Glisenit 1 Mg/ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLISENIT 1mg/ml IV İnfüzyonluk Çözelti

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir ampul (10 mL çözelti) içerisinde;

Etkin madde:

Gliserol trinitrat 10.0 mg

Yardımcı maddeler:

Glukoz (susuz) 480.0 mg

Propilen glikol 10.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ampul

Berrak, renksiz, kokusuz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

GLISENIT, kalpteki ağrı ataklarının tedavisine yönelik bir ilaçtır.

GLISENIT aşağıdaki durumlarda kullanılır:

• Koroner arterlerde meydana gelen kan akışında bozulmalar nedeniyle kalpte oluşan ağrı(şiddetli angina pektoris, ör: stabil olmayan veya vazospastik tipleri)

• Akut miyokard enfarktüsü

• Sol ventrikül fonksiyonunda azalma ile akut miyokard yetmezliği (akut sol ventrikülyetmezliği)

• Kalp yetmezliğine bağlı hipertansif krizler (kardiyak dekompansasyon)

• Kontrollü hipotansiyon yapılması

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik ve hemodinamik başlangıç değerlerine bağlı olarak dozaj, hastanın talebi ve izlenen parametrelerin yanıtına uygun olarak belirlenir. Klinik kullanımda, başlangıç dozu 0.5 - 1.0mg/sa gliserol trinitrat olup (GTN), doz daha sonra bireysel talebe göre ayarlanır. Maksimumdozlar genellikle saatte 8 mg GTN olup, nadir olarak saatte 10 mg'dır.

1

Akut miyokard enfarktüsünde, sürekli intravenöz infüzyona mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Sistolik basıncın 100 mmHg'nin üzerinde olduğu durumlarda, infüzyon hızı 2 -8 mg/sa (33 - 133 mcg/dk) olabilir, istisnai durumlarda anjina semptomları geçene kadar,saatte 10 mg (166 mcg/dk)'a kadar infüze edilebilir.

Akut sol ventrikül yetmezliğinde (pulmoner ödem), 1-2 gün süreyle 2 - 8 mg/sa (33 - 133 mcg/dk) dozunda uygulanır.

Şiddetli anjina pektoris vakaları saatte 2 - 8 mg'lık (33 - 133 mcg/dk) doz ile hastanede (yoğun bakım ünitesinde) tedavi edilmelidir. İnfüzyon süresince hastanın hemodinamikdurumu düzenli olarak kontrol edilmelidir. Pulmoner arteriyal sistolik basınç (PASB),pulmoner kapiller basınç (PKB), pulmoner arteriyal diastolik basınç (PADB), kalp debisi(KD) ve EKG (ST segmentinin ölçümü) gibi sistolik ve diastolik kan basıncı, kalp atış hızı vehemodinamik parametrelerin (sağ kalp kateteri) de ayrıca sürekli kaydedilmesi gerekmektedir.

Kalp dekompansasyonu ile birlikte olan hipertansif krizde, kan basıncı ve kalp hızı devamlı izlenerek saatte 2 - 8 mg (ortalama saatte 5 mg) infüze edilir.

Kontrollü hipotansiyon oluşturulması amacıyla; anestetik yönteme ve hedeflenen azalmış kan basıncı düzeyine göre, EKG izleme ve girişimsel kan basıncı ölçümleri ile dakikada kg vücutağırlığı başına 2 - 10 mcg infüze edilir.

Etkide azalma veya kayıp olmasını önlemek amacıyla, klinik etki sağlanabilecek en düşük doz seçilmeli ve eğer gerekli ise, aralıklı uygulama veya diğer vazodilatörlerle değişimliuygulama göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli:

GTN'nin intravenöz infüzyonu hastanede, devamlı kardiyak ve dolaşım fonksiyonunun monitörizasyonu altında yapılmalıdır.

GLISENIT, uygun aletler kullanılarak seyreltilmeden veya seyreltilerek (ör: serum fizyolojik, %5 glukoz, %10 glukoz ile seyreltilerek) intravenöz olarak infüze edilebilir. GLISENIT, diğerinfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanıldığında imalatçının infüzyon çözeltileri ile ilgili olarakvermiş olduğu, özellikle tolerans ve geçimlilik, kontrendikasyonlar, istenmeyen etkiler ve ilaçetkileşimleri ile ilgili olan bilgiler dikkate alınmalıdır.

