolmalıdır.

Gebelik dönemi

ZORANTE gebelikte veya gebelik planlayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Ürün gebelik sırasında kullanılırsa kullanılırsa veya hasta bu ilacı kullanırken gebe kalırsa, tedavi kesilmelidir.

Hayvanlarda dermal uygulama ardından malformasyonlar gözlenmemiştir ancak fetüslerde, sistemik uygulanan retinoidin etkilerine bağlı iskelet değişimleri görülmüştür. Oral uygulama ardındanteratojenik etkiler gözlenmiştir.

Gebelik sırasında kullanımın güvenliliği belirlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda oral uygulama ardından teratojenik ve embriyotoksik etkiler gözlenmiştir. Fetüs gelişimi sırasında yapılan dermaluygulama çalışmalarında, iskelet değişimleri ile doğumda ve laktasyon dönemi sonunda düşükyavru ağırlığı gözlenmiştir

Sıçanlara, gebeliğin 6 ile 17 günleri arasında tazaroten jel %0,05 formülasyonunun 0.25 mg/kg/gün uygulanması azalmış fetal vücut ağırlıkları ve azalmış iskelet ossifikasyonu ile sonuçlanmıştır.Tavşanlara, gebeliğin 6 ile 18 günleri arasında tazaroten jel 0.25 mg/kg/gün lokal uygulanması spinabifida, hidrosefali ve kalp anomalileri gibi bilinen retinoid malformasyonlarının tek insidansı ilebirlikte kaydedilmiştir.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, sıçanlarda ve tavşanlarda topikal 0.25 mg/kg/gün tazaroten jel formülasyon dozunda maksimum tazarotenik aside sistemik maruziyet sırasıyla, psöriatik birhastanın tazaroten %0,1 krem 2mg/cm ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 1.2 ve 13 katı veakneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2mg/cm ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 4 ve 44katıdır.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, tazaroten deney hayvanlarına ağız yoluyla verildiğinde, sıçanlarda gelişimsel gecikmeler görülmüştür. Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkiler veimplantasyon sonrası kayıplar gözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda maksimum sistemik ilaçmaruziyeti sırasıyla, psöriatik bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm ile %35 vücut yüzey alanıtedavisinin 1.1 ve 26 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm ile %15 vücut yüzeyalanı tedavisinin 3,5 ve 85 katıdır.

Dişi sıçanlara tazarotenin 2 mg/kg/gün oral olarak çiftleşmeden 15 gün önce ve gestasyonun 7. gününe kadar uygulanmasından sonra implantasyon bölgelerinde sayı azalması, azalmış yavrulama

5

boyutu, canlı fetüs sayısında azalma ve fetal vücut ağırlığında azalma gibi retinoidlerin bir dizi klasik gelişimsel etkileri gözlenmiştir. Bu dozda retinoidle ilişkili malformasyonlar düşük bir insidanslagözlenmiştir. Tazaroten %0,1 kremle tedavi edilen psöriatik hastada, vücut yüzey alanının %35iüzerine 2 mg/cm olarak uygulanması ile görülen sistemik maruziyet 3.4 kat ve Tazaroten% 0,1 kremle tedavi gören akne hastalarında, 2 mg/cm %15 vücut yüzey alanında maksimumsistemik maruziyetin 11 kat doz olduğu gözlendi.

Laktasyon dönemi

Tazarotenin anne sütüne atılması ile ilgili veri mevcut değildir ancak hayvanlara ilişkin veriler, süte atılımın olası olduğunu göstermektedir. Bu nedenle ZORANTE, emzirme sırasındakullanılmamalıdır.

Hayvanlarda yapılan testler, tazaroten veya aktif metabolitinin anne sütüne atıldığını ve plasenta bariyerinden geçtiğini göstermektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda topikal uygulama ardından fertilite üzerinde etki bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZORANTE'nin araç veya makine kullanma becerisi üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin görülme sıklığı MedDRA sınıflandırmasına göre aşağıda liste halinde sunulmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

İnsan dermal güvenlilik çalışmalarında, tazaroten jelde alerjik temas hassasiyeti, fototoksisiteye veya fotoalerjiye neden olmamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Kaşıntı (pruritus), yanma hissi, eritem ve iritasyon.

