Zoltonar 5 Mg/100 Ml İ.v. İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLTONAR 5 mg/100 ml İ.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (ml başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30 mg

Mannitol 4950 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Renksiz, berrak, pratik olarak partikülsüz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ZOLTONAR,

Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,

Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın veerkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mgintravenöz ZOLTONAR infüzyonudur.

1 / 19

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLTONAR infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, ZOLTONAR yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tekbir intravenöz ZOLTONAR infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLTONAR ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzunbir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLTONARuygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veribulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Uygulama şekli:

ZOLTONAR 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısaolmamalıdır. ZOLTONAR infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.

Hastalar, ZOLTONAR verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ZOLTONAR uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLTONAR uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZOLTONAR uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

ZOLTONAR uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, ZOLTONAR uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ZOLTONAR kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLTONAR kullanılmasıönerilmez.

2 / 19

Geriyatrik Popülasyon (65 yaş) :4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisinekarşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtıolanlarda (bkz. Bölüm 4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da ZOLTONAR uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu, dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda ZOLTONARuygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek birZOLTONAR uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrekbozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyanhastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliğimeydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her ZOLTONAR dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin;Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaserum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir; risk altında olan hastalardaserum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.

• ZOLTONAR, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ZOLTONAR uygulamasındanönce uygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir ZOLTONAR dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakikaolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

ZOLTONAR tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizmabozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilimbozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetiminiyapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

3 / 19

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asidin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZOLTONARinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

ZOLTONAR uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLTONAR uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar,hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyuncayeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ZOLTONARinfüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

ZOLTONAR dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Pazarlama sonrası koşullarda, osteoporoz için zoledronik asit kullanan hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çene osteonekrozu, tedavisonlandırıldıktan sonra da ortaya çıkabilir.

Ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalardabifosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir dişmuayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (yüksek potense sahipbileşikler için daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için dahayüksek risk) ve kemik rezorpsiyon terapisinin kümülatif dozu,

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon)

• Sigara kullanımı,

• Öncesinde bifosfonat tedavisinin alınması,

• Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, boyun vebaş radyoterapisi

• Uzun zamandır diş kontrolünün yapılmaması,

• Kötü oral hijyen, periodontal hastalık, tam oturmayan protezler, diş hastalığı öyküsü,invazif dental prosedürler örn. diş çekimleri gibi ağız veya diş sorunları.

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi, ya da iyileşmeyenağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları ile tam oturmayan diş protezleri ve planlanandental ameliyatları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dentalprosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronikasit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve

4 / 19

mümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar,femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travmaolmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ilaaylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femurşaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayeneedilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığışüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesiyapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamandabifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellikbelirlenememiştir.

ZOLTONAR dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olasıfemur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Genel:

ZOLTONAR uygulandıktan sonraki ilk üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLTONAR uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir

Etkin madde olarak zoledronik asit içeren başka ürünler de onkoloji endikasyonları için piyasada mevcuttur. ZOLTONAR ile tedavi gören hastalar bu tür ürünler veya diğerbifosfonatlar ile eşzamanlı olarak tedavi edilmemelidir zira bu ajanların birleşik etkisibilinmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülenyer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5 / 19

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLTONAR böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:

DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZOLTONAR çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir(bkz. bölüm 5.3). ZOLTONAR'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlıfarmakolojik etkiler bulunmaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.ZOLTONAR, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLTONAR, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fl neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibeetmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojiketkiler, bir bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular ZOLTONAR'ın insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLTONAR kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

6 / 19

Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla

%%%

10.2'dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), gripbenzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı,Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Dozsonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha az sayıdaki bir çalışma grubunda dahadüşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve % 1.9(3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51 'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) topluatriyal fibrilasyon insidansları ZOLTONAR ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için topluinsidans, ZOLTONAR için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

ZOLTONAR ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000);çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo 1

'de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Immün sistem bozuklukları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çoknadir görülen anafilaktik reaksiyon/şokdahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Hipokalsemi* İştah azalması Hipofosfatemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Göz kızarıklığı Yaygın olmayan Konjuktivit, göz ağrısı Seyrek Üveit, episklerit, iritis