2

Seyreltme tablosu

Etkin madde miktarı (Gliserol trinitrat) 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg GLISENIT 10 mL 20 mL 30 mL 40 mL 50 mL Seyreltme oranı için gerekli 1 + 10 100 200 300 400 500 infüzyon çözeltisi miktarı 1 + 20 200 400 600 800 1000 1 + 40 400 800 1200 1600 2000 Hazır infüzyon çözeltisi 1 + 10 110 220 330 440 550 miktarı 1 + 20 210 420 630 840 1050 1 + 40 410 820 1230 1640 2050

İnfüzyon tablosu

Seyreltme 1 + 10 1 + 20 1 + 40 İstenen ml/sa İnfüzyon ml/sa ml/sa Gliserol trinitrat miktarı/saat 0,50 mg 5,5 10,5 20,5 0,75 mg 8,25 15,75 30,75 1,0 mg 11,0 21,0 41,0 1,25 mg 13,75 26,25 51,25 1,5 mg 16,5 31,5 61,5 2,0 mg 22,0 42,0 82,0 2,5 mg 27,5 52,5 102,5 3,0 mg 33,0 63,0 123,0 3,5 mg 38,5 73,5 143,5 4,0 mg 44,0 84,0 164,0 4,5 mg 49,5 94,5 184,5 5,0 mg 55,0 105,0 205,0 5,5 mg 60,5 115,5 225,5 6,0 mg 66,0 126,0 246,0 7,0 mg 77,0 147,0 287,0 8,0 mg 88,0 168,0 328,0 9,0 mg 99,0 189,0 369,0 10,0 mg 110,0 210,0 410,0

3

Klinik tablonun türü ve şiddetine bağlı olarak, tedavi süresince semptomlar, kan basıncı, kalp atış hızı ve idrar çıkışı gibi olağan ölçümlere ilaveten hemodinamik ölçümler kullanılır.

Tedavi, klinik durum, hemodinami ve EKG'ye bağlı olarak, 3 güne kadar veya daha uzun süre devam edebilir.

Sorumlu hekim, tedavi süresini belirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz, bozulmuş fonksiyonun şiddetine göre azaltılmalıdır ve klinik yanıt için ilave izleme gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

GLISENIT'un çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) dozun ayarlanması gerektiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

GLISENIT aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
• Etkin madde, nitrat bileşikleri veya GLISENIT'un yardımcı maddelerinden birine karşıaşırı duyarlılık

• Akut dolaşım yetmezliği (şok, kollaps)

• Uygun tedbirlerle yüksek bir dolma basıncının (sol ventriküler diyastol sonu basıncı)sağlandığı haller dışında kalp yetmezliğinden kaynaklanan şok (kardiyojenik şok)

• Obstrüksyona bağlı miyokard yetmezliği, aort ya da mitral kapak darlığı, hipertrofikobstrüktif kardiyomiyopati veya

• Konstriktif perikardit

• Kardiyak tamponad

• Toksik pulmoner ödem
• Çok düşük kan basıncı (şiddetli hipotansiyon), sistolik kan basıncının 90 mmHg'ninaltında olması

• Kafaiçi basınçta artış ile ilişkili hastalıklar (Basınçtaki daha ileri artışlar şimdiye kadarsadece yüksek GTN dozlarının i.v. olarak uygulanmasından sonra görülmüştür).

• Şiddetli hipovolemi ve hipotansif şok

• Şiddetli anemi

4

Ciddi serebral kanama Kafa travması

GLISENIT ile tedavi esnasında hasta, farmakolojik olarak etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri (ör: sildenafil, verdenafil veya tadalafil) olan ve erektil disfonksiyonun tedavisindekullanılan diğer herhangi bir ilacı almamalıdır, çünkü bu durum ciddi sonuçları (ör:ani

bilinç kaybı, miyokard enfarktüsü) olabilen büyük kan basıncı düşmelerine yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve bölüm 4.5)

GLISENIT ayrıca, erektil disfonksiyonun tedavisi için farmakolojik olarak etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri (ör: sildenafil, verdenafil veya tadalafil) olan ilaçlarıaldıktan sonra akut anginal şikayetler yaşandığında da kullanılmamalıdır.