Yaygın: Deri soyulması, spesifik olmayan deri döküntüsü, iritan kontakt dermatit, dermatit, ciltte ağrı, psöriazisde kötüleşme, kaşıntılı, inflamasyonlu ve kuru deri.

Yan etkilerin oluşma sıklığının tazaroten konsantrasyonuyla ilgili olduğu ve kullanım süresine bağlı olduğu görülmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim

Tazarotenin pazarlama sonrası klinik uygulamada kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz olan bir popülasyon tarafındangönüllü olarak bildirildiği için sıklıklarının güvenilir bir şekilde tahmin edilmesi veya

6

nedensel bir ilişki kurulması mümkün değildir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Kabarıklık, dermatit, ürtiker, deride döküntü, uygulama bölgelerinde şişme ,ağrı ve cilt renginde değişme (deri hiperpigmentasyonu ve hipopigmentasyonu dahil)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tazarotenin aşırı dermal kullanımı belirgin kızarıklık, soyulma veya lokal rahatsızlığa yol açabilir.

ZORANTE oral kullanım için değildir. İlacın oral kullanımı durumunda, Vitamin A (hipervitaminoz A) veya diğer retinoidlerin alımı ile aynı belirti ve semptomlar (şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma,uyuşukluk, iritabilite ve pruritus) oluşabilir. Oral kullanım söz konusu olursa hastalar izlenmeli vegerekirse uygun destekleyici ölçümler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler ATC kodu: D05AX05

Etki mekanizması

Tazaroten hayvanda ve insanda hızlı estersizleştirme ile aktif formu olan soydaşı tazaroten karboksilik asidine (AGN 190299) dönüştürülmüş bir retinoid ön ilaçtır. AGN 190299 ("tazarotenikasit") retinoik asit reseptörü ailesinin her üç üyesine de bağlanır: RARa, RARB, ve RARy ancakRARB ve RARy için bağıl seçicilik gösterir ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir.

Psöriazis:in vitro

cilt modellerinde, tazaroten psöriazis hastalarınınepidermisinde yüksek düzeylerde bulunan bir inflamasyon işaretleyicisi olan MRP8 ekspresyonunubaskılar. İnsan keratinosit kültürlerinde, oluşumu psoriatik ölçeğin bir elemanı olan boynuzlaşmış

7

zarf oluşumunu inhibe eder. Tazaroten ayrıca insan keratinositlerinde büyüme baskılayıcı olabilecek ve tedavi edilen plakta epidermal hiperproliferasyonu inhibe edebilecek bir genin ekspresyonunutetikler. Bununla birlikte, bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Akne:

Akne vulgariste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Bununla birlikte, tazarotenin terapötik etkisinin temeli anti-hiperproliferatif, farklılaştırmanın normalleştirilmesi ve anti-inflamatuar etkilerine bağlı olabilir. Tazaroten gergedan fare cildinde korneosit birikimini inhibeetmiş ve kültürlenmiş insan keratinositlerinde zarf oluşumunu çapraz bağlamıştır. Bu bulgularınklinik önemi bilinmemektedir.

Asetilenik retinoid sınıfına ait tazaroten bir ön ilaç olup, deri bölgesinde de-esterleşme yoluyla aktif serbest formu olan tazarotenik aside dönüştürülür.

Tazarotenik asit, tazarotenin retinoid aktiviteye sahip tek bilinen metabolitidir.