7 / 19

Bilinmiyor** Sklerit ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın Atriyal fibrilasyon Damar hastalıkları Yaygın olmayan Hipertansiyon, flushing Bilinmiyor** Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalarda) Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları Yaygın olmayan Öksürük, Dispne Gastrointestinal Yaygın Bulantı, kusma, ishal hastalıkları Yaygın olmayan Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, dişağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı,gastrit# Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem Kas-iskelet bozukluklar, Yaygın Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel bağ doku ve kemik ağrısı, ekstremite ağrısı hastalıkları Yaygın olmayan Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağrısı, kasspazmları, kas güçsüzlüğü, eklem katılığıkas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete bağlıgöğüs ağrısı, artrit Seyrek Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları*** (bifosfanat sınıfı adversreaksiyonu) Çok seyrek Dış kulak kanalının osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu) Bilinmiyor** Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri) Böbrek ve idrar Yaygın olmayan Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri bozuklukları Bilinmiyor** Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan yada ZOLTONARuygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleritaşıyan, diyaliz gerektiren böbrekyetmezliği dahil nadir böbrek bozukluğuvakaları kaydedilmiştir (bkz. bölüm 4.4ve 4.8 Sınıf etkileri)). Genel bozuklukları ve Çok yaygın Ateş uygulama yeri ile ilgili sorunlar Yaygın Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,infüzyon bölgesinde reaksiyon.

8 / 19

	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan
		göğüs ağrısı
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları	Yaygın	C-reaktif protein artması
	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunlarınsıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel birilişkinin kurulması mümkün değildir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

*** Pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Atriyal fibrilasyon

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışmasında [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla

%Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur.

Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretiktedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alanhastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir.Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyleZOLTONAR ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. ZOLTONAR iletedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8'inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

9 / 19

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık

%

0.2'sinde ZOLTONAR uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda ZOLTONAR ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise ZOLTONARile tedavi edilen hastaların % 2.3'ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmedi ancak ZOLTONAR uygulaması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir.

Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarınaaitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları,enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerinesahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzunsürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan ZOLTONAR ile tedavi edilen birhastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu daiyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ZOLTONAR ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

10 / 19

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar

ATC Kodu: M05BA08

Etki mekanizması

:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asidin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

ZOLTONAR tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değeraralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsübelirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial TAna kırık çalışması]):

ZOLTONAR'ın etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebrakırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça vetüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine(kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tümhastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitaminitakviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

ZOLTONAR, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

11 / 19

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç ZOLTONAR (% ) Plasebo (% ) Kırık insidansındaki mutlak azalma %'si (GA) Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA) En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78) 2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6(6.3, 9.0) 70 (62, 76) 2 2 p < 0.0001

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

ZOLTONAR, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda %2.49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda %51ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular.

Tablo 3

'te özetlenmiştir.

Tablo 3

3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç	ZOLTONAR (N= 3875)Olay oranı (% )	Plasebo (N= 3861)Olay oranı (% )	Kırık olayı oranındamutlakazalma (%)	Kırk insidansında bağıl riskazalması(% )
Herhangi bir kırık (1)	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)**
Vertebral kırık (2)	0.5	2.6	21(1.5, 2.7)	77(63, 86)**
Vertebra dışı kırık (1)	8.0	10.7	2. 7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

⁽¹⁾ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya

12 / 19

göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda

%%% 5.1

ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra ZOLTONAR (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde,kemik döngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi(p£T) analizi, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabekülerkemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada)değerlendirilmiştir. 12 ayda ZOLTONAR ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b-CTx'te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla %28, %52 ve %55bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ZOLTONAR grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

ZOLTONAR, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş:74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastalarınyaklaşık %42'sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık %45'indefemoral boyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. Zoledronik asit, çalışma popülasyonundakien azından 211 hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda bir kez uygulanmıştır. Dvitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğuna infüzyondan 2 hafta öncebir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kas içi yolla) verilmiştir. Tümhastalar her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200 IU D vitamini takviyesialmıştır Hastaların yüzde doksan beşine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya dadaha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığınınonarımından yaklaşık altı hafta sonra olmuştur Primer etkililik değişkeni çalışmanın süresiboyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

13 / 19

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç ZOLTONAR (N= 1065)Olay oranı (%) Plasebo (N= 1062)Olay oranı(%) Kırık olay oranındamutlakazalma (%)(GA) Kırk insidansında bağıl riskazalması (%)(GA) Herhangi bir kırık (1) 8.6 13.9 5.3 (2,3, 8.3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık (2) 1.7 3.8 2.1 (0.5, 3.7) 46 (8, 68)* Vertebra dışı kırık (1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01 (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç (2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite ZOLTONAR tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı ZOLTONAR (34 [%3.2]) ile plasebo (29 [%2.7]) arasında karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, ZOLTONAR tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24 ayda ZOLTONAR tedavisi, total kalçada%5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HOR

IZ

ON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde,anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir. Çalışma erkeklerde klinik kırıklarda bir düşüş gösterecekşekilde tasarlanmamıştır; klinik kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilen erkeklerde%7,5 olurken plasebo için %8.7 olmuştur.

CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık ZOLTONAR infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Uzun süreli sistemik glukokortikoid terapisi ile bağlantılı osteoporozda klinik etkililik

Zoledronik asidin'nın glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindekietkililiği ve güvenliliği >7,5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85yaşlarında (ortalama yaş erkekler için 56,4 ve kadınlar için 53,5) 833 erkek ve kadın üzerindeyapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çokmerkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Hastalarrandomizasyon öncesindeki glukokortikoid kullanımının süresine göre katmanlara ayrılmıştır(< 3 aya karşılık > 3 ay). Çalışmanın süresi bir yıldır. Hastalar ya tek bir zoledronik asit 5 mginfüzyonu ya da bir yıl boyunca her gün 5 mg oral risedronat alacak şekilde rastgele gruplaraayrılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg elementer kalsiyum ve 400 ila 1000 IU Dvitamini takviyesi verilmiştir. Risedronatın sırasıyla tedavi ve engelleme alt

14 / 19

popülasyonlarında 12. ayda başlangıca göre olan lombar omur KYT yüzde değişikliği açısından ardışık olarak eşdeğerliğinin gösterildiği hallerde etkililik kanıtlanmış sayılmıştır.Hastaların çoğunluğu çalışmanın bir yıllık süresi boyunca glukokortikosteroid almaya devametmiştir.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

KMY'deki artışlar risedronata kıyasla 12. ayda lombar omur ve femur boynunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (tümü p<0.03).Randomizasyon öncesinde 3 ayı aşkın bir süre glukokortikosteroid alan hastalar altpopülasyonunda, zoledronik asit lombar omur KMY'sini %4,06 arttırırken bu oran risedronatiçin %2,71 olmuştur (ortalama fark: %1.36 ; p<0.001). Randomizasyon öncesinde 3 ay veyadaha kısa bir süre boyunca glukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronikasit lombar omur KMY'sini %2,60 arttırırken bu oran risedronat için %0.64 olmuştur(ortalama fark: %1,96 ; p<0.001). Çalışma klinik kırıklarda risedronata kıyasla bir düşüşügöstermek amacıyla tasarlanmamıştır. Kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda 8 iken risedronat ile tedavi edilen hastalarda 7 olmuştur (p=0.8055).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2,6 - 3,0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonraZoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla %96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur(tümünde p<0,001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliğiskorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

6 aylık ana çalışmanın sonunda yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılan hastalar uzatılmış bir gözlem dönemine katılmak için uygun bulunmuştur. Tedaviye yanıt veren ve uzatılmışgözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü Zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilenhastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3,8 yıllık takip süresinin sonundayeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemisonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41,7) zoledronik asitten (11 hasta yada %7,2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksiniminedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre,zoledronik asit için (7,7 yıl) risedronattan (5,1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu kemiğin Paget hastalığında pediyatrik popülasyon, artan bir kırık riski olan post-menopozal kadınlarda osteoporoz, artan bir kırık riski olan erkeklerde osteoporoz veerkekler ile kadınlarda bir kalça kırığı sonrasında klinik kırıkların engellenmesi altgruplarında Zoledronik asit ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenferagat etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

15 / 195.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim

:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin

%%

1'ine ulaşan hızlı bir azalmaizlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çokuzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım

:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarınyer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidinsitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensiniazaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon

:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t%a 0.24 ve t%p 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takibenterminal yarılanma ömrü t%y 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde birverilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılımfazları (yukarıdaki t% değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım veböbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sıidrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundansistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamentemizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04 ± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücutağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içideğişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalmasağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29ml/dakika (22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonubulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saatiçindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmişolması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif

16 / 19

(Clcr = 50-80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30- 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35ml/dakika olan hastalarda ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrekyetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 mlolan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon

:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarakkapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzimsistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyitolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolereedilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün veköpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenözinfüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varandozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahildiğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu,hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primerspongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesiniyansıtmaktadır.

17 / 19

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Mannitol4950.0 mg

• Sodyum sitrat30.0 mg

• Enjeksiyonluk suk.m. 100.0 ml

6.2. Geçimsizlikler

ZOLTONAR infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLTONAR diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikteverilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8° C'de saklanmalıdır.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLTONAR 5 mg/100 mL İ.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon, şeffaf alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiştir, PTFE kaplı (teflon) gri renkli bromobutil kauçuk tıpalı,100 ml'lik içi silikon kaplı şeffaf Tip I cam flakonlarda ambalajlanmaktadır.

6.6. Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

ZOLTONAR diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksakullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularakhazırlanmalıdır.

18 / 19

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

254/15

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 06.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

19 / 19