Nitrat tedavisi sırasında, solubl guanilat siklaz stimülatörü olan riociguat kullanılmamalıdır (Bkz.böüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıdaki bölümde, GLISENIT'un sadece özel dikkat ve tıbbi gözetim altında kullanılması gerektiği durumlar tanımlanmaktadır. Aşağıdaki durumlar özel olarak dikkatli izlemegerektirir:

• Sol ventrikül fonksiyonunda azalma (sol ventrikül yetmezliği) veya akut miyokardenfarktüsü gibi düşük dolma basınçları: Sistolik kan basıncının 90 mmHg'nin altınadüşürülmesinden kaçınılmalıdır.

• Kan basıncının düşük olması sonucunda kan akış düzeninin bozulmasına eğilimliolma (ortostatik bozukluk)

• Şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalar

Diğer nitro bileşiklerine karşı tolerans veya çapraz tolerans geliştiği bildirilmiştir.

Hipovolemi durumlarında, tedavinin başında uygun hacim artırıcı yöntemlerin uygulanması gerekmektedir.

GLISENIT, fosfodiesteraz inhibitörü içeren ürünleri (ör: sildenafil, vardenafil, tadalafil) kullandığı bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. GLISENIT tedavisi gören hastalar,fosfodiesteraz inhibitörü içeren ürünleri (ör: sildenafil, vardenafil, tadalafil) almamalarıkonusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). İnsüline bağımlı hastalara GLISENITtedavisi uygulanırken, çözeltinin %5 oranında glukoz içerdiği dikkate alınmalıdır.

Çözelti sterildir, ancak koruyucu madde kullanılarak üretilmemiştir. Ampul birden fazla çekim için uygun değildir. GLISENIT, kabı açıldıktan sonra, aseptik olarak derhal

5

kullanılmalıdır.

Polietilen (PE), polipropilen (PP) veya politetrafloroetilen (PTFE) maddelerinden yapılan malzemelerin GLISENIT'un infüzyonu için uygun olduğu belirlenmiştir. Polivinil klorür(PVC) veya poliüretan (PU) infüzyon setleri kullanıldığında, adsorpsiyona bağlı önemlimiktarda etkin madde kaybı oluşur. Eğer bu malzemeler kullanılırsa, doz hastanınihtiyaçlarına uygun olarak ayarlanmalıdır.

İntravenöz çözeltinin uygulanması için kullanılan kapların genellikle PVC (Polivinil klorür)'den yapılı olan infüzyon setleri tarafından son seyreltme çözeltisindeki Gliseroltrinitrat'ın

%%

80 kadarlık bir bölümü adsorblanmaktadır. Akış hızı çok düşük GTNkonsantrasyonu yüksek ve infüzyon seti uzunluğu fazla olduğu zaman daha yüksek biradsorblama oranı bile ortaya çıkmaktadır. Gerçi akış hızı çok düşük olduğu anda, uygulamafazının başlangıcında kayıp oranı en yüksek düzeyde ise de; kayıp ne durağan ne dekendini sınırlayabilir özellikte olmadığından infüzyon çözeltisinin konsantrasyona dayalıteorik infüzyon oranını gerçek akış oranına dönüştürmek için yalın ve kolay bir hesaplamaveya düzeltme yapılamaz. Bu nedenle GLISENIT ampul infüzyonları için en düşükadsorblama yeteneği bulunan türden infüzyon serum setlerinin kullanılması önerilir. Önerilentürden infüzyon kapları kullanıldığı takdirde adsorblayıcı serum setleri ile ilgili GTNkaybına bağlı olmaksızın hesaplanan miktarda bir doz hastaya verilmiş olacaktır.

Hipoksemi

Şiddetli anemi nedeniyle arterial hipoksemisi olan hastalarda (G6PD azalması ile oluşan formları dahil) dikkatli olunmalıdır, çünkü söz konusu hastalarda nitrogliserininbiyotransformasyonu azalmaktadır. Benzer şekilde, akciğer hastalığı veya iskemik kalpyetmezliği nedeniyle ventilasyon/perfüzyon dengesizliği ve hipoksemisi olan hastalarda dadikkatli olunmalıdır.