Bu aktif metabolit gen ekspresyonunu spesifik olarak düzenler, böylece

in vitroin vivoKlinik etkinlik ve güvenlilik:Psöriazis

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca günde bir kez uygulanan tazaroten %0,05 ve %0,1 jeller vücut yüzey alanını %20'ye kadar kaplayan stabil psöriazis plağının klinikişaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdan önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Çalışmalardanbirinde hastalar tazaroten jel tedavisinin kesilmesini takiben ek olarak 12 hafta daha izlenmiştir.Bu iki çalışmada tedavi sonrasında ortalama referans değeri skorları ve referans değerindendeğişiklikler (düşüşler) aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Psöriazis için iki Kontrollü Klinik Çalışmada Plak Kabarması, Kabuklanma ve Eritem

Tazaroten %0,05 Jel Tazaroten %0,1 Jel Taşıyıcı Jel Gövde/Kol/Bacak Diz/Dirsek Gövde/Kol/Bacak Diz/Dirsek Gövde/Kol/Bacak Diz/Dirsek Lezyonları Lezyonları Lezyonları Lezyonları Lezyonları Lezyonları N=108 N=111 N=108 N=111 N=108 N=112 N=108 N=112 N=108 N=113 N=108 N=113 B* 2,5 2,6 2,6 2,6 2,5 2,6 2,6 2,6 2,4 2,6 2,6 2,6 Plak C-12* -1,4 -1,3 -1,3 -1,1 -1,4 -1,4 -1,5 -1,3 -0,8 -0,7 -0,7 -0,6 Kabarması C-24* -1,2 -1,1 -1,1 -1,0 -0,9 -0,7

8

Kabuklanma	B* C-12* C-24*	2,4 -1,1 -0,9	2,5 -1,1	2,5 -1,1 -0,8	2,6 -0,9	2,4 -1,3 -1,0	2,6 -1,3	2,5 -1,2 -0,8	2,7 -1,2	2,4 -0,7 -0,8	vo _9_	2,5 -0,6 -0,7	2,7 -0,6
	B*	2,4	2,7	2,2	2,5	2,4	2,8	2,3	2,5	2,3	2,7	2,2	2,5
	C-12*	-1,0	-0,8	-0,9	-0,8	-1,0	-1,1	-1,0	-0,8	-0,6	-0,5	-0,5	-0,5
Eritem
	C-24*	-1,1		-0,7		-0,9		-0,8		-0,7		-0,6

0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli ve 4=çok şiddetli olacak şekilde 0-4 ölçekle puanlanmış plak kabarması, kabuklanma ve eritem. B*=Ortalama Referans Değeri Şiddeti: C-12*=12 haftatedavi sonunda Referans Değerinden Ortalama Değişiklik: C-24*=24 haftada Referans DeğerindenOrtalama Değişiklik (tedavinin sonundan 12 hafta sonra).

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Tazaroten %0,05 Jel		Tazaroten %0,1 Jel		Taşıyıcı Jel
	N=81	N-93	N=79	N=69	N=84	N=91
%100 iyileşme	2 (%2)	1 (%1)	0	0	1 (%1)	0
> %75 iyileşme	23 (%28)	17 (%18)	30 (%38)	17 (%25)	10 (%12)	9 (%10)
> %50 iyileşme	42 (%52)	39 (%42)	51 (%65)	36 (%52)	28 (%33)	21 (%23)
%1-49 iyileşme	21 (%26)	32 (%34)	18 (%23)	23 (%33)	27 (%32)	32 (%35)
Değişiklik yok	18 (%22)	22 (%24)	10 (%13)	10 (%14)	29 (%35)	38 (%42)

%0,1 jel %0,05 jele göre daha etkilidir, ancak %0,05 jel %0,1 jele göre daha az lokal tahrişe sebep olabilir.

Akne

İki büyük taşıyıcı kontrollü çalışmada, hafif ile orta şiddetteki yüz bölgesi akne vulgaris tedavisinde günde bir kez uygulanan tazaroten %0,1 jel taşıyıcıya göre önemli ölçüde daha etkili olmuştur.Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavi sonrasında lezyon sayılarında yüzde olarakdüşüşler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

iki Kontrollü Klinik Çalışmada Akne için On iki Haftalık Tedavi Sonrasında Lezyonların Sayısında Düşüş