Anjina pektoris, miyokard enfarktüsü veya serebral iskemisi olan hastalar sıklıkla küçük hava yollarında rahatsızlıklar yaşarlar (özellikle alveoler hipoksi).

Bu koşullar altında, akciğer içerisinde vazokonstriksiyon oluşarak, perfüzyon alveoler hipoksi bölgelerinden akciğerin daha iyi havalandırılan bölgelerine kayar (Euler-Liljestrandmekanizması; ayrıca bkz. bölüm 4.8). Güçlü bir vazodilatör olması sebebiyle, nitrogliserin bukoruyucu vazokonstriksiyonu tersine çevirerek, az havalandırılan alanlarda perfüzyon artışına,bozulan ventilasyon/perfüzyon oranında kötüleşme ve oksijenin parsiyel arter basıncında dahaçok azalmaya yol açabilir.

6

Methemoglobinemi

GLISENIT ile tedavi sonrasında, methemoglobinemi bildirilmiştir. Methemoglobineminin metilen mavisi ile tedavisi, glukoz-6-fosfat eksikliği veya methemoglobin redüktaz eksikliğiolan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.9).

GLISENIT, her bir ampulde (10 ml çözelti) 0,48 g glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

GLISENIT, alkol benzeri semptomları arttırabilecek propilen glikol maddesi içermektedir.

GLISENIT, nadir görülen glikoz-galaktoz malarpsorpsiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdakiler GLISENIT'un hipotansif etkisinde artışa sebep olur:

• Diğer vazodilatör ilaçlar gibi kan basıncını düşürücü özelliğe sahip ilaçlar
• Antihipertansif preparatlar (ör: beta blokörler, diüretik ilaçlar, kalsiyum kanalantagonistleri, ADE inhibitörleri)

• Mental hastalıkların (depresyon gibi) tedavisine yönelik ilaçlar:Trisiklik

antidepresanlar ve nöroleptik ilaçlar

• Alkol
• Etkin maddesi fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü (ör: sildenafil, vardenafil veya tadalafil)olan ve erektil disfonksiyonun tedavisinde kullanılan ilaçlar (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm

4.4). Bu, yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Bu yüzden, yakın bir zamanda fosfodiesteraz inhibitörleri almış olan hastalar (ör: sildenafil, vardenafil, tadalafil)GLISENIT ile tedavi edilmemelidir.

• Morfin benzeri çok güçlü ağrı kesiciler (opiyatlar; alfentanil gibi)

GLISENIT, riociguat (solubl guanilat siklaz stimülatörü) ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz.bölüm 4.3). Çünkü birlikte kullanımları hipotansiyona sebep olabilir.

Dihidroergotamin (DHE) ile birlikte kullanıldığında, GLISENIT DHE düzeylerinde ve DHE'nin hipertansif etkisinde artışa neden olabilir. Bu, koroner arter hastalığı olan hastalardaözel dikkat gerektirir, çünkü dihidroergotamin nitrogliserinin etkisini antagonize ederekkoroner vazokonstriksiyona yol açabilir.

7

Heparin ve GLISENIT'un birlikte kullanımı heparinin etkisinde azalmaya yol açacaktır. Kan koagülasyon parametrelerinin yakından izlenmesiyle, heparin dozu buna uygun olarakayarlanmalıdır. GTN kullanımına son verilmesinin ardından, kan koagülasyonunun önemlioranda azalabileceği (PTT değerinde ani artış) dikkate alınarak heparin dozunun azaltılmasıgerekebilir.

GLISENIT'un asetilsalisilik asit ile eşzamanlı olarak uygulanması, GLISENIT'un kan basıncını düşürücü etkilerini güçlendirebilir.

Asetilsalisilik asit haricindeki non-steroidal antienflamatuar ilaçlar, GLISENIT'un terapötik yanıtını azaltabilir.

Sapropterin (Tetrahidrobiopterin, BH4) nitrik oksit sentetaz için bir kofaktördür. Sapropterin içeren ilaçların klasik NO donörleri (ör: GTN, izosorbid dinitrat (ISDN), izosorbid 5-mononitrat (5-ISMN) ve diğerleri) gibi nitrik oksit (NO) metabolizması veya etkisinideğiştirerek vazodilasyon sağlayan tüm ajanlarla eşzamanlı olarak kullanılması durumundadikkatli olunması önerilir.