9

	Tazaroten %0,1 Jel		Taşıyıcı Jel
	N=150	N=149	N=148	N=149
İnflamatuar olmayan lezyonlar	%55	%43	%35	%27
İnflamatuar lezyonlar	%42	%47	%30	%28
Toplam lezyonlar	%52	%45	%33	%27

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Tazaroten %0,1 Jel		Taşıyıcı Jel
	N=105	N=117	N=117	N=110
%100 iyileşme	1 (%1)	0	0	0
> %75 iyileşme	40	21	23	11
	(%38)	(%18)	(%20)	(%10)
> %50 iyileşme	71	56	47	32
	(%68)	(%48)	(%40)	(%29)
%1-49 iyileşme	23	49	48	46
	(%22)	(%42)	(%41)	(%42)
Değişiklik yok veya daha	11	12	22	32
kötü	(%10)	(%10)	(%19)	(%29)

5.2 Farmakokinetik özelliklera) Genel özellikler

Emilim:

Topikal uygulamayı takiben, tazaroten aktif metaboliti olan tazarotenik asidi oluşturmak üzere esteraz hidrolizine tabi tutulur.

Aşağıda açıklanan

in vivo

insan çalışmaları yaklaşık olarak 2 mg/cm uygulanan ve ciltte 10 - 12

10

saat kadar bırakılan tazaroten jel kullanılarak yürütülmüştür. Pik plazma konsantrasyonu (C_maks) ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan (EAA) yalnızca aktif metabolite işaret eder.

¹⁴C-tazaroten jel kullanılarak iki adet tekli, topikal doz çalışması yürütülmüştür. Dışkıdaki radyoaktiviteden belirlendiği şekilde sistemik absorpsiyon altı psoriatik hastada uygulanan dozun(oklüzyonsuz) %1'inden daha az ve altı sağlıklı hastada uygulanan dozun (oklüzyon altında) yaklaşık%5'i olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde %0,05 jel ile %0,1 jelin kıyaslandığı bir radyoaktif işaretsiz tekdoz çalışmasında C_mak_s ve EAA değerlerinin %0,1 jel için %40 daha fazla olduğu görülmüştür.

24 sağlıklı gönüllüde oklüzyonsuz olarak toplam vücut yüzeyinin %20'sine ölçülmüş %0,1 tazaroten jel dozları ile 7 günlük topikal uygulama sonrasında, tazarotenik asit için son dozdan 9 saatsonra meydana gelen C_mak_s 0,72 ± 0,58 ng/mL (ortalama ± SD) ve tazarotenik asit için EAA_0-24sa

10,1 ± 7,2 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %0,91 ± 0,67'si olmuştur.

Beş psöriatik hastada gerçekleştirilen 14 günlük bir çalışmada, ölçülmüş tazaroten %0,1 jel dozları oklüzyonsuz olarak ilgili cilde hemşire personel tarafından günlük olarak uygulanmıştır(toplam vücut yüzey alanının %8 ile 18'i; ortalama ± SD: %13 ± 5). Son dozdan 6 saat sonrameydana gelen tazarotenik asit Cmaks değeri 12,0 ± 7,6 ng/mL ve tazarotenik asit EAA_0-24sadeğeri 105 ± 55 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %14,8 ± 7,6'sıolmuştur. Bu sonuçların toplam vücut yüzeyinin %20'sini temsil etmek üzere ekstrapolasyonutazarotenik asit için 18,9 ± 10,6 ng/mL C_mak_s ve 172 ± 88 ngsa/mL EAA_0-24sa tahminlerinivermiştir.

Radyoaktif işaretli ilaç ve yeni eksize edilmiş insan veya insan kadavrası cildi kullanılarak gerçekleştirilen bir in vitro perkütanöz absorpsiyon çalışması, jelin topikal olarak uygulanmasından24 saat sonra uygulanan dozun yaklaşık %4 ile 5'inin boynuzsu tabakada (tazaroten: tazarotenikasit = 5:1) ve %2 ile 4'ünün canlı epidermis-dermis katmanında (tazaroten: tazarotenik asit = 2:1)olduğunu göstermiştir.

Dağılım:

Plazmada küçük ana bileşikler saptanabilmiştir. Tazarotenik asit plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanmıştır (%99'dan daha fazla).

Biyotransformasyon:

Tazaroten ve tazarotenik asit idrar ve dışkı yollarıyla atılan sülfoksit, sülfon ve diğer polar metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Normal, akne veya psöriatik cilde tazaroten topikal uygulamasını takiben tazarotenik asidin yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir. ¹

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara 0,025, 0,050 ve 0,125 mg/kg/gün dozlarda oral uygulamayı takiben uzun süreli bir tazaroten çalışmasında karsinojenik risklerin artışına dair hiçbir gösterge görülmemiştir. Sıçanlardakidaha kısa süreli bir çalışmadaki farmakokinetik verilerine dayanılarak, en yüksek doz olan 0,125mg/kg/gün dozun sıçanlarda 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalardagözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,32 katına eşdeğer (vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikaluygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2 mg/cm tazaroten jel iletedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 0,38 katına eşdeğer sistemikmaruziyet (EAAde) vermesi beklenmiştir.

Foto ko-karsinojenite değerlendirmesinde, tüysüz farelerde 40 haftaya kadar jel formülasyondaki %0,001, %0,005 ve %0,01 konsantrasyonlarda tazarotende ultraviyole ışımaya aralıklı maruziyet ilekronik topikal dozlamayı takiben tümör başlangıcı medyan süresi düşmüş ve tümörlerin sayısıartmıştır.

Farelerde 88 hafta süren %0,1'e kadar jel formülasyonda tazaroten uzun süreli topikal uygulama çalışmasında 0,125, 0,25 ve 1 mg/kg/gün (şiddetli dermal tahriş nedeniyle erkeklerde 41 haftasonrasında 0,5 mg/kg/gün) doz seviyelerinin taşıyıcı kontrol hayvanlarıyla kıyaslandığında görünürhiçbir karsinojenik etki ortaya çıkarmadığı görülmüştür; tedavi edilmemiş kontrol hayvanlarıtamamen değerlendirilmemiştir. En yüksek dozda sistemik maruziyet (EAA_0-24sa) 2 mg/cm^{2 3 4} tazarotenjel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 2 katını (vücut yüzeyalanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine(hedeflenen) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sadeğerinin 2,5 katı olmuştur.

Tazarotenin Salmonella ve E. coli kullanılan Ames miktar tayininde mutajenik olmadığı bulunmuş ve tazaroten bir insan lenfosit miktar tayininde yapısal kromozomal sapmalar oluşturmamıştır.Tazaroten ayrıca CHO/HGPRT memeli hücresi ileri gen mutasyonu miktar tayininde de mutajenikolmamıştır ve in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmamıştır.

0,125 mg/kg/gün'e kadar tazaroten jel topikal dozlarıyla erkek hayvanlar çiftleşmeden 70 gün önce tedavi edildiğinde ve dişi hayvanlar çiftleşmeden 14 gün önce tedavi edilip gebelik ve emzirmesüresince tedaviye devam edildiğinde sıçanlarda fertilitede hiçbir bozulma olmamıştır. Başka birçalışmanın verilerine dayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm tazaroten jel %0,1ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,31 katı (vücut yüzey alanının%20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 0,38katına eşdeğer olacaktır.

2

%15'i üzerine (hedeflenen) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 1,2 katı EAAde değeri sağlayan 1 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarlaçiftleşmeden 70 gün önce tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansı ve fertilitede hiçbirbozulma gözlemlenmemiştir.

2 mg/kg/gün'e kadar tazaroten oral dozlarıyla çiftleşmeden 15 gün önce ve gebeliğin 7. gününe kadar tedavi edilen dişi sıçanlarda çiftleşme performansı ya da fertilite parametrelerindehiçbir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte 2 mg/kg/gün dozda kızışma aşamalarının sayısındaönemli bir düşüş ve gelişimsel etkilerde artış olmuştur. Bu doz 2 mg/cm tazaroten jel %0,1

ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen değerin 1,7 katı (vücut yüzey alanının %20'sine

2

topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine (hedeflenen) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sa değerinin 2,1 katı EAA_0-24sa değeri sağlamıştır.