GTN çözeltisi ile doku plazminojen aktivatörünün (tPA) eşzamanlı olarak kullanımının tPA plazma konsantrasyonunda düşüşe ve hastaya verilen tPA dozunun etkililiğinde azalmaya yolaçabileceği belirtilmiştir.

Organik nitratlar (ör: izosorbid dinitrat veya izosorbid-5-mononitrat) ile önceden tedavi görmüş olan hastalar arzu edilen hemodinamik etkiyi elde etmek için daha yüksek dozdaGTN'ye ihtiyaç duyabilir.

Bu bilginin kısa süre önce kullandığınız ilaçlar için de geçerli olduğunu unutmayınız.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GLISENIT'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolünde kullanımı ile ilgili yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde, çeşitli uygulama yolları kullanarak gerçekleştirilen gelişim toksisitesi çalışmalarında, anneler için toksik dozlarda dahi embriyolar, fetüsler ve yavrular

8

üzerinde herhangi bir etki ortaya çıkmamıştır.

Topikal olarak uygulanan GTN merheminin sırasıyla 80 mg/kg/gün ve 240 mg/kg/gün dozlarında uygulandığı sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında, fetüste GTN'yebağlı olarak oluşan bir zarar görülmemiştir.

Bununla birlikte gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma mevcut değildir.

Embriyo/fetüse yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. GLISENIT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları insanlarda elde edilecek yanıtı her zaman öngörmediğinden GTN gebelik sırasında ancak kesinlikle gerektiğinde ve sadece bir hekimindevamlı gözetimi altında ve talimatları gereğince kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Mevcut bulgular, emzirme sırasında kullanıldığında bebeğin riskini belirlemek için yetersizdir. Nitratların anne sütüyle atıldığı ve bebeklerde methemoglobinemiye sebepolabileceğine dair veriler mevcuttur. Nitrogliserinin anne sütünde atılma oranı belirlenmemiştir.Emzirilen çocuğa yönelik risk dışlanamaz. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararıdikkate alınarak emzirmenin sürdürülmemesi veya GLISENIT tedavisininuygulanmaması/kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde çeşitli uygulama yolları kullanarak gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, çiftleşme, fertilite ve genel üreme parametreleri üzerinde herhangibir etki ortaya çıkmamıştır.

GTN'nin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Talimatlara uygun olarak kullanıldığında dahi, bu ilaç hastanın reaksiyon hızını bir motorlu taşıtı sürmek veya makine kullanmak veya güvenliği olmayan yerlerde çalışmak için gerekliolan beceriyi kötüleştirecek derecede değiştirebilir. Bu durum, özellikle, tedaviye yenibaşlandığında, doz arttırıldığında veya preparat değiştirildiğinde veya preparat alkolleetkileşime girdiğinde meydana gelebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

9

İstenmeyen etkiler sıklıklarına göre; çok yaygın ( >1/10); yaygın ( > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ( > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır.

Bütün ilaçlar gibi GLISENIT 'de yan etkilere neden olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Başağrısı ("nitrata bağlı baş ağrısı") tedavinin başlangıcında meydana gelir; deneyimler, birkaç gün düzenli kullanım sonrasında birçok vakada azaldığını göstermiştir.Yaygın: Sersemlik hali (postural sersemlik dahil), somnolans

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Anjina pektoris semptomlarında artış Bilinmiyor: Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon
Yaygın olmayan: Dolaşım kollapsı (bazen nabızda yavaşlama ile seyreden aritmilere ve ani bilinç kaybına yol açabilir)

Bilinmiyor: Hipotansiyon, sıcak basması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma Çok seyrek: Mide yanması

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonları (ör: döküntü), alerjik kontakt dermatit Bilinmiyor: Ciddi enflamatuar deri hastalığı (eksfoliatif dermatit), jeneralize döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Yaygın olmayan: Prürit, yanma, eritem ve tahriş.

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Kalp atış hızında artış

Kan basıncında doza bağlı bir düşüş ve kalp atış hızında bir artış görülebilir. Eğer kan basıncında büyük bir düşüş yaşanırsa, infüzyon kesilmelidir. Eğer hasta hemen düzelmegöstermezse, bacakların yükseltilmesi gibi kalbi ve dolaşımı destekleyecek hareketler ve

10

volüm ekspansiyonu gerekebilir.