F2 sağkalım ve gelişim de dahil F1 hayvanlarının üreme yetenekleri 0,125 mg/kg/gün tolere edilen maksimum dozda gebeliğin 16. gününden emzirmenin 20. gününe kadar F0 dişi ebeveynsıçanlara tazaroten jel topikal uygulamasından etkilenmemiştir. Başka bir çalışmanın verilerinedayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilenpsoriatik hastalarda gözlenen EAA_0-24sa değerinin 0,31 katı (vücut yüzey alanının %20'si üzerinetopikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2 mg/cm tazaroten jel%0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum EAA_0-24sadeğerinin 0,38 katına eşdeğer

olacaktır.

Sıçanlarda gebeliğin 6. gününden 17. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (1,5 mg/m /gün)

topikal

olarak uygulanan tazaroten %0,05 jel fetüsün vücut ağırlığında ve iskelet osifikasyonunda düşüşe nedenolmuştur. Gebeliğin 6. gününden 18. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (2,75 mg/m toplam vücutyüzey alanı/gün) tazaroten jel ile topikal olarak doz verilen tavşanlarda açık omurga, hidrosefali vekalp anomalileri de dahil bilinen retinoid malformasyonları tekil insidansları kaydedilmiştir. Sıçanlarve tavşanlarda jel formülasyonda tazarotenin 0,25 mg/kg/gün topikal dozlarında tazarotenik asidesistemik günlük maruziyet (EAAd_e) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatikhastalarda gözlenenin sırasıyla 0,62 ve 6,7 katı (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulamaiçin tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine (hedeflenen) 2 mg/cm tazaroten jel %0,1ile tedavi edilen akne hastalarındaki maksimum EAA_0-24sadeğerinin sırasıyla 0,78 ve 8,4 katı

görülmüştür.

Diğer retinoidlerle olduğu gibi, tazaroten deney hayvanlarına

oral

yolla verildiğinde 2 mg/cm tazaroten jel % 0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalardakinin sıçanlar ve tavşanlar içinsırasıyla 0,55 ve 13,2 katı (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) vevücut yüzey alanının %15'i (hedeflenen) üzerine 2 mg/cm tazaroten jel ile tedavi edilen aknehastalarındaki maksimum EAA_0-24sa değerinin sırasıyla 0,68 ve 16,4 katı EAA de değerlerindesıçanlarda gelişmede gecikmeler görülmüştür ve sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler veimplantasyon sonrası kayıp gözlenmiştir. ⁵

Emziren sıçanların cildine tek doz topikal ⁶C-tazaroten uygulandıktan sonra sütte radyoaktivite tespit edilmiştir. İlaçla ilişkili maddelerin süt yoluyla yavrulara geçebileceğini düşündürmektedir.Bu ilacın insan sütüne geçip geçmeyeceği bilinmemektedir. Tazarotenin emziren kadınlarauygulanması halinde dikkatli olunmalıdır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Benzil alkol

Makrogol 400

Karbopol 974P

Hekzilen glikol

Trometamol Poloksamer 407

Polisorbat 40

Askorbik asit

Bütilhidroksitoluen

Bütilhidroksianisol

Disodyum edetat

Saf su.

6.2 Geçimsizlikler

Tazaroten, oksitleyici ajanlara duyarlıdır ve bazlarla temas ettiğinde ester hidrolizi gerçekleşebilir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Kapak açıldıktan sonra 6 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmadan önce

ZORANTE'yi 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra

ZORANTE 25°C altındaki oda sıcaklığında 6 ay saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, polietilen kapaklı iç tarafı lakla kaplanmış 30 g ve 60 g alüminyum tüplerde,

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı

Beyan Sok. No:12 34775 Ümraniye/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.02.2018 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15

¹

²

mg/cm tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastaların EAA_0-24sa değerinin 0,95 katı
³

(vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının
⁴

12

⁵

⁶