Organik nitratlarla ilgili olarak şiddetli hipotansif yanıtlar bildirilmiştir ve bunlar bulantı, kusma, huzursuzluk, solgunluk ve aşırı terlemeyi içermektedir.

Diğer uyarılar

• Akciğerlerin hipoventile alveoler alanlarına kan akışının yeniden bağıl dağılımınedeniyle, GLISENIT'un kullanımı arteriyel kandaki oksijen konsantrasyonunda geçicibir azalmayla sonuçlanabilir, bu da koroner damarlarda kan akışı bozukluğu olanhastalarda miyokardiyuma düşük miktarda oksijen gitmesiyle sonuçlanabilir (miyokardhipoksisi).

• Diğer nitrat içeren ilaçların kullanımından sonra etkililiğin azalması (tolerans gelişmesi) ile etkinin azalması belirtilmiştir. Etkide azalmanın veya etkinin kaybınınönlenmesi için, sürekli olarak yüksek doz uygulamasından kaçınılmalıdır.

• İlk aşırı duyarlılık belirtileri ortaya çıkar çıkmaz GLISENIT'un başka hiçbir dozuuygulanmamalıdır.

• Diğer nitrat preparatlarında olduğu gibi, GTN genellikle vazodilatasyon nedeni iledoza bağlı baş ağrısına neden olabilir. Bu genellikle tedaviye devam edilen birkaç güniçerisinde geriler. Tedavi süresince baş ağrısının devam ettiği durumlarda hafif biranaljezik ile ağrı kesilebilir. Buna rağmen başağrısı devam ederse GTN dozuazaltılmalı ya da tedavi sonlandırılmalıdır.

• Refleks sebepli kalp atım hızında hafif artışın önüne geçmek için tedavi yenidendüzenlenir ya gerekiyorsa tedaviye beta blöker eklenir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

a) Doz aşımı semptomları

Kan basıncında düşme (< 90 mmHg) ile ortostatik düzenleyici mekanizmalarda bozukluk, refleks taşikardi ve baş ağrısı, sersemlik, asteni, postural sersemlik hissi (baş dönmesi), sıcakbasması, terleme, solgunluk, zayıf nabız, kollaps, senkop, bulantı, kusma ve ishal meydanagelebilir. Diğer organik nitratları alan hastalarda methemoglobinemi bildirilmiştir. Yüksek

11

doz düzeylerinde (20 mg/kg vücut ağırlığından (VA) yüksek) methemoglobin oluşumu ile GTN biyotranformasyonu sırasında açığa çıkan nitrit iyonu nedeniyle siyanoz, takipne vedispne, anksiyete, bilinç kaybı, kardiyak arrest meydana gelebilir.

Çok yüksek dozlarda, kafa içi basıncın artmasına bağlı olarak serebral semptomlar meydana gelebilir.

Kronik doz aşımı durumunda, klinik açıdan anlamı çelişkili de olsa, methemoglobin düzeyinde artış saptanmıştır.

b) Doz aşımının tedavisi İlacın uygulanması durdurulur.

Oksijen uygulanması ve hastanın yatay pozisyona getirilerek başının alçaltılması, bacaklarının yükseltilmesi veya gerekliyse, hastanın bacaklarının kompresyonla bandajlanması gibi geneltedbirlere ek olarak, yaşamsal parametreler yoğun bakım koşulları altında izlenmeli,gerekiyorsa düzeltilmelidir.

Belirgin hipotansiyon ve/veya şok durumunda, volüm ekspansiyonu (sıvılar) yapılmalıdır; istisnai durumlarda, dolaşımı desteklemek için norepinefrin ve/veya dopamin infüze edilebilir.Epinefrin veya benzer maddelerin uygulanması kontrendikedir.

Methemoglobinemi olması durumunda, aşağıdaki antidotlar yan etkinin ciddiyetine göre kullanılabilir:

1. C Vitamini: 1 g oral yolla veya sodyum tuzu olarak i.v.

2. Metilen mavisi: %1 metilen mavisi çözeltisinden i.v. 50 ml'ye kadar

3. Toluidin mavisi: Sadece intravenöz olarak ilk dozda 2-4 mg/kg VA; eğergerekiyorsa bir saatlik aralarla 2 mg/kg VA dozunda tekrarlanabilir

4. Oksijen uygulaması, hemodiyaliz, kan değişimi, yapay ventilasyonun başlatılması

Methemoglobineminin metilen mavisi ile tedavisi, glukoz-6-fosfat eksikliği veya methemoglobin redüktaz eksikliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 “Özelkullanım uyarıları ve önlemleri”). Bu tedavinin kontrendike olduğu veya etkili olmadığıhallerde, kan değişimi ve/veya kırmızı kan hücrelerinin transfüzyonu önerilmektedir.

Resüsitasyon önlemleri

Solunum veya dolaşım arrestinin belirtilerinin görülmesi halinde, derhal resüsitasyon tedbirleri başlatılır.

12

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kardiyak hastalıklarda kullanılan vazodilatörler ve organik nitratlar ATC Kodu: C01DA02

Etki Mekanizması

GTN'nin özellikle vasküler sistemdeki düz kaslar üzerinde doğrudan gevşetici etkisi vardır ve vazodilasyona sebep olur. Moleküler düzeyde, nitratların etkisi muhtemelen, gevşemeyisağladığı düşünülen nitrojen monoksit (NO) ve siklik guonazin monofosfat (sGMP) oluşumuyoluyla ortaya çıkmaktadır. Diğer tüm organik nitratlar gibi; GTN nitrik oksit(NO) donörüolarak rol oynamaktadır. NO guanilat siklazı uyararak ve ardından intrasellüler siklikguanozin monofosfat (sGMP) konsantrasyonunu arttırmak yoluyla vasküler düz kaslardagevşemeye neden olmaktadır. Bu yüzden sGMP-proteinkinaz uyarılır , bu durum düzkaslardaki çeşitli proteinlerin fosforile olmasıyla sonuçlanır.

Sonuçta bu olay, miyozin zincirinin defosforile olmasına ve kasılmadaki azalmaya sebep olur.

Postkapiller kapasitans damarlar ve geniş arterler özellikle koroner arterlerin hala yanıt verebilen bölümleri, direnç damarlarına göre daha fazla etkilenirler. Sistemik vasküler damaryapısında oluşan vazodilasyon, venöz kapasiteyi arttırır (göllenme) ve kalbe venöz dönüşüazaltarak ventrikül hacmi ve dolum basıncında azalmaya neden olur (ön yük azalması).

Ventrikül yarıçapının ve sistolik duvar geriliminin azalması, miyokardın enerji ve oksijen gereksinimini azaltır.

Kardiyak dolum basıncındaki azalma, iskemi tehdidi altındaki subendokardiyal duvar katmanlarının perfüzyonunu arttırır; bölgesel duvar hareketi ve atım hacmi düzeltilebilir.

Kalbe yakın olan geniş arterlerin dilatasyonu hem sistemik dirençte azalmaya (art yük azalması) hem de pulmoner ejeksiyon empedansında azalmaya yol açmaktadır.

GTN, bronş kasları, eferent üriner sistem kasları, safra kesesi ve safra kanalı kasları ile sfinkterler, kalın ve ince bağırsaklar, özofagus gibi gastrointestinal kaslar ve uterus kaslarındagevşemeyi sağlar.

13

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

GTN bağırsaklardan tamamen emilir, ancak karaciğerde büyük oranda ilk geçiş eliminasyonuna ve kanda spontan hidrolize uğramaktadır. Ayrıca, vasküler duvarda yüksekderecede kırmızı kan hücrelerine bağlanarak fazla miktarda bulunur.

Sublingual olarak uygulandığında, GTN oral kaviteden hızlı bir şekilde emilir.

GTN'nin ilk geçiş etkisinin boyutu, sublingual ve topikal uygulama sonrasında farklı olmaktadır. Mutlak biyoyararlanım, sublingual uygulamadan sonra yaklaşık %39 ve flasterintopikal uygulamasından sonra yaklaşık %55'tir.

GLISENIT'un biyoyararlanımı, intravenöz olarak uygulanan tüm ilaçlarda olduğu gibi doğası gereği %100'dür.

Plazma düzeyleri

Sublingual uygulama sonrasında bireylerde ve bireyler arasında plazma düzeylerinde büyük değişkenlik görülmüştür. 0.4 mg'lık sublingual doz için, C_mak_s değerleri 1.9 ±1.6 nanogram/ml (varyasyon katsayısı % 87) ve t_mak_s değerleri 5 ± 2 dk (aralık 2-10dk) olmuştur.

Dağılım:

Madde, plazma proteinlerine yaklaşık %60 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Metabolizması karaciğerde olur. Aynı zamanda eritrositler gibi diğer hücrelerde, bir veya daha fazla nitrat grubunun ayrılmasının dahil olduğu yollarla metabolize edilir.

Gliserol trinitrat, hızlı bir şekilde dinitrat ve monohidrata metabolize edilir ve daha sonra karaciğerde glukuronidasyon ile ilk geçiş etkisi göstererek metabolize edilir.

Eliminasyon:

GTN'nin eliminasyon yarı ömrü kısadır. Dil altı uygulama sonrası 2.5 dakikadan 4.4 dakikaya kadar olan değerler, i.v. uygulama sonrası ise 2 dakikadan 2.5 dakikaya kadar olan değerlerrapor edilmiştir.

GTN metabolizmasına ek olarak, metabolitlerinin de böbrek yoluyla eliminasyonu söz konusudur.

14

Terapötik kan düzeylerinin aralığı 0.1 ng/ml ila 3 (-5) ng/ml

Tolerans

Sabit dozlara ve hastaların sabit nitrat düzeyleri göstermiş olmalarına rağmen etkililikte azalma gözlenmiştir. Varolan tolerans, tedavinin kesilmesinden sonraki 24 saat içerisindekaybolur.

Uygun aralıklı bir doz rejimi uygulandığında herhangi bir tolerans gelişmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances)'e göre tek doz uygulamasından sonra gliserol trinitrat için öldürücü doz( LD50) değerleri şunlardır:

Türler	Uygulama yolu	LD50 (mg/kg)
Fare	intravenöz	10.6
Sıçan	intravenöz	23.2
Fare	subkütan	110.0
Sıçan	subkütan	94.0

Kronik Toksisite:

26 haftalık çalışma sonunda erkek tavşanlara günlük deriden 15mg/kg/gün ve sistemik sistem için 60 mg/kg/gün gliserol trinitrat tek doz uygulaması ile etkin olmayan doz düzeyiaçıklanmıştır.

Gliserol trinitratın köpeklere 25 mg/kg/gün günlük oral uygulaması ile sürdürülen 12 aylık toksisite çalışmaları sonucunda; sıklıkla doz bağımlı kısa süreli methemoglobinemigözlenmiştir.

GTN'nin hücre kültürlerinde ve hayvan deneylerinde incelenmesinde, terapötik doz aralığı için geçerli herhangi bir mutajenik veya karsinojenik etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları intravenöz, intraperitoneal ve dermal uygulamalarla gerçekleştirilmiştir. Embriyotoksisite ve fertilite çalışmalarında embriyo ya da fertiliteüzerinde anne baba için toksik dozlarda bile herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.Teratojenik etkilerinin olduğuna dair herhangi bir bulgu tespit edilmemiştir. Hamilesıçanlarda fetüsün gelişimi sırasında 1 mg/kg/gün (i.p.) ve 28 mg/kg/gün (dermal) dozlarınınüzerinde uygulandığında, fototoksik etkiler (doğum ağırlığında azalma) gözlenmiştir. Etkinmaddenin anne sütündeki konsantrasyonunun tespit edilmesine yönelik bilinen bir inceleme

15

bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Glukoz (susuz)

Propilen glikol Enjeksiyonluk suHidroklorik asit

6.2 Geçimsizlikler

GLISENIT, sodyum klorür çözeltisi, %5-30 glukoz çözeltisi ve Ringer çözeltisi gibi genelde hastanede uygulanan infüzyon çözeltileri ile geçimlidir. GLISENIT, etanol ve potasyumiyonlarını içermez. Geçimsizlik bildirilmemiştir.

6.3 Raf Öm rü

24 ay

GTN çözeltisi sterildir fakat koruyucu içermez. Bu nedenle tek sefer kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Çözelti, açılır açılmaz aseptik koşullar altında bulundurulmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 adet 10 ml'lik Tip I, renksiz cam ampul içerisinde ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Solebio İlaç San. İthalat İhracat A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/497

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 03.10.2019

16